Die antithrombotische

Überbrückungstherapie bei Pausieren

einer dauerhaften oralen Antikoagulation

mit Vitamin-K-Antagonisten

Dr. Michael Guschmann

Bridging

SADE.ENO.17.09.2789(2)

Interessenskonflikte

• Aktien von Sanofi

• Honorar für Berater-/Vortragstätigkeit: Sanofi-Aventis Deutschland GmbH,

Pfizer Deutschland GmbH

Gliederung

• Epidemiologie

• Bridging – Rationale

• Evidenz zum Bridging: Beispiel BORDER I Register und BRIDGE-Studie

• Praktisches Vorgehen beim Bridging

• Bridging – Leitlinien und Off-label use

• Zusammenfassung

Epidemiologie

• Vitamin-K-Antagonisten (VKA) – in Deutschland vor allem der Wirkstoff

Phenprocoumon – werden seit vielen Jahren zur Prophylaxe und Therapie

thromboembolischer Erkrankungen eingesetzt.

• Laut einer Schätzung werden in Deutschland circa 1.000.000 Patienten mit

Phenprocoumon behandelt.1,2

• Indikationen für die orale Antikoagulation sind:3

Rationale für ein Bridging (1/2)

• Bei elektiven Eingriffen (Operationen/ andere invasive Prozeduren), die mit

einem relevanten Blutungsrisiko verbunden sind, ergeben sich klinische

Herausforderungen:4,5

• Das Gerinnungsniveau muss normalisiert werden, indem der INR in einen

subtherapeutischen Bereich (z.B. INR < 2) verringert wird.

• Die elektiven Eingriffe können bei klinisch relevantem Blutungsrisiko nicht

unter fortgesetzter oraler Antikoagulation durchgeführt werden.

• Die lange Halbwertszeit und schlechte Steuerbarkeit von Phenprocoumon

bedingen, dass das Medikament ca. 7 Tage vor einem Eingriff abgesetzt

werden muss.

• Zum Zeitpunkt des Eingriffs würde dadurch keine ausreichende Anti-

koagulation mehr bestehen und das Thromboserisiko steigt vorübergehend.

Keines der NMH (Certoparin, Dalteparin, Enoxaparin, Nadroparin

und Tinzaparin, auch nicht das Pentasaccharid) hat eine explizite

Zulassung im Bereich des Bridgings.

Alle NMH können nur auf Basis einer individuellen ärztlichen

Therapieentscheidung sowie Risikoabwägung und nach

entsprechender Aufklärung über einen „Off-Label-Use“ eingesetzt

werden.

Rationale für ein Bridging (2/2)

Zum Schutz vor venösen thromboembolischen Ereignissen (VTE)

wird in der Zeit ohne Phenprocoumon-Gabe unfraktioniertes

Heparin (UFH) oder sehr viel häufiger niedermolekulares

Heparin (NMH) zur VTE-Prophylaxe gegeben.

Diese „Überbrückung” der Operationszeit mit Heparinen wird

„Bridging” genannt.

Umfangreiche Erfahrung mit Bridging

durch große Register dokumentiert

Gute Datenlage für niedermolekulare Heparine bei der Überbrückung

der oralen Antikoagulation6-19

Wirksamkeit und Sicherheit einer überbrückenden Therapie für Patienten im

perioperativen Management wurden z.B. durch das BORDER I-Register mit

1.000 Patienten dargestellt.20

BORDER I Register20

• Das BORDER I Register war ein nationales, prospektives, multizentrisches

Bridging-Register mit 1.000 Patienten unter dauerhafter oraler

Antikoagulation, die eine Unterbrechung vor einem invasiven Eingriff

(hauptsächlich Herzkatheter, Herzschrittmacher und chirurgische Eingriffe)

benötigten.

• Ziel war die vergleichende Dokumentation der aktuellen Praxis und der

Leitlinienempfehlungen zum perioperativen Management von Vitamin-K-

Antagonisten bei kardiologischen Eingriffen.

• Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Inzidenz thromboembolischer

Komplikationen bis Tag 30 nach der Unterbrechung der oralen

Antikoagulation.

• Primärer Sicherheitsendpunkt waren die Blutungskomplikationen.

Ergebnisse des BORDER I Registers20

Bei 94% der Patienten wurde ein Bridging

durchgeführt, hauptsächlich mit NMH.

Die NMH wurden größtenteils in

halbtherapeutischer Dosierung eingesetzt.

