biofarmacia y biofarmacientica

8/9/2019 Biofarmacia y Biofarmacientica

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farmayuda.tk!.!. Curvas de nivel lasm4tico durante la fase de ostinfusión: estudio y e,resiónmatem4tica!.#. C4lculo de ar4metros farmacocinéticos rimarios y secundarios

!.#.1. &ase de ostinfusión!.#.2. &ase de infusión

!.%. +osis de cho;ue o de car-a 9+&*?5

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*a resuesta teraéutica de un medicamento no sólo es función de su actividadfarmacoló-ica intr6nseca sino ;ue también el comien3o duración e intensidad del efectoteraéutico de un f4rmaco en el or-anismo est4n condicionados or una serie de factores ;uedeenden de: el sistema biológico al ;ue se administra 9factor fisioló-ico>fisioatoló-ico lascaracterísticas fisicouímicas del f4rmaco 9;ue tiene ;ue ver con el 5A y son los factoresfisico;u6micos y la forma farmacéutica utili3ada ara su administración 9factores -alénico>tecnoló-icos.

!na forma farmacéutica no solo debe tener una buena resentación unas caracter6sticasde estabilidad adecuadas tanto del 5A como de la forma en s6 una dosificación e,acta... unaforma farmacéutica adem4s debe ser ca"a# de "oner a dis"osición del organismo el$los %Aue contiene. Esto es lo ;ue constituye el conceto de biodisonibilidad: el 5A contenido en unaforma farmacéutica debe ser biodisonible.

&. 'once"to de biodis"onibilidad*a biodisonibilidad hace referencia a la absorción( tanto en magnitud como envelocidad( de un 5A.

5ara ;ue un f4rmaco eDer3a su efecto teraéutico es necesario ;ue:1. )legue a su lu-ar de acción 9biofase.2. En el lu-ar de acción alcance las concentraciones adecuadas.

El farmacéutico debe conocer las relaciones entre f4rmaco forma farmacéutica y or-anismo.Estas relaciones las estudia la biofarmacia.

5aralelamente al desarrollo de la biofarmacia se desarrolla otra ciencia ;ue estudia laabsorción distribución biotransformación y e,creción. Esta ciencia es la farmacocinética. Estudialo ;ue le asa al f4rmaco dentro del or-anismo.

*a biofarmacia y farmacocinética tienen una metodolo-6a comGn o muy similar. *osresultados ;ue se obtienen de los dos tios de estudios son sueronibles y comlementarios.

*. 'once"to de +iofarmacia+efiniciones de biofarmacia or ! autores diferentes:

H ,agner : ciencia ;ue estudia la influencia de la formulación sobre la actividad

teraéutica de un medicamento.H -itschel: ciencia ;ue trata de las roiedades f6sicas y ;u6micas del 5A de lasroiedades de la forma de dosificación y del or-anismo y de la efectividad bioló-ica delmedicamento desués de su administración.

H A%hA: ciencia ;ue estudia los factores ;ue influyen en la biodisonibilidad de losmedicamentos y el uso de esta información ara conse-uir un ótimo de actividadfarmacoló-ica o teraéutica de un medicamento en la cl6nica.

. /istoria de la +iofarmaciaEs una discilina creada elaborada y desarrollada or farmacéuticos.

H Iniciador: erard )evy acuBó en 102 el nombre de "iofarmacia9Biopharmaceutics J farmacia -alénica.

H ran teórico: Kohn . La-ner.

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farmayuda.tkH 5roulsor: )idney 7ie-elman.H +ivul-ador: L.A. 7itschel.H ?tros:

América: "enet arret Nelson $i-uchi ibaldi +oluisio. Euroa: 7oOland 5lP +elfina $irt3 Aiache.

*a finalidad de los estudios biofarmacéuticos es com"robar si una determinada forma dedosificación tiene la efectividad clínica ;ue se busca.5uede se-uir dos metodolo-6as:

1. Medición directa de la acción farmacoló-ica o teraéutica: or lo -eneral sub3etiva9no se utili3a esta metodolo-6a.

2. +eterminación de las concentraciones lasm4ticas o urinarias del f4rmaco. Es elm4s usado or;ue:

a. *os niveles de un f4rmaco en lasma y en orina -uardan relacióncon la res"uesta tera"éutica.

b. *os niveles de un f4rmaco en lasma y en orina de"enden de latrayectoria ue siga el f4rmaco desde ;ue es administrado al or-anismo hasta;ue sale de él: liberación absorción distribución metabolismo y e,creción. Estos %rocesos constituyen lo ;ue se denomina sistema *A+ME. El Gnico e5terno es laliberación ya ;ue todas las dem4s 9A+ME transcurren en el or-anismo.

6. 'once"to de 7armacocinética*a farmacocinética es la ciencia del seguimiento ;ue estudia la velocidad a la ;ue

transcurren todos los rocesos ;ue sufre el f4rmaco desde ;ue entra en el or-anismo hasta ;uesale de él 9a diferencia de la biofarmacia ;ue ve6amos ;ue era desde ;ue se administraba. 5or entrar entendemos ;ue es cuando atraviesa las membranas celulares.

*a farmacocinética es la ciencia ;ue estudia cuantitativamente la evolución temoral de losf4rmacos en el or-anismo.*a farmacocinética es la ciencia ;ue estudia la velocidad a la ;ue transcurren los rocesos

A+ME: absorción distribución metabolismo y e,creción.

+efiniciones de &armacocinética or ! diferentes autores:H ,agner : ciencia ;ue estudia la evolución temoral de las concentraciones y

cantidades de los f4rmacos y sus metabolitos en los fluidos bioló-icos teDidos y e,cretas9orina as6 como la resuesta farmacoló-ica y construye modelos adecuados arainterretar los datos obtenidos.

H 8ibaldi: ciencia ;ue estudia la evolución temoral de los niveles de los f4rmacos ysus metabolitos en los diferentes fluidos teDidos y emuntorio del or-anismo y lasrelaciones matem4ticas necesarias ara interretar tales datos.

H -o9land: ciencia ;ue estudia cuantitativamente la evolución temoral de unf4rmaco y sus metabolitos en el or-anismo y desarrolla modelos adecuados arainterretar los datos obtenidos.

*a información ;ue roorciona ermite redecir las concentraciones de un f4rmaco tras suadministración al or-anismo y establecer re-6menes de dosificación aroiados y conforme a lascaracter6sticas de cada aciente.

*a farmacocinética es una discilina indisensable en la evaluación de la biodisponibilidad QdesemeBa un ael fundamental en los estudios biofarmacéuticos.

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. /istoria de la 7armacocinética*a farmacocinética es una ciencia elaborada or fisiólogos y farmacólogos en Alemania.

H 5recursor: Torsten Teorell 910*: ublicó 2 art6culos donde retend6a e,licar laevolución de una serie de ecuaciones matem4ticas.

H $armust +ost: acu;ó su nombre en 106*

H Rru-Sr>Thimer 91/'F: inició las bases de cómo establecer los regímenes dedosificación.H ?tros: La-ner ibaldi 7oOland

El conDunto de las tres discilinas 9tecnolo-6a farmacéutica biofarmacia y farmacocinéticaermite fabricar medicamentos eficaces seguros y estables.

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farmayuda.tkcirculación -eneral. +e los 1FFm- administrados inicialmente %Fm- ser6a la dosis absorbida.7esumen liberación>absorción:

H *a liberación determina la lle-ada del f4rmaco en forma absorbible 9disuelto allu-ar de acción.

H *a absorción determina la lle-ada del f4rmaco a la circulación -eneral.H Estos dos rocesos determinan la entrada del f4rmaco en el or-anismo. Todos los

factores ;ue influyen en estos dos rocesos van a afectar a la resuesta farmacoló-ica.

.*. =istribuciónna ve3 ;ue el f4rmaco se encuentra en la circulación -eneral el f4rmaco es distribuido

desde la san-re a todos los sectores del or-anismo a los cuales es caa3 de acceder incluidosu biofase o lu-ar de acción.

&enómenos ;ue ocurren a nivel del roceso de distribución:1. 5ueden e,istir en la roia san-re uniones esec6ficas del f4rmaco a otros

comuestos como: "roteínas "lasm4ticas 9el m4s imortante ara la inmensa mayor6a de

f4rmacos la hemo-lobina a la ared de los eritrocitos etc. +e ah6 ;ue la concentraciónsan-u6nea no tiene or;ué ser i-ual a la concentración lasm4tica. Es imortante indicar con ;ué fluido estamos trabaDando: san-re lasma suero orina etc. ya ;ue laconcentración no va a ser la misma a esar de haber administrado la misma dosis delf4rmaco. Consideraciones a tener en cuenta sobre la unión de f4rmacos a rote6naslasm4ticas:

a. *a unión es -eneralmente reversible 9unión tio 8an der Laals >uniones débiles. *as uniones fuertes 9tio covalentes son raras. 5uede tener una-ran influencia en el comortamiento farmacodin4mico y farmacocinético delf4rmaco. Bnicamente es ca"a# de distribuirse el f4rmaco libre ya ;ue es caa3de atravesar membranas. El lasma se comorta como almacén del f4rmaco si

éste es af6n a las rote6nas del lasma 9ya ;ue estar4 unido a las rote6nas. nf4rmaco ;ue no tiene afinidad or las "roteínas "lasm4ticas tendr4 a riori9or;ue hay otros factores ;ue influyen una mayor magnitud de la distribuciónal haber m4s f4rmaco libre.

b. 5rote6nas imlicadas en estas uniones: la albCmina9mayoritariamente es caa3 de interactuar con f4rmacos neutros 4cidos y tambiénb4sicos la @alfaDglico"roteína 4cida es caa3 de desarrollar uniones entref4rmacos rincialmente de naturale3a b4sicaQ las li"o"roteínas 9;ue son de -rantamaBo son caaces de desarrollar uniones con f4rmacos liosolubles-eneralmente b4sicos las globulinas 9alfa( beta y -amma > las 2 rimeras 9 α y

β son caaces de desarrollar uniones con sustancias endó-enas y consustancias e,ó-enas ;ue ten-an estructuras similares a los endó-enos como losesteroidesQ la γ >-lobulina tiene oca imortancia a nivel de interacciones conf4rmacosQ tiene m4s interés en las interacciones con ant6-enos.

2. El f4rmaco libre asa al es"acio intersticial e intracelular. A este nivel e,istealbGmina 9ueden darse uniones f4rmacoDalbCmina. =entro de las células losf4rmacos ueden desarrollar interacciones con com"onentes acuosos de la roiacélula o con comonentes no acuosos 94cidos nucléicos rote6nas.

*le-a un momento en el ;ue se establece un e;uilibrio ;ue se denomina euilibrio de

distribución 9aun;ue no es un auténtico e;uilibrio se le denomina as6. El e;uilibrio se roduceentre lo ;ue @entra a las células y lo ;ue @vuelve a la san-re.*a distribución del f4rmaco ser4 m4s r4"ida a los sectores ;ue estén me3or "erfundidos


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farmayuda.tkes decir los ;ue ten-an mayor aorte san-u6neo 9los ;ue estén bien irri-ados tendr4n una mayor ma-nitud de distribución.

&actores ;ue influyen en la distribución de los f4rmacos:1. *as "ro"iedades fisicouímicas del f4rmaco2. *a fi3ación a "roteínas lasm4ticas!. *a afinidad del f4rmaco "or los te3idos#. El flu3o sanguíneo a los teDidos%. *a "ermeabilidad de las membranas.

*a di-o,ina y al-unos antideresivos tric6clicos tienen -ran afinidad or las rote6naslasm4ticas ero también or los teDidos.

)i un f4rmaco resenta mayor afinidad or los teDidos ;ue or las rote6nas del lasma lama-nitud de la distribución ser4 a riori elevada.