Die am häufigsten eingesetzten NMH waren

hierbei Enoxaparin (63% der Patienten)

und Certoparin (29%).

Ergebnisse des BORDER I Registers20

• 99,6% der Patienten blieben

ohne Thromboembolie.

• Thromboembolien waren mit

einer Inzidenz von 0,4% sehr

selten.

• Klinisch relevante Blutungen traten

bei 3,6% der Patienten auf.

• Es zeigte sich kein signifikanter

Unterschied zwischen der Blutungs-

rate bei Patienten ohne Bridging und

den Patienten mit Bridging.

Thromboembolische Ereignisse Blutungs-Ereignisse

nges = 1.000

0,1% schwere

Blutungen

3,6% klinisch relevante Blutungennges = 1.000

BRIDGE Studie25

• Die BRIDGE-Studie war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte

Studie mit 1.813 Patienten mit Vorhofflimmern unter dauerhafter Warfarin

Therapie

Placebo 950 Patienten

Dalteparin 934 Patienten

• Ziel war es, herauszufinden, ob eine überbrückende Therapie mit Heparin bei

Patienten mit Vorhofflimmern notwendig ist, wenn wegen einer

Operation/invasivem Eingriff einer Unterbrechung der Warfarin-Therapie nötig

ist

• Primärer Wirksamkeitsendpunkt war das Auftreten arterieller Thrombo-

embolien, sekundärer Wirksamkeitsendpunkt das Auftreten eines akuten

Herzinfarkts, TVT, LE oder Tod

• Primärer Sicherheitsendpunkt war das Auftreten schwerer Blutungen innerhalb

von 30 Tagen nach dem Eingriff, sekundärer das Auftreten minderschwerer

Blutungen.

BRIDGE Studie: Ergebnisse25

• Die Unterbrechung der Antikoagulation

für die Zeit eines Eingriffs ist dem

Bridging mit Dalteparin nicht

unterlegen, was das Auftreten

arterieller Thromboembolien angeht.

• Die Rate an schweren Blutungen ist

bei Bridging mit Dalteparin jedoch

erhöht.

• Limitationen der Studie:

Über 60 % der in die Studie

eingeschlossenen Patienten hatten nur

ein niedriges bis mittleres

Thromboembolierisiko (CHADS2-

Score 0–2). Der mittlere CHADS2-

Score lag bei 2,3.

In Deutschland wird für diese

Patientengruppe i.d.R. kein Bridging

durchgeführt.5,26

Praktisches Vorgehen beim Bridging5

• Wichtig für das praktische Vorgehen beim Bridging ist die Überprüfung der

Indikation zur Therapie mit OAK.

• Bei Eingriffen, die ein Bridging

erfordern, muss das Blutungs-Risiko

gegen das Thromboembolie-Risiko

bei Pausieren der OAK abgewogen

werden.

• Bei kleineren Eingriffen, wie z.B.

der Extraktion einzelner Zähne,

kleinen dermatologischen Eingriffen

oder augenärztlichen Eingriffen

am vorderen Augenabschnitt kann

mitunter auf eine überbrückende

Antikoagulation verzichtet werden.

RISIKO

Thrombo-

embolie-

Risiko

Blutungs-

Risiko

mittel?

hoch?

nicht erhöht?

hoch?

21

Thromboembolie-Risiko5,27,21

Hohes Risiko: Vorhofflimmern

CHADS2-Score 5-6

CH2DS2-VASc-Score >7

Schlaganfall / TIA < 3 Monate

Rheumatischer Herzklappenfehler

Mechanischer Herzklappenersatz

Mitralklappenprothesen

Aortenklappen älteren Typs

Schlaganfall / TIA< 6 Monate

Venöse Thromboembolie (VTE)

VTE < 3 Monate

Schwere Thrombophilie (z.B.