Con solo el dato de la afinidad al lasma no odemos saber la ma-nitud de la distribución.

.. MetabolismoEl metabolismo es el "roceso "or el cual un f4rmaco es transformado en el or-anismo en

otro9s com"uesto9s -eneralmente m4s "olar y or tanto m4s f4cilmente e5cretable.

E,isten 2 tios de reacciones metabólicas en nuestro or-anismo: fase 1 9hidrólisiso,idaciones > -eneran metabolitos menos activos ;ue el f4rmaco ori-inal y fase & 9en la ;ue losmetabolitos formados en la fase 1 se unen a determinados comuestos del or-anismo como el4cido fosfórico. Estas reacciones se roducen en el retículo endo"lasm4tico.

+esde el unto de vista de la ma-nitud de la distribución s6 un f4rmaco es m4s "olar tendr4m4s dificultad ara atravesar membranas y or tanto la magnitud ser4 m4s "eue;a.

&actores ;ue influyen en el metabolismo:H enéticos: diferencias entre acetiladores lentos y r4idos.H &isioatoló-icos: edad 9uno de los factores m4s imortantes se5o "atologías

;ue afectan al h6-ado o a los ór-anos metaboli3adores.H E,ternos o ambientales: uso del tabaco. )i los factores e,ternos aceleran el

metabolismo: fenómeno de inducción en#im4tica. )i lo enlentecen: inhibición en3im4tica.Cual;uier factor e,terno es o bien uno o bien otro. $ay f4rmacos ;ue inducen su roiometabolismo 9autoinducción en3im4tica

.6. E5creción

*a e,creción es el "roceso "or el cual los f4rmacos yo sus metabolitos salen desde elsistema circulatorio al e5terior del or-anismo. 5ueden e,cretarse or la saliva leche maternasistema renal 9es el rincial etc.

Mecanismos de la e,creción renal 9! rocesos:H 7iltración glomerular : las "roteínas no "ueden atravesar el glomérulo.

+eendendiendo de si el f4rmaco est4 o no unido a rote6nas odr4 o no atravesar el-lomérulo.

H -eabsorción tubular : el f4rmaco odr6a ser reabsorbido a nivel del tGbulo renal enfunción de las caracter6sticas fisico;u6micas ;ue ten-a el f4rmaco 9coeficiente de rearto

$ forma ioni3ada: la no ioni#ada es ca"a# de atravesar membranas.H


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farmayuda.tk&actores ;ue influyen en la e,creción renal:

H !nión del f4rmaco a las "roteínas lasm4ticasH 'oeficiente de re"arto del f4rmacoH 8rado de ioni#ación del f4rmaco 9$Q RaH EdadH


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farmayuda.tk1. Cinética de -=E? !?: es la cinética t6ica de los "rocesos %A


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farmayuda.tk*a fórmula corresondiente a la cinética de orden F ser6a:

−dC /dt =k 0[ *a velocidad del "roceso es constante e

inde"endiente de la concentración de f4rmaco remanente en el lu-ar donde transcurre este ya ;ue elevado a F es 1 y desaarece de la

ecuación. [ es la constante intr6nseca de velocidad de eseroceso. El F indica ;ue es una constante de orden cero.

[ N? cambia con la concentración remanente.[ Cinética t6ica ;ue si-uen los rocesos activos del

*A+ME cuando se satura el mecanismo actuante.[ *as unidades de la 2 son concentración$tiem"o

9las constantes de velocidad siemre van en minGsculas.[ r4fica: si reresentamos concentración frente a

tiemo se obtiene directamente una recta 9no hace falta tomar loslo-aritmos. E,iste una roorción lineal entre las concentraciones y los

tiemos. El conceto es ;ue en la cinética de orden 1 como la variableconcentración no desaarec6a de la ecuación la reresentación -r4fica noera una recta 9la concentración var6a con el tiemo ero cuando la cinéticaes de orden F como la variable concentración ha desaarecido 9y = no var6acon el tiemo aarece directamente una recta cuando la reresentamos.

[ +erivando la e,resión anterior obtenemos:C =C 0−k 0 ·t

!. Cinética de -=E? MIJT o cinética de MichaelisDMenten: cinética ;ue si-uenlos "rocesos A'TI< del sistema *A+ME

−dC

dt

= V m ·C

K m+C [ d'$dt es la velocidad del roceso.[ ' es la concentración remanente.[ m es la velocidad m4,ima a la ;ue uede ir.[ Km es la constante de Michaelis>Menten del roceso

9es R mayGsculaQ N? es una constante de velocidad.[ )i medimos la concentración de f4rmaco remanente y

reresentamos la concentración frente a los tiemos observamos ;ue larelación no es lineal 9tiene forma de alo de hoc=ey.

[ r4fica: si reresentamos los lo-aritmos frente altiemo obtenemos una -r4fica diferente

[ Es t6ica de los rocesos activos *A+ME: laabsorción or transorte activo siemre ;ue N? se sature el transortadorQlos rocesos de metabolismo son activos todos ellosQ la e,creción or secreción tubular etc.

En función de la relación 8mRm:[ )i 'LLKm: si la concentración de f4rmaco donde

ocurre ese roceso activo del *A+ME es mucho menor ;ue Rm lavelocidad del roceso es directamente "ro"orcional a la concentraciónde f4rmaco remanente en el lu-ar donde transcurre este 9se uededesreciar el valor de C ;uedando:

−dC dt =k ' · C

H )iendo 8mRm J =\.H corresonde a un roceso

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farmayuda.tka"arentemente de orden uno.

H )e corresonde con la arte final de la-r4fica 9ie del alo de hoc=ey.

H Esto se da ara la mayor6a de losf4rmacos a dosis teraéuticas.

[ )i 'NNKm: en este caso desreciamos Rm frente a C

de tal manera ;ue nos ;ueda una nueva e,resión:−dC

dt =V m

H *a velocidad de ese roceso esconstante en el tiem"o. 8m se asemeDa a la =F 9constante de ordencero.

H En la -r4fica estar6amos en lasconcentraciones m4s altas 9arte suerior del alo de hoc=ey.

H A concentraciones elevadas lavelocidad del roceso es constante e indeendiente de la

concentración de f4rmaco remanente en el lu-ar donde ocurre éste9hay una relación lineal.[ )i ' O Km 9aro,imadamente i-ual a Rm:

H No odemos simlificar nada.H En la -r4fica nos situamos a

concentraciones intermedias.

.1. 'onclusionesH )i el roceso es asivo: cinética de rimer orden.H )i el roceso es activo 9ara la mayor6a de los f4rmacos con cinética de Michaelis>

Menten 9C]]Rm: cinética aarente de rimer orden.H En vista a lo anterior odemos afirmar ;ue todo roceso *A+ME sea activo o

asivo va a se-uir: o bien una cinética de rimer orden o bien una cinética de rimer ordenaarente.

H *a cinética -lobal de un roceso es la suma de todas las cinéticas y no la media.)e calcula ara los f4rmacos ;ue tienen varios mecanismos de absorción o eliminación..

G.&. 'once"to de factor limitativo o "aso limitante*os rocesos *A+ME son interdeendientes y consecutivos.Cuando 2 rocesos *A+ME son consecutivos y el "rimero de esos "rocesos transcurre

a menor velocidad ue el segundo( se dice ue el "rimer "roceso es un "aso limitante ofactor limitativo del segundo "roceso. Es decir la velocidad del se-undo est4 condicionada or el

rimero 9la constante de velocidad est4 condicionada or el rimero.

E3. 1: ara los rocesos de liberación y absorción: e,iste de"endencia estricta. )uonemos;ue un f4rmaco se libera con una cinética de orden 1 9con una constante = * de liberación y seabsorbe mediante un roceso cuya cinética es también de orden 1 9or eDemlo difusión asiva yla constante de este roceso de absorción es = A. )uonemos ;ue el f4rmaco se libera a menor velocidad ;ue la velocidad a la ;ue el f4rmaco uede absorberse. Como la velocidad deliberación es menor ue la velocidad de absorción: =*]]= A. En estas circunstancias laliberación del f4rmaco es factor limitativo de su absorción y or tanto = A toma el valor de =*.*a liberación uede ser factor limitativo de la absorción ero NNCA la absorción odr4 ser factor limitante de la liberaciónVVV

E3. &: referido a los rocesos de liberación y absorción: suonemos ;ue la cinética delroceso de liberación 9=* es de orden F y la cinética del roceso de absorción 9= A de orden 1. *a

1!


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farmayuda.tkvelocidad de liberación es menor ;ue la de absorción 9=*]]= A. *a liberación del f4rmaco es factor limitativo de su absorción. 5or tanto = A toma el valor de =* y adem4s el roceso de absorción 9deorden 1 se convierte en orden F 9en el caso anterior los dos ten6an el mismo orden y no hab6aosibilidad de ;ue el orden se viera condicionado.

0. Estudio de los "rocesos A=ME*os rocesos A+ME son estudiados or la farmacocinética. *a farmacocinética estudia

cuantitativamente la evolución temoral de los f4rmacos en el or-anismo.

0.1. PHué datos son necesarios "ara hacer los estudios A=MEQ*a meDor forma de estudiar las velocidades a las ;ue transcurren los rocesos A+ME ser6a

si-uiendo la evolución tem"oral del f4rmaco y metabolitos en los sectores del or-anismo alos ;ue accede desués de administrarlo. Esto suondr6a tomar muestras de todos esos lu-ares9ór-anos teDidos fluidos ara conocer cu4l es la concentración de f4rmaco y metabolitos en ellosa lo lar-o del tiemo.

En la r4ctica sólo es viable en animales 9estudio en lasma suero san-re orina etc.or;ue los lu-ares de muestreo ueden ser cual;uiera. En el hombre esto es inviable 9noodemos biosiar el ulmón h6-ado cerebro etc. cada oco tiemo y los lugares habituales demuestreo en estudios A+ME son: la sangre 9datos de concentración lasm4tica: sérica osan-u6nea y la orina 9datos de e,creción urinaria.

0.&. P'ómo se reali#a un estudio A=MEQ1. A "artir de los datos e5"erimentales de concentración de f4rmaco en lasma

9san-re suero u orina a lo lar-o del tiemo se obtienen las corresondientes curvas denivel "lasm4tico( sérico( sanguíneo o urinario del f4rmaco. En animales se uedenobtener también curvas de concentración de f4rmaco en distintos teDidos.

2. A estos datos e,erimentales se les a"lican modelos matem4ticos caaces dee,licarlos ;ue les denominamos modelos farmacocinéticos.

!. na ve3 seleccionado el modelo m4s adecuado se desarrollan sus ecuacionesroias y se obtienen los denominados "ar4metros farmacocinéticos ;ue soncaracter6sticos ara un f4rmaco en un individuo. *os ar4metros farmacocinéticos refleDanla cinética de los rocesos A+ME.

0.*. 'once"tos de linealidad cinética y homogeneidad cinética*inealidad cinética: cuando los "rocesos A+ME de un f4rmaco son de orden 1 o se ueden

considerar de orden 1 9orden 1 a"arente a las dosis ;ue se utili3an en teraéutica decimos ;uela cinética ;ue si-ue ese f4rmaco es )I?EA). *a mayor arte de los f4rmacos si-uen una

cinética lineal. Esto se traduce en ;ue la cinética de ese f4rmaco es I?=E%E?=IE?TE de la=


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farmayuda.tk9.3.1. Demostración matemática de la homogeneidad cinética

)uoniendo " 9volumen en el cual el f4rmaco est4 distribuido en el lasmaQ t 9volumen enel teDidoQ H" 9cantidad de f4rmaco en el lasma y Ht 9cantidad de f4rmaco en el teDido.