Protein C-, S-, Antithrombin-

Mangel; Antiphospholipid-

Antikörper; mehrfache

Abnormalitäten)

Mittleres Risiko: Vorhofflimmern

CHADS2-Score 3-4

CH2DS2-VASc-Score 5-7

Mechanischer Herzklappenersatz

Zweiflügel-Aortenklappenprothese

und einer der folgenden Faktoren:

VHF, Schlaganfall / TIA in der

Anamnese, Hypertonie, Diabetes,

dekomp. HI, Alter > 75 Jahre

Venöse Thromboembolie (VTE)

VTE > 3 - 12 Monate

Nicht-schwere Thrombophilie (z.B.

heterozygote Faktor-V-Leiden-

oder Prothrombin-Gen-Mutation)

Rezidivierende VTE

Aktive Tumorerkrankung behandelt

binnen der letzten 6 Monate oder palliativ

1

Hohes Risiko: Vorhofflimmern

CHADS2-Score 5-6

CH2DS2-VASc-Score >7

Schlaganfall / TIA < 3 Monate

Rheumatischer Herzklappenfehler

Mechanischer Herzklappenersatz

Mitralklappenprothesen

Aortenklappen älteren Typs

Schlaganfall / TIA< 6 Monate

Venöse Thromboembolie (VTE)

VTE < 3 Monate

Schwere Thrombophilie (z.B.

Protein C-, S-, Antithrombin-

Mangel; Antiphospholipid-

Antikörper; mehrfache

Abnormalitäten)

Mittleres Risiko: Vorhofflimmern

CHADS2-Score 3-4

CH2DS2-VASc-Score 5-7

Mechanischer Herzklappenersatz

Zweiflügel-Aortenklappenprothese

und einer der folgenden Faktoren:

VHF, Schlaganfall / TIA in der

Anamnese, Hypertonie, Diabetes,

dekomp. HI, Alter > 75 Jahre

Venöse Thromboembolie (VTE)

VTE > 3 - 12 Monate

Nicht-schwere Thrombophilie (z.B.

heterozygoter Faktor-V-Leiden-

oder Prothrombin-Gen-Mutation)

Rezidivierende VTE

Aktive Tumorerkrankung behandelt

binnen der letzten 6 Monate oder palliativ

Thromboembolie-Risiko5,27,211

Blutungs-Risiko basierend auf der

Art des Eingriffs und des dispositionellen Risikos5,27,22,23

Vorsicht bei: Polypenresektion am Kolon

Prostata- / Nierenbiopsie

Eingriffe an Leber und Milz

Hohes Risiko: Kardiologische Eingriffe (Herzklappenersatz, Defibrillator,

Herzschrittmacher, aortokoronare Bypässe)

Neurochirurgische Eingriffe

Aortenaneurysma

Peripherer, arterieller Bypass oder andere große gefäßchirurgische Eingriffe

Große orthopädische Eingriffe (z.B. Hüft- und Knie-TEP)

Große Bauchoperationen

Rekonstruktive plastische Chirurgie

Große Tumorchirurgie

Chirurgische Eingriffe an Prostata, Blase und Niere

Gynäkologische Eingriffe (z. B. Gebärmutterhalsbiopsie)

Organ- und Muskelbiopsien (Biopsien ohneKompressionsmöglichkeit)

Individuelles

Blutungsrisiko

(HAS-BLED-Score) Hypertonie

Abnormale Nieren- & Leberfunktion

Schlaganfall

Blutungen

Labile INRs

Elderly/Ältere Patienten (> 65)

Drogen oder Alkohol

Erreicht maximal 9 Punkte (jedes

Kriterium ergibt 1 Punkt, außer bei „A“

und „D“ auch 2 Punkte möglich).

≥ 3 Punkte = hohes Blutungsrisiko,

< 3 Punkte = niedriges Blutungsrisiko

Das höchste zutreffende Risiko ist ausschlaggebend für die Gesamtbewertung

2

Praktisches Vorgehen beim Bridgingmit NMH

• Je nach individuellem Thromboembolie- und Blutungs-Risiko des Patienten

gibt es Empfehlungen zum Bridging mit NMH.5

• Das BORDER I Register hat gezeigt, dass ca. 80% der Patienten ein

mittleres Thrombose-Risiko und kein erhöhtes Blutungs-Risiko haben. Eine

halbtherapeutische Dosierung ermöglicht eine stabile Situation während des

Eingriffs.20

80% der

Patienten

nicht erhöht hoch

mitte

lh

och

Blutungs-Risiko

Th

rom

bo

em

bolie

-Ris

iko

Praktisches Vorgehen beim Bridgingmit Enoxaparin

* subtherapeutischer Bereich bei INR ≤2

** bei oraler Antikoagulation therapeutische

Bereich in der Regel INR von 2–3

Enoxaparin

VKA

Einsetzen, wenn INR unter

therapeutischem Bereich*

VKA zu Enoxaparin24:

Klinische Überwachung

und Laborkontrollen (INR)

Enoxaparin zu VKA24:

Enoxaparin

VKA

Klinische Überwachung

und Laborkontrollen (INR)Absetzen, wenn INR 2x aufeinanderfolgend

im therapeutischen Bereich**

Praktisches Vorgehen beim Bridging mit Dalteparin25

Intervention

Start mit Studienmedikation (Dalteparin/Placebo)

- 5 d -3 d

Absetzen Warfarin

+5 bis +10 d

Absetzen der Studienmedikation bei Erreichung von INR 2 oder höher

+30 bis +37 d

Fortsetzung Warfarin-Therapie

+12 - 24 h-24 h

Unterbrechung der Studienmedikation (Dalteparin/Placebo)

Fortsetzung der Studienmedikation (niedriges Blutungsrisiko)

+48 - 72 h

Fortsetzung der Studienmedikation (hohes Blutungsrisiko)

Follow-up

Studiendesign der BRIDGE Studie25: Vergleich Dalteparin vs. Placebo

Leitlinien-Empfehlungen zum Bridging

Wichtige nationale und internationale Leitlinien enthalten detaillierte Empfehlungen

zur Überbrückung einer oralen Dauerantikoagulation (OAK) mit VKA:

National

Positionspapier der Deutschen

Gesellschaft für Kardiologie5

International

9. ACCP-Guideline27

International

9. ACCP-Guideline

Patienten mit hohem Thromboembolierisiko27:

• Bridging bei Unterbrechung der OAK empfohlen (Grad 2C)

Patienten mit niedrigem Thromboembolierisiko27:

• Kein Bridging bei Unterbrechung der OAK empfohlen (Grad 2C)

Patienten, die ein Bridging erhalten27:

• Aus Kostengründen und sofern medizinisch möglich, ist eine ambulante

Behandlung mit NMH s.c. einer stationären Behandlung mit UFH i.v.

vorzuziehen.

National

Positionspapier der DGK

• „Für niedermolekulares Heparin ist die Datenlage bezüglich Bridging im

Vergleich zum unfraktionierten Heparin durch größere Register deutlich

besser.“5

• „Es kann zwischen einer Volldosisantikoagulation (= therapeutische Dosis

entsprechend Zulassungsangabe) […] oder einer Halbdosisantikoagulation

(halbe Menge der Volldosis […]) unterschieden werden.“5

• „Bei niedrigem Thromboembolierisiko kann perioperativ eine Pause der

Antikoagulation bis 1 Woche toleriert werden. In allen anderen Fällen muss

eine Antikoagulation mit unfraktioniertem oder bevorzugt niedermolekularem

Heparin erfolgen.“5

• „Erwähnt werden muss allerdings, dass bislang keines der auf dem Markt

befindlichen niedermolekularen Heparine für die Indikation „Bridging“

zugelassen ist.“5

Off-Label-Use (1/2)

CAVE:

Für die NMH Certoparin, Dalteparin, Nadroparin und

Tinzaparin sind zu einem Wechsel zwischen dem NMH

und NOAK/DOAK/VKA keine Hinweise in den

Fachinformationen enthalten28-31.

Für den Wechsel zwischen Enoxaparin und

NOAK/DOAK/VKA (in beide Richtungen) gibt es

Hinweise in der geltenden Fachinformation.24

Off-Label-Use (2/2)

Da für den Einsatz, z.B. im perioperativen Management, eine Heparin-Dosierung lt.

Dosierschema gewählt werden könnte, die nicht in der Fachinformation explizit

abgebildet ist (halb- und volltherapeutisch), regelt die Rechtsprechung des Senats

des Bundessozialgerichts für diesen Fall die Kostenübernahme durch

Krankenkassen. Dabei werden 3 Voraussetzungen gefordert, die im Falle des

perioperativen Thrombosemanagements als erfüllt angesehen werden können32:

1. Schwerwiegende Krankheit: Es handelt sich um die Behandlung einer

schwerwiegenden (lebensbedrohlichen oder die Lebensqualität auf Dauer nachhaltig

beeinträchtigenden) Erkrankung.

2. Keine zugelassene Alternativtherapie: Es fehlen zugelassene therapeutische

Therapien bzw. eine allgemein anerkannte, dem medizinischen Standard

entsprechende Behandlung steht nicht zur Verfügung.