*a velocidad de desa"arición del f4rmaco en el "lasma ;ue es de rimer orden vendr4dada or la si-uiente e,resión:

d Q pdt =−

k· Q p

H dH" $dt ser4 la velocidad a la ;ue desaarece el f4rmaco en el lasma en un tiemot.

)i inte-ramos la e,resión matem4tica anterior la ecuación ;ue la satisface es la si-uiente:

A: Q p=(Q❑ p)0 · e−k·t

H Es una ecuación monoe,onencial.H H" es la cantidad de f4rmaco en el lasma en cual;uier momento.H RH"S2 es la cantidad de f4rmaco en el lasma en el tiemo F.H es la constante intr6nseca de velocidad y t el tiemo.

5ara la velocidad de desa"arición del f4rmaco en el te3ido:d Qt

dt =−k·Q t

H Ht es la cantidad remanente de f4rmaco en el teDido en cual;uier momento.H *as de desaarición del f4rmaco en el lasma y en el teDido son las mismas.

Inte-rando la e,resión anterior:

": Qt =(Qt )0 · e−k·t

H RHtS2 es la cantidad de f4rmaco en el teDido en el momento del e;uilibrio.+ividiendo las e,resiones " 9t entre A 9 se obtiene un cociente ;ue es constante.

Qt ¿0¿

Q p ¿0¿¿¿

Qt Q p

=¿

7eordenando la e,resión anterior:Qt ¿0¿

Q p ¿0¿¿¿

Qt ¿

+ividiendo entre t 9volumen en el cual se encuentra el f4rmaco distribuido en ese teDido y" 9volumen en el cual se encuentra el f4rmaco distribuido en el lasma transformamos lascantidades en concentraciones C:

1%


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farmayuda.tkC t ¿0¿

C p ¿0¿¿¿

C t

¿7eordenando la e,resión anterior:

C t ¿0¿

C p ¿0¿¿¿

C t C p

=¿

*a concentración ;ue e,iste en un te3ido concreto en un determinado instante es"ro"orcional a la concentración ;ue e,iste en "lasma en ese mismo momento 9situación dee;uilibrio.

C t =cte·C pEsto se traduce en ;ue cualuier cambio en el "lasma se refle3a en el te3ido . )i la

concentración en lasma disminuye un !%X en el teDido también disminuir4 un !%X.C p¿0

C t ¿0=cte·¿¿

0.. 'onstrucción de curvas en los estudios A=ME

El tio de curva deende del tio de f4rmaco de la v6a de administración...

8amos a estudiar & ti"os de f4rmacos atendiendo a su distribución: los ;ue N?resentan din4mica de distribución y los ;ue resentan din4mica de distribución.

1. )i un f4rmaco se distribuye r4idamente a todos los sectores del or-anismo a loscuales es caa3 de acceder decimos ;ue ? "resenta din4mica de distribución.

El euilibrio de distribución 9homo-eneidad cinética se alcan3a a tiem"o 2 9demanera inmediata > la homo-eneidad cinética e,iste desde el rinciio de tal manera ;uela constante de distribución ara todos los lu-ares donde uede acceder y la constante deretorno al lasma tienen un valor tan -rande ;ue no las odemos caracteri3ar 9es infinito.

*a consecución del e;uilibrio de distribución si-nifica la e,istencia dehomo-eneidad cinética en ese sistema y or tanto la eliminación del f4rmaco de todos loslu-ares en los ;ue se encuentra est4 re-ida or la misma constante de velocidad.

2. *os f4rmacos ;ue "resentan din4mica de distribución son a;uellos ;ue una ve3en la circulación -eneral se distribuyen r4idamente 9de forma instant4nea a ciertossectores del or-anismo 9los meDores erfundidos ero se distribuyen de manera m4slenta a otros sectores 9eor erfundidos.

El e;uilibrio de distribución de ese sistema 9lasma san-re y resto de los sectoresno es a tiem"o instant4neo 9como en los ;ue no resentan din4mica de distribución.

Tarda un tiemo en alcan3arse y las constantes de los rocesos de distribución y deretorno se ueden caracteri3ar ya ;ue son finitas.

&4rmaco ;ue ? "resenta din4mica de distribución. )e-Gn el tio de administración:

1'


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farmayuda.tkH Intravascular 9intravenosa es la m4s utili3ada: se introduce el f4rmaco

directamente en el torrente circulatorio. No e,iste roceso de absorción y la distribución nose uede cuantificar or;ue es infinita. 5or lo tanto las curvas de nivel lasm4tico 9c.n.refle3an la eliminación. +e todos los rocesos A+ME solo odremos estudiar los demetabolismo y e,creción 9eliminación en conDunto aun;ue en las curvas no distinguimos;ué arte es e5creción y ;ué arte metabolismo.

H E,travascular 9oral subcut4nea.


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farmayuda.tkese tramo 9esto es lo ;ue lo diferencia con los ;ue no resentan din4mica de distribución.

Ambos f4rmacos( tanto los ;ue resentan din4mica de distribución como los ;ue no sedistribuyen( "ero las características de distribución son diferentes.

*os f4rmacos ;ue "resentan din4mica de distribución NECE)A7IAMENTE resentar4ncaracter6sticas de un modelo ;ue ser4 multicom"artimental 9dos o m4s comartimentos uesto;ue el conceto de din4mica de distribución imlica ;ue el f4rmaco no se distribuya de formainstant4nea a todos los sectores y esto ocurre )IEM57E ;ue el f4rmaco sea de dos o m4scomartimentos es decir multicomartimental. En este caso @todos los sectores ser4n elcomartimento central y el resto de comartimentos ;ue ser4n los denominados eriféricos y sunGmero deende del modelo a estudiar 9bicomartimental̂ 1 comartimento eriféricotricomartimental̂ 2 comartimentos eriféricos. Al haber varios sectores el e;uilibrio dedistribución se alcan3ar4 a tiemo F en el comartimento central ero no en el comartimentoeriférico uesto ;ue ara ;ue el f4rmaco lle-ue al comartimento eriférico tendr4 ;ue asar or el central y eso cuesta un tiemo t ;ue es siemre mayor ;ue F.

5or otro lado si el f4rmaco ? "resenta din4mica de distribución NECE)A7IAMENTEresentar4 caracter6sticas de un modelo ;ue ser4 monocom"artimental uesto ;ue el hecho de;ue N? haya din4mica de distribución imlica ;ue el f4rmaco se distribuye de forma instant4nea atodos los sectores desde el momento en ;ue se administra y esto ocurre )IEM57E ;ue elf4rmaco sea monocomartimental. En este caso @todos los sectores es Gnicamente uno or;ueel f4rmaco es monocomartimental y or eso se alcan3a el e;uilibrio instant4neamente or;uesólo hay un comartimento ;ue abastecer.

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TEMA &: Métodos de an4lisis farmacocinético de losdatos e5"erimentales

Estudiamos ! tios de modelos: modelos comartimentales 9el m4s usado modelos

fisioló-icos y momentos estad6sticos 9an4lisis modelo indeendiente.

1. Modelos farmacocinéticos com"artimentales

E,isten modelos farmacocinéticos comartimentales lineales y no lineales 9sólo estudiamoslos lineales. El an4lisis comartimental es el m4s usado 9cl4sico. )uone ;ue el or-anismo est4constituido or una serie de comartimentos or donde un f4rmaco entra y sale.

El or-anismo uede considerarse como un sistema de mGltiles comartimentos tal es as6;ue cada célula uede considerarse como un comartimento. )in embar-o no es viable estudiar el f4rmaco en todos los comartimentos. 5or eso este modelo considera al or-anismo como unsolo comartimento 9aun;ue es amliable a 2 ! o # comartimentos. )imlifica el sistema

siendo m4s f4cil de estudiar y caracteri3ar. *ó-icamente a menor nGmero de comartimentosm4s f4cil es de estudiar.

En la r4ctica la inmensa mayor6a de los f4rmacos se ueden e,licar con modelos de uncomartimento 9monocomartimental aun;ue a veces hace falta m4s. Estos comartimentosest4n @abiertos 9el f4rmaco entra y sale del comartimento.

El modelo monocom"artimental suone ;ue una ve3 ;ue el f4rmaco se encuentra en lacirculación -eneral se distribuye de manera instant4nea a todos los sectores a los cuales escaa3 de acceder or tanto la homo-eneidad cinética o e;uilibrio de distribución se alcan3a atiemo F. Este modelo se corresonde con la cinética de los ;ue no resentan din4mica dedistribución. El f4rmaco uede entrar al comartimento mediante una administración intravascular

o e,travascular y uede salir or eliminación 9metabolismo yo e,creción.El modelo bicom"artimental suone ;ue el or-anismo est4 dividido en dos

comartimentos: uno central y otro eriférico. )uone ;ue el f4rmaco una ve3 ;ue se encuentraen circulación -eneral se distribuye de forma instant4nea a ciertos sectores del or-anismo 9losmeDor irri-ados y se distribuye de forma m4s lenta a otros sectores del or-anismo 9-eneralmenteeor erfundidos. Al-unas consideraciones sobre el bicomartimental:

H *os sectores a los cuales es caa3 de distribuirse r4idamente se en-loban en uncomartimento ;ue se denomina comartimento central.

H *os sectores a los cuales es caa3 de distribuirse lentamente se en-loban en uno9bicomartimental dos 9tricomartimental o tres comartimentos eriféricos.

H Este modelo no suone ;ue el e;uilibrio se alcan3a de forma instant4nea y e,lica

la cinética de muchos f4rmacos.H *a entrada del f4rmaco uede ser or v6a intravascular o e,travascular 9recordar

;ue la intravascular no lleva absorción mientras ;ue la e,travascular s6.H *a eliminación del f4rmaco se roduce desde el comartimento central or;ue los

ór-anos biotransformadores son el h6-ado riBón etc. son ór-anos muy bien irri-ados yor ello se encuentran en el comartimento central 9esto es lo t6ico

H 5odr6a ocurrir ;ue el f4rmaco se eliminara desde los comartimentos central yeriférico.

H ?tro modelo odr6a ser ;ue la eliminación sea e,clusiva del comartimentoeriférico.

No son las características de irri-ación 9meDor o eor erfundido las ;ue determinan elcomartimento de un ór-ano u otro sino ;ue las ue determinan el com"artimento son lascaracter6sticas del "ro"io f4rmaco.

1/


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El cerebro est4 muy bien irri-ado ero la barrera hematoencef4lica sólo deDa asar f4rmacos liosolubles. uien confiere las caracter6sticas de uno dos o tres comartimentos alor-anismo es el roio f4rmaco y no el cerebro.

El modelo tricom"artimental suone un comartimento central y 2 eriféricos 9rofundo ysuerficial. El e;uilibrio tarda en alcan3arse m4s ;ue un modelo bicomartimental.

&. Modelos farmacocinéticos fisiológicos*os modelos anteriores nos ermiten conocer la evolución temoral del f4rmaco en san-re

suero u orina ero no nos ermiten estudiar la concentración del f4rmaco en cada arte delor-anismo. Este modelo s6 ;ue ermite estudiar la concentración en los diferentes sectores alos cuales es caa3 de acceder.

H *o ;ue se lantea en estos modelos es definir los sectores ;ue ;ueremosestudiar.

H )e emlean ecuaciones de balance de masas. A estas ecuaciones se incororan

"ar4metros anatómicos y fisiológicos 9eso del ór-ano aorte san-u6neo.H *a e5tra"olación de los an4lisis de animales a hombres se uede hacer en este

tio de modelo.H Estos modelos son m4s costosos de hacer el lanteamiento es sencillo ero

reuiere una validación.

*. An4lisis mediante momento estadísticoH También denominado an4lisis modelo indeendiente. No hay ecuaciones y la

información ;ue nos roorciona es limitada.H )e basa Gnicamente en determinar ciertos valores farmacocinéticos como el

4rea ba3o la curva de niveles lasm4ticos 9séricos san-u6neos o los ;ue se esténreresentando.H E,iste una relación entre la concentración del f4rmaco en orina y en lasma or

eso odemos reali3ar estudios con orina.

na ve3 ;ue tenemos seleccionado el modelo adecuado desarrollamos las ecuacionesroias de ese modelo y obtendremos unos ar4metros ;ue refleDan la cinética del roceso aestudiar.

. %ar4metros farmacocinéticos*os ar4metros farmacocinéticos son característicos del f4rmaco y son los ar4metros

;ue refle3an la cinética de los rocesos *A+ME. ? se modifican con la dosis 9suoniendofarmacocinética lineal. $ay dos tios: rimarios y secundarios.

.1. %rimarios o b4sicos)on a;uellos ;ue de"enden de las variables fisiológicas ue afectan al "roceso ue

ese ar4metro re"resenta y N? se modifica m4s ;ue con esas variables. )e modificaGnicamente cuando se modifican las caracter6sticas del roceso A+ME ;ue reresenta. N?deenden de otros ar4metros rimarios.

%roceso a estudiar %ar4metros "rimarios asociados

Absorción 7 y a En función de si estudiamos la velocidad a la ;ue lle-a a la circulación -eneral

2F


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o sistémica: a J constante de velocidad de absorción.)i estamos estudiando la ma-nitud de esa absorción el ar4metro usado es7 ;ue es la fracción de dosis ;ue lle-a inalterada.

+istribución 9volumen de distribución > mide la ma-nitud de la distribución.

Metabolismo 'lm 9Clh Cl etc. Cl es aclaramiento 9m es metabólico h es h6-ado esulmón... El aclaramiento metabólico 9Clm es un ar4metro sumatorio:sumatorio del aclaramiento ;ue se roduce en el h6-ado en el ulmón y entodos los sectores donde e,ista aclaramiento.

E,creción 'le5 9Clr Clb etc. Es también el aclaramiento ero a;u6 es aclaramiento dee,creción 9r es renal b es biliar....

Eliminación Nosotros vamos a caracteri3ar el roceso -lobal de metabolismo y e,creción9eliminación. El ar4metro ;ue reresenta el metabolismo y la e,creción es 'l9sin nin-una letra adicional > reresenta el aclaramiento total.

5ar4metros rimarios ;ue afectan a la distribución y e,creción del f4rmaco: volumen dedistribución y aclaramiento total.

1. El volumen de distribución 98 es el ar4metro re"resentativo de la distribucióndel f4rmaco en el or-anismo.

a. )uonemos ;ue un f4rmaco lle-a a la circulación -eneral y sedistribuye a distintos sectores del or-anismo 9T1 T2 T!... Tn donde T J teDido yretorna de modo ;ue se alcan3a el e;uilibrio de distribución en el sistema 9N?si-nifica ;ue la concentración sea la misma en todos los sectores sino ;ue seelimina con la misma constante de velocidad.

b. es la cantidad de f4rmaco en cada uno de los sectores 91 2

!... n es la cantidad de f4rmaco en el lasma. or tanto ser4 i-ual a lacantidad total de f4rmaco en el or-anismo y suone el sumatorio de todas las .

J Z 1 Z 2 Z ! Z _ nc. 8 es el volumen de cada uno de los sectores y se reresenta como

81 82 8!... 8n 98 es el volumen en el lasma.d. )i dividimos las cantidades 9 entre los volGmenes 98 obtenemos

las concentraciones:

Qp

Vp =C

Q1❑

V 1=C 1

Q2❑

V 2=C 2...

Q n❑

V n=C n

9' sin nin-una letra adicional reresenta la concentración en lasma

e. +eseDando :

Q p=C·V p Q1=C· V 1Q2=C· V 2...Qn=C·V nf. total ser4 el sumatorio de Z 1 Z 2 Z ! _ Z n

Q=Q p+Q1+Q2+Qn=(C·V p)+(C·V 1)+(C· V 2) ...+(C·V n)-. +e manera -eneral decimos ;ue:

C t

C =cte

9Ct J concentración en un teDidoh. Esta constante en realidad es un coeficiente de re"arto. E,isten

varios: or eDemlo entre el h6-ado y el lasma entre un teDido y el lasma etc.Cuando el coeficiente de rearto es la unidad la concentración es la misma en losdos lados donde se rearte 9lasma e h6-ado lasma y teDidos etc. El coeficiente

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23/60

farmayuda.tkf4rmaco resenta -ran afinidad or las rote6nas del lasma habr4 oco f4rmacolibre caa3 de disolverse y a riori la ma-nitud de distribución ser4 e;ueBa. 98 esel volumen aarente de distribución 8 es el volumen ;ue ocua en el lasma 8Tes el volumen ;ue ocua en los distintos sectores a los ;ue es caa3 dedistribuirse f u es la fracción libre en lasma a la ;ue es caa3 de distribuirse f uT esla fracción libre de f4rmaco en los teDidos. )i un f4rmaco est4 muy unido a teDido;uiere decir ;ue f uT es muy e;ueBo y or tanto el volumen de distribuciónaumento.

r. n f4rmaco ;ue se une mucho a "roteínas lasm4ticas tendr4 un f uba3o 9hay oco f4rmaco libre en lasma or;ue est4 unido a rote6nas y or consi-uiente un volumen aarente de distribución menor . 5or el contrario si seune mucho a teDido tendr4 un f uT baDo y el volumen aarente de distribuciónaumentar4.

s. EDemlo: administramos dos f4rmacos con la misma cantidad91FFFm-. )uonemos ;ue ambos f4rmacos lle-an a la circulación -eneral sedistribuyen y se alcan3a la homo-eneidad cinética. En este momento vemos ;ue

en el lasma ara el rimer f4rmaco 9A de esos mil iniciales se encuentran1FFm- y /FFm- en el teDido. 5ara el f4rmaco " hay 1Fm- en lasma y //Fm- enlos teDidos. El volumen lasm4tico son !* ara ambos 98J!* la concentraciónlasm4tica es de !! m-* ara el A y !.! m-* ara ". El volumen aarente ser4 de!F * ara el rimer f4rmaco y !FF * ara el se-undo. Con esto vemos ;ueadministrando la misma cantidad( tienen diferente volumen a"arente dedistribución. Este fenómeno lo e,lica la fórmula del unto @: cuanto mayor es elcociente f uf uT mayor ser4 el volumen aarente de distribución.

2. El aclaramiento total 9Cl re"resenta la eliminación del f4rmaco 9se uededeterminar con curvas de nivel lasm4tico.

Cl=dQ /dt C a. El volumen no est4 en función del aclaramiento uesto ;ue ambos

son ar4metros rimarios y sólo se modifican si lo hacen las caracter6sticas de lasvariables fisioló-icas ;ue afectan al roceso.

b. El aclaramiento suone el cociente entre la velocidad deeliminación del f4rmaco del or-anismo 9ddt y la concentración en "lasma 9Cen todo momento 9es constante en el tiemo.

c. El aclaramiento N? imlica un conceto de e;uilibrio y N?reresenta una cantidad de f4rmaco ;ue se elimina del or-anismo.

d. +esde el unto de vista farmacocinético de forma -eneral nos

referimos al aclaramiento lasm4tico 9aun;ue también uede ser san-u6neo.e. +esde el unto de vista fisioló-ico el aclaramiento reresenta el

volumen de "lasma ;ue es de"urado 9limiado de f4rmaco en la unidad detiem"o a su "aso "or los órganos eliminadores del or-anismo.

f. El aclaramiento total es el debido al sumatorio de los aclaramientosde todos los ór-anos eliminadores:

Cl=Clr+Clh+Clb+Cl p ... 9renal he4tico biliar lasm4tico...-. )i un f4rmaco se e,creta Gnicamente or el h6-ado el aclaramiento

total es i-ual al aclaramiento he4tico. 9ClJClhh. 5or conveniencia al aclaramiento ;ue se reali3a or v6as e,tra>

renales se le denomina aclaramiento e,tra>renal 9reresentado or Cl ,. 5or tantoel aclaramiento total ser4 el aclaramiento renal m4s el e,tra>renal 9ClJ Cl r Z Cl,. Elhecho de ;ue se en-loben muchos aclaramientos e,tra>renales en uno solo 9Cl, no

2!


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farmayuda.tk;uiere decir ;ue sea m4s imortante ;ue el aclaramiento renal.

i. Cuando concretamos un ór-ano la velocidad de eliminación es la deese ór-ano.

D. !nidades del aclaramiento: caacidadtiemo 9*h *min.... A vecestambién se utili3a caacidadtiemo or unidad de eso 9*h=-.

.&. 1 9tiemo rec6roco

b. En teor6a el valor de = ara los rinciios activos ;ue conocemosuede oscilar entre F e infinito. )i es F: no se eliminaQ si es infinito: nada m4s entrar al or-anismo se elimina 9de forma instant4nea. *a inmensa mayor6a de lasconstantes de velocidad de los 5A oscilan entre estos dos valores. En la r4ctica seeliminan entre F.F1 h>1 y ! h>1 9el rimero es de eliminación lenta y el se-undo deeliminación r4ida.

2. )emivida bioló-ica o semivida de eliminación 9t`: reresenta el tiem"o necesario;ue tiene ;ue transcurrir "ara ue cualuier concentración "lasm4tica 9a cual;uier tiemo de un f4rmaco se redu#ca a la mitad. Tiene unidades de tiemo real: minutoshoras d6as...

-elación entre y t

*a velocidad de eliminación de un f4rmaco en un or-anismo es −dQ

dt =k·Q . )i dividimos

entre 8 a los dos lados de la e,resión obtendremos la concentración lasm4tica del f4rmaco

−dQdt·V

=k·Q

V .

)iendo 8 la concentración 9C:−dC

dt =k·C .

Inte-rando esta e,resión diferencial obtenemos una ecuación monoe,onencial: C J CFe>=t

Tomando lo-aritmos a ambos lados se transforma en la ecuación de una recta: ln C J ln CF > =t.)i ;ueremos ;ue C ase a C2 9;ue la concentración se redu3ca a su mitad tendr4 ;ue

transcurrir una semivida bioló-ica 9t Z t`:

ln C

2 = lnC 0−k· (t +t ½) .

Alicando la roiedad del cociente de un lo-aritmo 9diferencia de términos y multilicando

= or el aréntesis ;ueda: lnC −ln2=lnC 0−(k·t )−(k·t ½)7estamos lnCJlnCF>=t menos lnC>ln2JlnCF>9=t>9=t`:

lnC −lnC + ln2=ln C 0−k·t −lnC 0+(k·t )+(k·t ½) ⇒ ln 2=k·t ½

ln 2=k·t ½ → k =ln 2

t ½ → t ½=

ln2

k El ln 2 es un valor constante 9no va a cambiar de modo ;ue las Gnicas variables ser4n =

y t`. )u relación es inversa es decir si la semivida del f4rmaco aumenta la constante de

2#


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eliminación disminuye 9se elimina m4s lento: ↑t ½=ln 2

↓k

5ara los valores de = F.F1h>1 y !h>1 la semivida es (Fh y F.2h 9resectivamente. Es m4sf4cil observar la semivida 9las unidades son en tiemo real ;ue la constante de eliminación 9lasunidades son en tiemo invertido o rec6roco.

Cuanto mayor es la = m4s r4idamente se elimina un f4rmaco: si = es !h>1

y calculamos susemivida: F.2h vemos ;ue en F.2h la concentración inicial del f4rmaco se habr4 reducido a sumitad 9F.2 horas es muy oco tiemo or eso se elimina r4idamente.