3. Gute Datenlage: Aufgrund der Datenlage besteht die begründete Aussicht, dass mit

dem betreffenden Präparat ein Behandlungserfolg erzielt werden kann. Unter

mehreren nicht zugelassenen Therapien ist diejenige mit der besten internationalen

Evidenz zu wählen.

Zusammenfassung

Ca. 1.000.000 Patienten in Deutschland erhalten eine dauerhafte orale

Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten. Hierbei handelt es sich häufig um

VHF-Patienten oder Patienten mit künstlichen Herzklappen.1-3

Wichtig im Rahmen des Bridgings ist die Indikationsstellung mit der Frage, ob

die VKA-Therapie unterbrochen werden sollte. Hierzu werden das

Thromboembolie- und das Blutungs-Risiko des Patienten eingeschätzt.5

Nationale und internationale Leitlinien von der ACCP und der DGK

empfehlen eine Überbrückung der Patienten mit einem besser steuerbaren

Antikoagulans (UFH, NMH), wenn im Falle eines elektiven Eingriffes VKA

abgesetzt werden.5,27

1

2

3

Zusammenfassung

4

7

6

5

Es existieren umfangreiche Erfahrungen aus großen Registern zum

Bridging mit niedermolekularen Heparinen, wie z.B. das BORDER I- oder

BRAVE-Register.6,19

Keines der NMH (auch nicht das Pentasaccharid) hat eine explizite Zulassung

im Bereich des Bridgings.

Niedermolekulare Heparine sollten gewichtsadaptiert dosiert und an das

Thromboembolie- und Blutungs-Risiko angepasst werden. Das BORDER IRegister hat gezeigt, dass bei ca. 80% der Patienten eine

halbtherapeutische Dosierung eine stabile Situation während des Eingriffs

ermöglicht.20

In Abhängigkeit vom INR-Wert und dem eingesetzten NMH gibt es

Empfehlungen, in welchen Zeiträumen vor und nach dem Eingriff Vitamin-K-

Antagonisten abgesetzt und wieder eingesetzt werden sollten.5

Quellen

1) Schmiedl S et al.; Dtsch. Ärztebl. Int; 2013; 110(14): 244−252

2) Harbrecht U; Hämostaseologie; 2011; 31: 21–27

3) Schellong S et al.; Chirurg; 2007; 78: 125-132

4) Bauersachs RM et al.; Dtsch. Ärztebl.; 2007; 104(18): 1237–1244

5) Hoffmeister HM et al.; Kardiologe; 2010; 4: 365–374

6) BORDER Register; Omran H et al. Hämostaseologie 2011; 31

7) Eisele R et al. Thromb Res. 2012 Nov;130(5):788–92

8) Mod. nach Hammerstingl C et al., Der Bayrische Internist 2006; 4: 211–216

9) Douketis JD et al. N Engl J Med 2015; 373:823–833

10) Spyropoulos AC et al. Curr Med Res Opin. 2006;22(6):1109–1122

11) Douketis JD et al. Thromb Haemost. 2005 Sep;94(3):528–31

12) Dunn AS et al. J Thromb Haemost. 2007 Nov;5(11):2211–8

13) Pengo V et al. Circulation. 2009;119(22):2920–2927

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15) Hammerstingl C und Omran H. Europace. 2011;13(9):1304–1310

16) Feiz et al. J. Vasc. Interv. Neurol. 2016; 9(1):35–41

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20) Omran H et al.; Thromb Haemost; 2012; 108: 65-73

21) Mod. nach Camm et al. Eur Heart J 2010; 31: 2369 – 429.

22) Eisele R et al. Chirurg 2014; 85(6): 513 – 519

23) von Heymann C et al. Anästh Intensivmed 2016; 57: 316 – 331

24) Fachinformation Clexane®; Stand April 2018

25) Douketis JD et.al.; N Engl J Med. 2015 Aug 27;373(9):823-33

26) Watzke H et al.; Wien Klin Wochenschr; 2013 Jul; 125(13 – 14): 412 – 20

27) Douketis JD et al.; Chest; 2012; 141(2) (Suppl): e326S–e350S

28) Fachinformation Fragmin®, Stand Juni 2016

29) Fachinformation Innohep®, Stand September 2016

30) Fachinformation Fraxaparine®, Stand Juni 2019

31) Fachinformation Mono-Embolex®, Stand April 2018

32) Pressemitteilung des Bundessozialgerichts (BSG) zum Off-Label-Use vom 19.03.2002

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