.*. -elación entre "ar4metros "rimarios y secundarios

5artiendo de la fórmula del aclaramiento: Cl=dQ/dt

C . )e reescribe la e,resión

9deseDamos ddt: dQ

dt =Cl·C .

7ecordando la fórmula: dQ

dt =k·Q 9obviamos el si-no ne-ativo. Tenemos 2 ecuaciones en

los ;ue los 2 rimeros miembros son i-uales 9ddt or tanto las i-ualamos obteniendo:

k·Q=Cl·C→k =Cl· C

Q

)iendo C el volumen aarente a la menos uno 9el volumen nos va a ;uedar abaDodividiendo:

V =Q

C →

1

V =

C

Qor ello: k =Cl

V

5or tanto la constante se va a modificar si se modifica el aclaramiento yo el volumen.*a e,resión emleada es: Cl=k·V 9siemre conocemos el valor de = y otro valor ;ue

uede ser el del aclaramiento o el del volumen)ustituyendo los valores de = 9 k =Cl/V en esta ecuación: t ½=

ln 2

k obtenemos la

relación ;ue e,iste entre t` y los ar4metros rimarios: t ½=ln 2· V

Cl

6. alores farmacocinéticos*os valores farmacocinéticos N? son ar4metros son todos a;uellos valores de

concentración 9concentración a tiemo cero cual;uier concentración lasm4tica... y el 4reaba3o la curva 9;ue en el fondo también es un valor de concentración.


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TEMA *: An4lisis mediante modelos com"artimentaleslineales

Estudiamos Gnicamente dos: el monocomartimental 9e,lica la cinética de unos ocos

f4rmacos y el modelo bicomartimental 9;ue e,lica la cinética de la mayor6a de los f4rmacos.5asados los dos comartimentos 9tricomartimental el estudio se comlica bastante. 8eremosadministración en dosis Gnicas ara los dos modelos 9teniendo en cuenta ;ue los f4rmacos si-uensiemre una cinética lineal:

1. Modelo monocomartimental: bolus intravenosa 9nivel lasm4tico y datos dee,creción urinaria infusión intravenosa y v6a e,travasal 9ara estas dos solo vemoscurvas de nivel lasm4tico.

2. Modelo bicomartimental: bolus intravenoso infusión intravenosa y v6a e,travasal9Gnicamente datos de nivel lasm4tico ara las tres v6as de administración.

1. Modelo monocom"artimental. Administración "or vía intravenosar4"ida Rniveles "lasm4ticosS

Tenemos un f4rmaco ;ue se administra al or-anismo mediante bolus intravenoso 9v6a deadministración r4ida: se coloca el f4rmaco directamente en la circulación -eneral y sedistribuye de forma instant4nea entre la san-re y todos los sectores a los cuales es caa3 deacceder 9modelo monocomartimental.

*os "rocesos 9A+ME ;ue ocurren son de orden 1 o de orden 1 a"arente . El roceso deeliminación se reresenta or una constante 9minGscula ;ue es i-ual al sumatorio de todas lasconstantes de eliminación: constante de biotransformación del f4rmaco constante de velocidad dee,creción or orina or bilis etc. *lamamos H a la cantidad total del f4rmaco en cual;uier

momento. *lamamos al volumen aarente de distribución de ese f4rmaco.

En el modelo monocomartimental solo odemos determinar la eliminación. El roceso ;uehace cambiar la cantidad de f4rmaco en el or-anismo es la eliminación lue-o la velocidad con la;ue cambia el f4rmaco en el or-anismo ser4 i-ual a la velocidad de eliminación del f4rmaco.

5or tratarse de un roceso de rimer orden o de rimer orden aarente la e,resión es:dQ/dt =−k·Q 9la velocidad es roorcional a la cantidad. Inte-rando la e,resión anterior

desde F hasta infinito: ∫0

∞

→ Q=Q0 · e−k·t 9 es la cantidad remanente de f4rmaco F es la

cantidad inicial: ;ue ser4 i-ual a la dosis administrada. Esta ecuación nos indica la evolución

tem"oral de la cantidad de f4rmaco en el or-anismo y ermite redecir ;ué cantidades habr4 enel or-anismo a distintos tiemos.

Como solamente odemos muestrear la san-re y la orina 9en el hombre tenemos ;ue

transformar o adatar la ecuación ara ello dividimos a los dos lados entre 8: QV =

Q0 · e−k·t

V →

C =C 0 · e−k·t Esta ecuación nos indica la evolución tem"oral de la concentración "lasm4tica

del f4rmaco 9C es la concentración lasm4tica a cual;uier tiemo CF es la concentración enlasma a tiemo F. Esta ecuación nos ermite redecir ;ué niveles "lasm4ticos de f4rmacovamos a encontrar desués de administrar una dosis or v6a intravenosa. 5ara redecir estasconcentraciones necesitamos CF y = ;ue son las variables.

)i reresentamos la C frente a t se observa una curva monoe,onencial donde los niveleslasm4ticos disminuyen con el tiemo.

2'


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farmayuda.tk)i reresentamos los lo-aritmos decimales frente al tiemo se observa una relación lineal de

tal forma ;ue la ecuación ;ue satisface la recta es: logC =logC 0− k

2.303 · t . El unto de corte

de la recta con el eDe es lo-CF y la endiente de la recta es:−k 2.303

.

Tenemos 2 ecuaciones: una ara las cantidades 9 Q=Q0 · e−k·t y otra ara las

concentraciones (C =C 0· e−k·t ) . Ambas est4n determinadas en cual;uier momento or: e>=t

adem4s la rimera est4 condicionada or F y la se-unda or CF.H F es la cantidad inicial ;ue ser4 i-ual a la dosis total administrada cuando

administramos un f4rmaco or v6a intravenosa r4ida.H CF es la concentración lasm4tica a tJF. Es un valor real.H eDUt es la endiente de la curva. e>= hace referencia a la fracción de f4rmaco

e,istente en lasma en un momento dado referida a la ;ue hab6a en la unidad de tiemoanterior ero si es or t entonces hace referencia al tiemo t.

)uonemos dos concentraciones lasm4ticas: una a tiemo t 9C t y otra de unidad de tiemoosterior a la anterior 9CtZ1.

C t =C 0 · e−k·t

C t +1=C 0 · e−k·(t +1)

5asamos CF al otro miembro y dividimos las dos ecuaciones.C t /C 0

C t +1/C 0=

e−k·t

e−k·(t +1 )=

e−k·t

e−k·t

· e−k

)earamos el e,onente e>=9tZ1 en e>=te>=. +e modo ;ue ahora se uede simlificar 9se va C Fy e>=t. Invertimos la ecuación entera:

C t +1

C t =e−k

Esta e,resión indica ;ue la concentración de f4rmaco en lasma ;ue e,iste a un tiemodado es una fracción constante de la concentración e,istente en la unidad de tiemo anterior.

5or tanto eD reresenta la fracción de f4rmaco ;ue ;ueda en "lasma en un momentodado referida a la ;ue hab6a en la unidad de tiem"o anterior .

Cuanto mayor es = menor es e >= y viceversa. 5or eDemlo: ara =J2 e >2JF.1!Q ara =J! e>!JF.F# 9en otras alabras cuanto mayor es el e,onente menor es el resultado numéricoobtenido.

EDemlo: tenemos 2 f4rmacos: el clordia3eó,ido 9= de eliminación de F.F(# h >1 y lanitrofuranto6na 9=J2.1 h>1.

e>= ara el clordia3eó,ido es F./! 9/!X y ara la nitrofuranto6na F.12 912X. Esto ;uieredecir ;ue cada unidad de tiemo ;ue transcurre la concentración de f4rmaco en lasma es el/!X 9ara el clordia3eó,ido y el 12X 9ara la nitrofuranto6na de la ;ue hab6a en la unidad detiemo anterior. Esto nos da una idea de si el f4rmaco se elimina r4ido o lento.

Ahora le aBadimos el término t al e,onente de tal manera ;ue nos ;ueda: e >=t . +ividiendo

Q=Q0 · e−k·t entre C =C 0 · e

−k·t e i-ualando e>=t obtenemos:

Q

Q0=

C

C 0=e−k·t

F es la dosis administrada 9se reresenta como +.

2(


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farmayuda.tkQ

=

C

C 0=e−k·t

Considerando la dosis 9 Q

=e−k·t eDUt es la fracción de dosis remanente en el

organismo en cualuier momento tras la administración intravenosa r4ida del f4rmaco.

Considerando las concentraciones 9 C C 0

=e−k·t la e>=t ser6a la fracción de f4rmaco ;ue

;ueda en "lasma en cualuier momento tras la administración intravenosa r4ida del f4rmaco.e>=t se e,resa en orcentaDe:)i trabaDamos con dosis ^ orcentaDe de dosis remanente en el or-anismo en cual;uier

momento tras la administración intravenosa r4ida del f4rmaco.Q

·100=e−k·t

)i trabaDamos con concentraciones ^ orcentaDe de f4rmaco remanente en lasma encual;uier momento tras la administración r4ida del f4rmaco.

C C 0

·100=e−k·t

Modificación de "ar4metros:

'l semivida =

'l

semivida

A!'

'2

&. Modelo monocom"artimental. Administración "or vía intravenosar4"ida Rdatos de e5creción urinariaS

El Gnico roceso del sistema A+ME ;ue odemos caracteri3ar es la eliminación. 8amos a

caracteri3ar la eliminación a través de los datos de e,creción urinaria.En este modelo llamamos H a la cantidad total de f4rmaco en el or-anismo en cual;uier

tiemo y al volumen de ese f4rmaco en el or-anismo.*a eliminación total se roduce or 2 v6as: renal y e,trarrenal or tanto tendr4n cada una

una constante asociada: e o constante de e,creción urinaria 9f4rmaco ;ue se e,creta inalterado y5 ;ue en-loba la constante de eliminación e,trarrenal. El sumatorio de las constantes deeliminación =e y =, es 9constante de eliminación total.

Hu es la cantidad de f4rmaco ;ue se e,creta or orina 9referido a f4rmaco inalterado a lolar-o del tiemo 9 es la ;ue ermanece en el or-anismo.

H5 es la cantidad de f4rmaco ;ue se elimina or v6a e,trarrenal.

*a velocidad de cambio de la cantidad de f4rmaco del or-anismo viene dada or laeliminación 9la cantidad cambia or;ue el f4rmaco se elimina:

2


29/60

farmayuda.tk−dQ

dt =k e · Q+k ! · Q

)acamos factor comGn :−dQ

dt =Q·(k e+k ! )

Con estos datos se ueden construir dos tios de curvas: directas 9o distributivas yacumulativas. 5ara la mayor arte de los autores con ;ue se e,crete un 1FX se uede construir una curva es decir ;ue el U1FX 9fracción de medicamento se elimine inalterado or orina.

8entaDas e inconvenientes de las curvas de e,creción urinaria con resecto a las curvas deniveles lasm4ticos:

enta3as Inconvenientes

*as curvas de e,creción urinaria no utili3anmétodos invasivos ara obtener las

muestras.

A artir de las curvas de e,creción urinaria ?odemos calcular los "ar4metros

farmacocinéticos "rimarios 9aclaramiento yvolumen de distribución. )i ;uisiéramoscalcular estos ar4metros necesitar6amos

datos de nivel lasm4tico.

El f4rmaco suele aarecer concentrado enorina or tanto los métodos analíticos ara

determinar la concentración de f4rmaco enorina no reuieren tanta sensibilidad como

los métodos anal6ticos ara determinar laconcentración de f4rmaco en lasma.

*as curvas de e,creción urinaria son menosre"roducibles ;ue las curvas de nivel

lasm4tico lue-o los ar4metros 9=, semividaetc. resentan menos fiabilidad ;ue si la

hubiéramos obtenido a artir de datos del nivellasm4tico. Esto es as6 or;ue la cantidad de

f4rmaco en orina cambia mucho en eltiemo 9deende de mGltiles factores como el

$.

&.1. 'urvas directas o distributivas*a velocidad de eliminación la vemos desde el unto de vista de u or tanto el si-no de la

ecuación es ositivo:d Qu

dt =k e ·Q

d Qu

dt es la cantidad de f4rmaco ;ue va aareciendo en orina or unidad de tiemo. H es

la cantidad de f4rmaco remanente en el or-anismo en cual;uier momento. )ustituimos or

Q0 · e−k·t .

d Qu

dt =k e ·Q 0 · e

−k·t

Esta ecuación es la e,resión matem4tica de la curva de e,creción directa o distributiva. Es

una curva monoe,onencial.d Qu

dt es la velocidad de e,creción urinaria y se suele denominar

!t 9velocidad o grado de e5creción urinaria." t =k e ·Q0 · e

−k·t

!t es una velocidad instant4nea 9con los distintos valores de t y tiemo obtendremos la

2/


30/60

farmayuda.tk-r4fica ero esto en la r4ctica es imosible ya ;ue los datos se obtienen en intervalos detiemo: entre las 'h y las h etc. ? "odemos calcular velocidades instant4neas sinovelocidades medias. En el "unto medio del intervalo la velocidad media se "arecer4 lom4,imo osible a la velocidad instant4nea. Como hemos dicho ;ue se obtienen intervalos detiemo vamos a estudiar los incrementos de tiemo. Teniendo en cuenta ;ue:

d Qudt

# $ Qu$ t

d Qu

dt no es i-ual al

$ Qu

$ t ero toma un valor similar en el tiemo medio del intervalo

de reco-ida de la muestra. Al tiemo medio se le denomina t< y △Qu es la cantidad de f4rmaco

corresondiente en el intervalo de tiemo esecificado.△Qu

△ t =k e ·Q0 · e

−k· t ¿

7eresentando !t 9dudt con resecto al tiemo tV obtenemos una curva cuya endientees: e>=t<

)i tomamos lo-aritmos a los dos lados de la ecuación obtenemos una recta cuya ecuaciónes:

log" t =log [k e ·Q0]− k

2.303·t

¿

E,traolando la recta hasta cortar el eDe de ordenadas el valor de la ecuación toma el valor

de lo- [k e · Q0] y la endiente es −k 2.303

Intervalos WHu Wt WHu$Wt tVF > # A # A# 2

# > " # "# '

> 12 C # C# 1F

12 > 1 + ' +' 1%

1 > 2# E ' E' 21

2# > # & 2# &2# !'

8entaDas e inconvenientes de las curvas de e,creción urinaria directa o distributivas:


Estamos reresentando velocidades frente atiemos y or tanto odemos "rescindir de

un dato concreto 9si nos faltan muchos datosevidentemente no ero se uede dar el caso

de ;ue erdamos una muestra y aGn as6odr6amos se-uir reresentando la curva.

*a cantidad de f4rmaco es muy variable:est4 en función del volumen de orina

e,cretado $ la dieta etc. *os datos ;ueodemos obtener no son tan fiables como los

de nivel lasm4tico.5ara aliar esto se le administra al aciente un

f4rmaco basificado con un volumendeterminado etc.

!F


31/60

farmayuda.tk&.&. 'urvas acumulativas

5artimos de la misma ecuación:d Qu

dt =k e ·Q

d Qu

dt

=k e ·Q 0 · e−k·t

A;u6 lo ;ue hacemos a diferencia de las curvas directas es inte-rar de F a infinito lae,resión anterior. *a ecuación ;ue satisface la e,resión diferencial es:

Qu=(k e · Q0)

k ·(1−e−k·t )

Hu es la cantidad de f4rmaco inalterado ;ue se e,creta or orina al cabo de un tiemo dado9cantidad acumulada de f4rmaco inalterado ;ue se e,creta or orina. e es la constante dee,creción renal 9orden 1. es la constante de eliminación total. H2 es la cantidad de f4rmacoinicial 9bolus.

7eresentando u frente a t 9ver -r4fica

A tiemo infinito 9suficiente tiemo ara ;ue ocurra tal cosa e>=t

va a tender a F 9cuanto m4s-rande es t menor es el resultado ya ;ue el e,onente es ne-ativo hasta ;ue se hace F yodemos desreciar e>=t frente a 1 ;uedando:

Qu∞=

k e ·Q 0

k

Qu∞ es la cantidad de e5creción urinaria m45ima: cantidad m4,ima de f4rmaco ;ue se

e,creta inalterado or orina. Qu∞ se corresonde con el tramo final de la -r4fica. )iemre

Qu∞>Qu

❑

*os tiemos ;ue se reresentan son los tiem"os finales de los intervalos 9no son tiemos

medios. )i el intervalo de reco-ida de muestra es entre las # y las 'h entonces el tiemo ;ue seco-e es 'h y no %.

)i k e=k 9todo el f4rmaco se e,creta inalterado es decir un f4rmaco ;ue no se ha

metaboli3ado entonces: Qu∞= =Q0

E,licación de lo anterior:

Qu∞=

k e ·Q 0

k → % &k e=k , entonce%el coc&ente

k e

k =1→Q u

∞=Q0=

5rocedimiento si-ma>minus: nos ermite transformar curvas acumulativas en curvasmonoe5"onenciales.

A artir de la e,resión:

Qu=(k e · Q0)

k ·(1−e−k·t )

)ustituimosk e · Q0

k → or Qu

∞ :

Qu=Qu∞

·(1−e−k·t )

Multilicamos Qu∞ or el aréntesis:

Qu=Qu∞−Qu

∞· e

−k·t

5asamos Qu∞ al otro miembro 9asa restando y multilicamos todo or >1:

Qu∞−Qu=Qu

∞· e

−k· t

*a cantidad de f4rmaco remanente ue ueda sin e5cretar 9de forma inalterada or

!1


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farmayuda.tk

orina es la diferencia Qu∞−Qu 9en definitiva es la m4,ima cantidad de f4rmaco ;ue se uede

eliminar menos la cantidad de f4rmaco ;ue se ha eliminado ^ es la cantidad ;ue ;ueda en elor-anismo

)i reresentamos Qu∞−Qu frente al tiemo observamos una curva monoe,onencial con

una endiente i-ual a la de la curva de los niveles lasm4ticos y similar a la curva directa es decir

la endiente vale: e>=t)i reresentamos los lo-aritmos de estas diferencias obtendr6amos una recta 9relación

lineal entre cantidad remanente y tiemo con endiente−k 2.303

. El unto de corte con el eDe

de ordenadas es logQu∞

*a ecuación corresondiente ;ue satisface la recta es:

log (Qu∞−Qu)=log Qu

∞− k

2.303· t

Construcción de curvas acumulativas:

Intervalos WHu t Hu Qu∞−Qu

F > # A # A ...

# > " AZ" ...

> 12 C 12 AZ"ZC ...

12 > 1 + 1 AZ"ZCZ+ ...

1 > 2# E 2# AZ"ZCZ+ZE ...

2# > # & # AZ"ZCZ+ZEZ& ...

Con el rocedimiento si-ma>minus re"resentamos las cantidades remanentes ara ello

necesitamos el valor de Qu∞ ya ;ue el valor de u ya lo tenemos. WHu son las cantidades

e,cretadas en cada intervalo.Tendr6amos ;ue tomar muestras de orina hasta no ver m4s f4rmaco entonces sabremos

cu4nto vale Qu∞ 9todo se ha e,cretado ero no sabemos cu4ndo deDar de tomar muestras.

En la r4ctica tienen ;ue asar ( semividas ara considerar ;ue el f4rmaco ya ha

desaarecido totalmente. )e dice ;ue Qu∞ se determina e,erimentalmente.

8entaDas e inconvenientes de las curvas si-ma>minus 9;ue no deDan de ser curvasacumulativas frente a las otras curvas de e,creción urinaria 9distributivas o directas:


)on m4s re"roducibles ;ue las distributivas odirectas.

En este rocedimiento no "odemos "erder muestra de orina or;ue tenemos ;ue ir sumandolas 9véase valor u de la tabla

anterior.

)uoniendo un f4rmaco de semivida de 1Fhtendr6an ;ue transcurrir (Fh ;ue son casi !

!2


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farmayuda.tk

d6as. -euiere mucho tiem"o ara unabuena determinación de Qu

∞ .

)i cuantificamos una muestra mal el error searrastra 9se acumula y se refleDar4 en el valor

de Qu∞

;ue estar4 mal calculado. siQu

∞ est4 mal calculado las diferencias 9

Qu∞−Qu también estar4n mal.

En ocasiones no sabemos cual es lasemivida del f4rmaco y or tanto no

sabremos calcular Qu∞

A esar de ;ue estas curvas son m4s reroducibles en la r4ctica se traba3a con lasdistributivas o directas.

'4lculo de "ar4metros con las curvas directas o distributivas: e( y t1. sando re-resión no lineal de los ares de valores: velocidad y tiem"os medios:

" t =k e ·Q0 · e−k· t ¿

2. sando re-resión lineal: necesitamos los lo-aritmos de las velocidades y los tiemosmedios:

k

log [¿¿e · Q0]− k

2.303·t

¿

log" t =¿

!. r4ficamente: A artir de los untos ;ue nos roorciona el enunciado dibuDamos la recta en ael

semilo-ar6tmico reresentando log" t frente a t


34/60

farmayuda.tk'4lculo de "ar4metros con las curvas acumulativas: e( y tX"rocedimiento sigmaDminus

1. sando re-resión no lineal: re;uiere e,creción urinaria m4,ima y tiemos finales.

Qu∞−Qu=Qu

∞· e

−k· t ❑

2. sando re-resión lineal:


∞− k 2.303

· t

!. r4ficamente:

7eresentando el lo-aritmo de la diferencia log(Qu∞−Qu) frente a los tiemos:


∞− k

2.303· t

El unto de corte es logQu∞ y la endiente

−k 2.303

H 5ara calcular =: se co-e 2 valores cuales;uiera de la recta y se calcula la tan-entedel 4n-ulo.

tg α = k 2.303

→ k =tgα·2.303

H 5ara calcular =e deseDamos de esta ecuación: Qu∞=

k e ·Q0

k →k e=

Qu∞

· k

Q0

H *a semivida se calcula i-ual ;ue en las curvas directas: t ½=ln 2

k H C4lculo -r4fico de semivida: co-emos un valor cual;uiera 9de velocidad de la recta

y buscamos el valor mitad de esa velocidad. *a semivida ser4 el intervalo ;ue hay entre losdos untos.

H C4lculo de 5: =, J = > =e

'4lculo de f e

f e reresenta la cantidad de f4rmaco inalterado ;ue se e,creta or orina: f e=Qu

∞

)ustituyendo Qu∞ or

k e · Q0

k ;ueda:

f e=k e

k

?tro método: multilicando arriba y abaDo or 8:

f e=k e · V

k·V =C l

Cl

'4lculo de "ar4metros "rimarios a "artir de curvas directas o acumulativas

H Aclaramiento renal: es la velocidad de e,creción urinaria 9 d Qu/dt entre laconcentración lasm4tica 9C. No se uede calcular Gnicamente con datos de e,creciónurinaria 9necesitamos adem4s datos de nivel lasm4tico:

C l =d Qu/dt

C

H Aclaramiento e,trarrenal: es la velocidad de e,creción e,trarrenal 9 d Qu/dt entre la concentración lasm4tica 9C. +eseDando la velocidad en la e,resión del

aclaramiento renal:d Qu

dt =C l · C

!#


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farmayuda.tk

%rocedimientos "ara el c4lculo del aclaramiento renalE,isten ! métodos ara calcular el aclaramiento renal. En función de los datos ;ue nos de el

roblema alicaremos un método u otro.1. n rimer método lo alicamos cuando conocemos la constante de velocidad 9=e y

el volumen de distribución aarente 98:H A artir de la e,resión matem4tica del aclaramiento:

C l =d Qu/dt

C

H +eseDamos la velocidad:d Qu/dt =C l · C

H )abemos ;ue d Qu/dt adem4s de ser C l · C es =e:k e ·Q=C l · C

H +eseDando =e:

k e=

C l · C

QH )abemos ;ue C es la inversa del volumen aarente de

distribución 98JC:

k e=C l

V

H 5or tanto e 9ar4metro secundario deende del aclaramiento y delvolumen aarente de distribución 9ar4metros rimarios.

H +eseDamos el aclaramiento ya ;ue es lo ;ue ;ueremos calcular:C l =k e ·V

2. n se-undo método lo alicamos cuando conocemos la velocidad de e,creción

urinaria 9t > ;ue se obtiene a artir de las curvas de e,creción urinaria y lasconcentraciones lasm4ticas 9C.

H 5artiendo de la e,resión del aclaramiento renal:

C l =d Qu/dt

C

H )abemos ;ue d Qu/dt es t or tanto:

C l =" t ❑

C

H !t es la velocidad instant4nea y sabemos ;ue en el unto medio delintervalo la velocidad media se arecer4 lo m4,imo osible a la velocidad

instant4nea 9tomamos incrementos. *a 'V indica concentración a tiemo medio.

C l =△Qu/△ t

C ¿

H 7eresentando t frente a C< obtenemos una recta con endienteositiva 9Cl7 y su ecuación es:

△Qu/△ t =C l ·C ¿

!. n tercer método lo alicamos cuando tenemos las cantidades de f4rmaco

e,cretado inalterado en intervalos de tiemo Qu¿ t 1t 2

¿ 9viene a ser y el 4rea baDo la

curva ("C ¿t 1t 2

¿:

H A artir de la e,resión del aclaramiento renal:

!%


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farmayuda.tk

C l =d Qu/dt

C

H +eseDamos dudt y asamos al otro miembro dt:d Qu=C l ·C·dt

H 'l- es una constante y a la hora de inte-rar uede @salir de la

inte-ral 9no se inte-ra. Inte-ramos entre dos tiemos cuales;uiera 9t1 y t2:

Qu¿ t 1t 2=C l ·∫

t 1

t 2

C·dt

¿

H ∫t 1

t 2

C·dt esta inte-ral es un 4rea baDo la curva 9es un 4rea arcial

ya ;ue la inte-ración no es entre F e infinito sino entre dos tiemos definidos > esun 4rea ;ue va desde el tiemo 1 hasta el tiemo 2. Esta inte-ral da como

resultado ("C ¿t 1t 2

¿

;ue asa al otro lado de la ecuación dividiendo 9deseDamos

el aclaramiento Cl7:

Qu¿t 1t 2

¿ ("C ¿t 1

t 2

¿¿

C l =¿

H )uoniendo ;ue nos dan valores de cantidades g Qu¿ t 1t 2

¿ o △Qu

y de 4reas si reresentamos △Qu

frente a C< ("C ¿t 1t 2

¿ obtenemos una

recta cuya endiente es Cl7 y su ecuación es:

("C ¿t 1t 2

Qu¿ t 1t 2=C l ·¿¿

H )i inte-ramos desde F a infinito esta ecuación:

Qu¿ t 1t 2=C l ·∫

0

∞

C·dt

¿H Tendr6amos ;ue el aclaramiento renal es la e,creción urinaria

m4,ima entre el 4rea total baDo la curva:

C l = Qu

∞

("C

El aclaramiento e,trarrenal se calcula or diferencia a artir del total: Cl, J Cl > Cl7

*. Modelo monocom"artimental. Administración "or infusiónendovenosa a velocidad constante Rniveles "lasm4ticosS

*.1. 'onsideraciones generales

Con la administración or infusión endovenosa lo ;ue se retende conse-uir es un nivel deconcentración de f4rmaco en el or-anismo ;ue sea efica3 y mantener ese nivel a lo lar-o deltiemo.

!'


37/60

farmayuda.tk)i reresentamos C frente a t desde ;ue eme3amos a infundir el f4rmaco a rinciio

aumentan los niveles lasm4ticos de f4rmaco y lle-a un momento en ;ue los niveles se hacenasintóticos con el eDe de abscisas 9hori3ontal es decir se alcan3a lo ;ue se conoce como mesetatera"éutica 9est4 definida or un valor de concentración concreto. En otras alabras se alcan3aun nivel de concentración ue es constante en el tiem"o .

A un tiemo T 9T J tiemo de infusión no confundir con t minGscula en el ;ue deDamos deinfundir el f4rmaco los niveles lasm4ticos emie3an a descender.

*a meseta debe estar comrendida entre la concentración tó,ica 9;ue est4 or encima de lameseta y la concentración m6nima efica3 9;ue est4 or debaDo de la meseta. Matem4ticamente:CME ] meseta ] CT

El f4rmaco se incorora con una velocidad constante y re-ulada 9a m-h. A esta velocidadde infusión del f4rmaco se le denomina RF 9la R es mayGscula ya ;ue es una velocidad y no unaconstante. RF es la velocidad de entrada del f4rmaco al comartimento 9al or-anismo.

A;u6 no odemos hablar de nin-una absorción ya ;ue nosotros @incororamos el f4rmaco9la cinética es de orden F.

7eresentando C frente a t 9ver -r4fica se observan ! tramos definidos: el de subida 9a lameseta teraéutica 9b y el de baDada 9c.

a. En el tramo a 9de aumento de la concentración la velocidad de erfusión es mayor ;ue la velocidad de eliminación: RF U = 9recordatorio: = era ddt es decir lavelocidad.

b. En el tramo b 9meseta tera"éutica la velocidad de "erfusión se iguala a la deeliminación: RF J =. En la meseta ocurre un estado de e;uilibrio estacional: la velocidada la ;ue entra el f4rmaco es i-ual a la ;ue sale. También se denomina @nivel asintótico. *o;ue se i-ualan son las E)'I=A=E< y ? las constantes de velocidad.

c. En el tramo c 9baDada lo Gnico ;ue ocurre es la eliminación: =

8amos a estudiar dos curvas:H &ase de infusión 9hasta tiemo T ;ue comrende los tramos aYb. 7eresenta la

entrada de f4rmaco en el or-anismo 9or infusión y la salida del mismo or eliminación.H &ase de ostinfusión 9desde tiemo T ;ue comrende el tramo c. 7eresenta la

salida del f4rmaco del or-anismo or eliminación.

*.&. 'urvas de nivel "lasm4tico durante la fase de infusión: estudio y e5"resiónmatem4tica

En la fase de infusión introducimos un f4rmaco a una velocidad . 5lanteamos la variaciónde la cantidad de f4rmaco en el or-anismo en el tiemo. El f4rmaco var6a en la unidad de tiemo

or;ue entra y sale or tanto:dQ/dt =)eloc&d*d de entr*d*−)eloc&d*d de %*l&d*

*a velocidad de entrada es la velocidad de infusión 9RF y la de salida es =:dQ/dt = K 0−k·Q

Inte-rando esta e,resión desde F a infinito la ecuación ;ue la satisface es la si-uiente:

Q= K 0

k ·(1−e−k·t )

+ividimos los dos miembros de esta ecuación entre el volumen:

Q

V =

K 0

k·V ·(1−e−k·t )

)abemos ;ue la concentración relaciona la cantidad entre el volumen 9CJ8 y ;ue =8 esel aclaramiento 9ClJ=8. 5or lo tanto la e5"resión de la ecuación de la curva de niveles

!(


38/60

farmayuda.tk"lasm4ticos durante la fase de infusión es:

C = K 0

Cl · (1−e−k·t )

)i disusieramos de datos de concentración lasm4tica tomadas a distintos tiemos una ve3comen3ada la infusión y reresentaramos esas concentraciones frente al tiemo ver6amos un

tramo de subida 9a y si lo deDamos un tiemo veremos la meseta teraéutica 9tramo b.

3..1. "oncentración en el estado de e#uili$rio estacionario

En la meseta teraéutica se alcan3a una concentración constante or;ue la E)'I=A= ala ue entra el f4rmaco es igual a la de salida es decir RFJ=.

)i deseDamos la cantidad de f4rmaco en la meseta ser4 JR F=. A esta cantidad aradistin-uirla del resto de cantidades se le denomina Hee 9cantidad de f4rmaco en el estadoestacionario. *a velocidad de infusión del f4rmaco 9RF deende de la constante de velocidadeliminación 9= y de la cantidad de f4rmaco en el estado de e;uilibrio estacionario 9ee.

)i dividimos entre 8 a los dos lados:

Q ee❑

V = K 0

k·V =C ee

'ee es la concentración "lasm4tica asintótica en el estado de euilibrio estacionariode"ende de la velocidad de infusión RK2S y del aclaramiento ya ;ue =8JCl.

C ee= K 0

Cl

Consideraciones sobre la concentración lasm4tica en el estado estacionario 9Cee: sinosotros conocemos el aclaramiento de un f4rmaco y sabemos ;ué concentración ;ueremosalcan3ar en el estado estacionario odremos establecer la velocidad a la ;ue tenemos ;ueadministrar el f4rmaco ara ;ue se alcance dicha meseta.

H 5ara dos o m4s f4rmacos ;ue resentan el mismo aclaramiento y se hanerfundido a i-ual velocidad 0ué ocurrir4 con la Cee 8an a alcan3ar la mismaconcentración lasm4tica en el estado estacionario 9en la meseta.

H +os f4rmacos ;ue se erfundan a i-ual velocidad y resenten la misma semividabioló-ica van a alcan3ar la misma concentración en la meseta. Esto es falso or;ueueden tener la misma semivida ero no el mismo aclaramiento y la concentración en lameseta deende del aclaramiento. 7ecordar ;ue el aclaramiento es un ar4metro rimario;ue sólo se modifica cuando lo hacen las variables fisioló-icas.

H n f4rmaco con un volumen aarente de distribución de 1F * y un aclaramiento de1 *h y otro f4rmaco ;ue tiene un volumen aarente de distribución de 1FF * y unaclaramiento de 1F *h. *os dos f4rmacos resentar4n la misma constante de eliminación

9= y or tanto la misma semivida bioló-ica ero no alcan3ar4n la misma concentración enel estado estacionario uesto ;ue no tienen el mismo aclaramiento.

H 5or tanto la concentración en la meseta varía si lo hace la velocidad de"erfusión y$o el aclaramiento.

Consideraciones sobre la cantidad en el or-anismo en el estado de e;uilibrio estacionario9eeJRF\=: deende de la velocidad de erfusión y de la constante de eliminación.

H +os f4rmacos ;ue resentan la misma semivida bioló-ica 0alcan3ar4n la mismacantidad en la meseta )6 ya ;ue deende de la constante de velocidad de eliminación9;ue deende de la semivida. En Gltima instancia la constante de velocidad deende del

volumen y del aclaramiento uesto ;ue Qee=

K 0

k =

K 0· V

Cl . *a cantidad se modifica si semodifica el volumen yo el aclaramiento.

H *a cantidad en el estado de euilibrio estacionario varía si lo hace la

!


39/60

farmayuda.tkvelocidad de "erfusión y$o la constante de eliminación 9;ue deende a su ve3 de lasemivida y de los "ar4metros "rimarios.

3.. %iempo de infusión para conseguir la meseta terapéutica

0Cu4nto tiemo tarda en alcan3arse la meseta teraéutica Este tiemo deende delf4rmaco 9en el fondo deende de la semivida lo ;ue asa es ;ue cada f4rmaco tiene su roiasemivida. 5artimos de la ecuación de la fase de infusión:

C = K 0

Cl · (1−e−k·t )

Inciso: a un tiemo infinito e−k·t tiende a F y or tanto CJRFCl.

En la meseta RFCl ser4 Cee. )ustituimos:

C =C ee·(1−e−k·t )

*lamamos n al nCmero de semividas biológicas desde ;ue infundimos el f4rmaco hastaun tiemo t.

n= t

t ½

→ t =n·t ½

Este tiemo t lo llevamos a la ecuación anterior de concentración:

C =C ee ·(1−e−k·n·t ½)

sustituimos t` or ln2=:

C =C ee ·(1−e−k·n· ln 2

k )

*a constante = se simlifica:

C =C ee·(1−e−n·ln2)

)abemos ;ue e−ln 2 es `:

1

2 ¿

n

¿¿

1−¿C =C ee ·¿

5asamos Cee a la i3;uierda y obtenemos un cociente entre concentración lasm4ticaalcan3ada en cual;uier momento 9C y la concentración alcan3ada en la meseta teraéutica 9Cee.Este cociente nos da la fracción de nivel estacionario alcan3ado a un tiemo t.

1

2¿n

¿¿

1−¿C

C ee=¿

)i damos valores a @n cuando transcurran n semividas 0;ué orcentaDe de meseta sehabr4 alcan3ado

n Z meseta alcan#ada

1 %F

2 (%

!/


40/60

farmayuda.tk

! (.%

!.! /F

# /!.(%

% /'./

' /.#

( //.2

A efectos r4cticos nos ;uedamos con nJ% y nJ(. Cuando se alcan3a el /(X de la mesetase considera ;ue estamos en estado de e;uilibrio estacionario.

5re-unta t6ica 0+urante cuanto tiemo hay ;ue tener un f4rmaco ara alcan3ar la mesetateraéutica Contestamos: cuando asan % semividas se considera ;ue ya se alcan3a el estadode e;uilibrio estacionario aun;ue hay autores ;ue e,i-en ' o ( semividas. )e calcula el tiemo

necesario ara % semividas.H )i 2 o m4s f4rmacos resentan la misma semivida bioló-ica 0;ué va a ocurrir con

el tiemo de consecución de la meseta teraéutica 8a a ser i-ual ara los dos.H Tenemos 2 f4rmacos: enicilina 9con semivida i-ual a !F min y el fenobarbital

9semivida de % d6as. 0+urante cu4nto tiemo deben erfundirse ara alcan3ar una mesetateraéutica +eendiendo de cu4ntas semividas creamos ;ue tienen ;ue asar ara ;uese alcance la meseta 9se ha calculado ara:Z !! > % > (5enicilina:

!.!,!F J 1FF minutos %,!F J 1%F minutos (,!F J 21F minutos si consideramos ;ue tienen ;ue asar (

semividas&enobarbital:

!.!,% J 1( d6as %,% J 2% d6as (,% J !% d6as

H )i ;ueremos mantener la meseta teraéutica durante (h 0durante cu4nto tiemohay ;ue erfundir el f4rmaco )uoniendo ;ue la semivida del f4rmaco son !h: (,!hJ21h9en 21h se alcan3a la meseta or;ue ya han asado ( semividas y ahora ;ueremosmantenerla (h. A 21h hay ;ue sumarle (h de mantenimiento: 21Z(J2h.

H )i no modificamos la velocidad y aumentamos el aclaramiento se observa un

escalón en la -r4fica 9una se-unda meseta ;ue est4 or debaDo de la rimera mesetaor;ue si el aclaramiento aumenta al estar en el denominador la concentracióndisminuye. El aumento del aclaramiento suele roducirse en f4rmacos con autoinducciónen3im4tica.

*.*. 'urvas de nivel "lasm4tico durante la fase de "ostinfusión: estudio y e5"resiónmatem4tica

El es;uema es el mismo ;ue en el de la fase de infusión ero ya no entra m4s f4rmaco enel or-anismo 9no hay RF.

*a cantidad de f4rmaco cambia Gnicamente or;ue sale del or-anismo 9la velocidad decambio ser4 la velocidad de eliminación. 5ueden suceder 2 cosas:

1. ue se alcance la meseta y lue-o deDamos de infundir.2. ue no se lle-ue a alcan3ar la meseta debido a ;ue cesamos rematuramente la

infusión.

#F


41/60

farmayuda.tk*a ecuación de artida ara las 2 situaciones es

dQ/dt =−k·Q)i inte-ramos desde F a infinito:

Q=Q0 · e−k·t

)uoniendo ;ue se alcan3a el e;uilibrio estacionario. F ser4 la de la meseta es decir ee.

t\ emie3a en el momento en ;ue acaba la infusión 9a artir de T. )e calcula or diferencia t\ J t >T 9siendo t el tiemo total t\ el tiemo a artir de T y T el tiemo de infusión.

Q=Qee · e−k · t '

)i dividimos los dos miembros de la e,resión entre el volumen aarente de distribuciónobtendr6amos la e,resión en función de la concentración:

C =C ee · e−k· t '

Esta e,resión ermite conocer las concentraciones lasm4ticas a cual;uier tiemo.

)uoniendo ;ue no se alcan3a el e;uilibrio estacionario. F ser4 la rimera cantidad cuandoemie3a la ostinfusión 9cuando emie3a a baDar y se le denomina HT.

Q=QT · e−k·t '

)i dividimos entre el volumen tendremos las concentraciones:

C =C T · e−k· t '

'T es la concentración de f4rmaco en lasma en el momento de finali3ar la infusión. t es eltiemo transcurrido desde el final de la infusión. )ustituimos CT en la e,resión anterior or: CT J

K 0

Cl · (1−e−k·T )

C = K 0

Cl · (1−e−k·T )· e−k· t '

❑

*.. '4lculo de "ar4metros farmacocinéticos "rimarios y secundarios

3.4.1. &ase de postinfusión

1. sando re-resión no lineal:a. C =C T · e

−k· t ' ❑ 9si no se alcan3a el e;uilibrio

b. C =C ee · e−k· t ' 9si se alcan3a el e;uilibrio

2. sando re-resión lineal:

a. logC =logC T − k

2.303· t ' 9si no se alcan3a el e;uilibrio

b. logC =logC ee− k

2.303 · t ' 9si se alcan3a el e;uilibrio!. r4ficamente:

a. )i ? se consigue la meseta teraéutica durante la fase deinfusión:

i. C4lculo de =:1. )i reresentamos el lo-C frente a t\

obtenemos una recta con endiente >=2.!F! y la ecuación es:

logC =logC T − k

2.303· t '

2. *a constante de eliminación se calcula

a artir de la tan-ente. Co-emos 2 valores aleatorios y se calcula laendiente 9la tan-ente entre esos dos untos. t-j J =2.!F!

ii. C4lculo de la semivida:

#1


42/60

farmayuda.tk1. Co-emos una concentración cual;uiera

y su concentración mitad. *a diferencia entre los tiemos de las dosconcentraciones ser4 la semivida.

2. na ve3 obtenida la semivida or esta

manera calcular6amos la = a artir de k =ln2

t ½iii. C4lculo de 8 y Cl:1. CT se calcula e,erimentalmente y

deseDamos el aclaramiento de C T = K 0

Cl ·(1−e−k·T )

2. na ve3 tenemos el aclaramientocalculamos el volumen sabiendo ;ue ;ue =JCl8

b. Cuando si se alcan#a la meseta teraéutica durante la fase deinfusión:

i. C4lculo de =: i-ual ;ue si no se alcan3a la meseta

teraéuticaii. C4lculo de la semivida: i-ual ;ue si no se alcan3a la

meseta teraéuticaiii. C4lculo de 8 y Cl:

1. Cee se determina e,erimentalmente ydeseDamos el aclaramiento de CeeJRFCl

2. )abiendo el aclaramiento deseDamosel volumen de =JCl8

3.4.. &ase de infusión

A artir de la e,resión C = K 0

Cl · (1−e−k·t ) sustituimos CeeJRFCl y ;ueda:

C =C ee·(1−e−k·t )

Multilicamos Cee or el aréntesis:

C =C ee−C ee · e−k·t

5asamos Cee al otro miembro:

C −C ee=−C ee · e−k·t

9cambiamos el si-no multilicando todo or >1:

−C +C ee=C ee· e−k·t

9reordenamos:

C ee−C =C ee · e−k·t

Esta e,resión es monoe,onencial. 5ara trabaDar con esta ecuación se tiene ;ue alcan3ar

la meseta teraéutica 9ara saber el valor de Cee. )i reresentamos C ee−C frente al tiemoobtenemos una curva monoe,onencial. *a endiente vale e>=t.

)i reresentamos los lo-aritmos de las diferencias frente al tiemo ver6amos una relaciónlineal:

1. Cuando se alcan#a la meseta teraéutica:

a. sando re-resión no lineal: C ee−C =C ee · e−k·t

b. sando re-resión lineal: log(C ee−C )=log C ee− k

2.303 · t

#2


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farmayuda.tkc. r4ficamente:

i. C4lculo de =: a artir de

log(C ee−C )=logC ee− k

2.303 · t

1. *a constante de eliminación se calculaa artir de la tan-ente. Co-emos 2 valores aleatorios y se calcula laendiente 9la tan-ente entre esos dos untos. t-j J =2.!F!

ii. C4lculo de semivida: i-ual ;ue en ostinfusióniii. C4lculo de 8 y Cl: i-ual ;ue en ostinfusión

1. Cee se determina e,erimentalmente ydeseDamos el aclaramiento de CeeJRFCl

2. )abiendo el aclaramiento deseDamosel volumen de =JCl8

!. Cuando no se alcan#a el estado de euilibrio estacionario durante la fase deinfusión:

a. *a ecuación es la misma ;ue si se hubiera alcan3ado la meseta:

C = K 0Cl

· (1−e−k·t )

b. No conocemos el cociente RFCl. *a ecuación anterior tiene dosincó-nitas 9Cl y = y no odemos utili3ar la fórmula.

c. A artir de C ❑= K 0

Cl ·(1−e−k·t )

d. 7eresentamos concentraciones frente a [1−e−k·t ]e. ?btenemos una recta con endiente ositiva: RFClf. Calculamos la endiente de la recta y deseDamos el aclaramiento.

'4lculo de A!' de nivel "lasm4ticoEl 4rea total baDo la curva ser4 la suma del 4rea ;ue haya desde F hasta T y de T hasta

infinito:

( (" C 0∞)=( (" C 0

T )+( (" C T ∞)

&ases de infusión 9F a T:

( (" C 0T )=∫

0

T

C·dt =∫0

T K 0

Cl ·(1−e−k·t ) · dt =

K 0

Cl [T + 1

K · (e−k·T −1)]=

K 0

k·V [T +1

k · (e−k·T −1)]

&ase de ostinfusión 9T a ∞ :−k·T 1−e¿

¿¿k 2

·V K 0· ¿

C T · e−k·t

·dt =C T k

→ C T = k 0Cl

·(1−e−k·T )= k 0k·V

·(1−e−k·T )→( (" C T ∞)=¿

C·dt =∫T

∞

¿

( (" C T ∞)=∫

T

∞

¿

5or lo tanto:

#!


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45/60

farmayuda.tk*a RF y el Cl son los ;ue -obiernan la meseta:

¿=C ee ·V ¿Q❑ee

K 0=C ee·Cl→ C ee= K 0

Cl

1. )i la +< administrada es suerior a la necesaria 9ero menor ;ue la tó,ica la

uedo administrar ero los valores de concentración baDar4n y se mantendr4n se-Gn laerfusión.

biofarmacia y biofarmacientica

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