8/8/2019 brjcancer00195-0079

1/4

B r . J . Cancer ( 1 9 9 4 ) , 69 , 875-878 acmillan Press Ltd., 1994

T h e e f f e c t so f l o w - l e v e ld i r e c tc u r r e n t t h e r a p y on a p r e c l i n i c a lmammaryc a r c i n o m a :t umou r r e g r e s s i o na n d s y s t e m i cb i o c h e m i c a ls e q u e l a e

D . T . G r i f f i n ' ,N . J . F . D o d d ' , J . V.M o o r e ' ,B . R . P u l l a n 2& T. V. Ta y l o r 2

' P a t e r s o n I n s t i t u t ef o r C a n c e rR e s e a r c h ,C h r i s t i eH o s p i t a l(NHS) T r u s t ,M a n c h e s t e rM20 9 B X ,UK; 2 D e p a r t m e n to f S u r g i c a lG a s t r o e n t e r o l o g y ,M a nc he s t e r R o y a lI n f i r m a r y ,M a n c h e s t e rM1 3 9WL, UK .

Summary L o w - l e v e ld i r e c te l e c t r i cc u r r e n t h a s b e e n s h o w nt o b e c a p a b l eo f d e s t r o y i n gt um o u r t i s s u e .U s i n ga n e a r l y - p a s s a g es u b c u t a n e o u sm u r i n emammary c a r c i n o m a ,t h er e l a t i o n s h i p sb e t w e e nt h ev o l u m eo f t um o u rd e s t r u c t i o n ,c h a r g e a n d p o l a r i t yh a v e b e en e xa m in ed .T h e r e s u l t sr e v e a l e da d i r e c tc o r r e l a t i o nb e t w e e nc h a r g ep a s s e d a n d a b s o l u t e v o l u m er e g r e s s i o nw h e n t h e i n t r a t um o r a l e l e c t r o d ewa s made e i t h e ran a n o d e o r ac a t h o d e . Tumou r d e s t r u c t i o n f o r a g i v e nc h a r g e was s i g n i f i c a n t l yg r e a t e r f o l l o w i n ga n o d i c t h an c a th od ict r e a t m e n t . A d i r e c tc o r r e l a t i o nwas a l s oo b s e r v e db e t w e e nt h e p e r c e n t a g ev o l u m eo f p r o m p tt r e a t m e n t - i n d u c e dr e g r e s s i o na n d t h ei n s i t ue n d p o i n to f t um o u r g r o w t hd e l a y .D u r i n gt h e cou r se o f t h e s ee x p e r i m e n t s ,a h i g h l yr e p r o d u c i b l et o x i ce f f e c twas d i s c o v e r e d ,w h i c hh a s n o t b e e n p r e v i o u s l yr e p o r t e d f o rt h i smo d a l i t y .An a n o d i cc h a r g e g r e a t e r t h a n 1 0 . 6c o u l o m b so r a c a t h o d i cc h a r g eg r e a t e r t h a n 2 1 . 6 c o u l o m b sr e s u l t e di n 100% m o r t a l i t ya t 2 4 - 7 2h , wh i l e l o w e r c h a r g e s h a d no i n f l u e n c eon m o r t a l i t y .Q u a n t i t a t i v ea s s a y s o f a number o f b l o o dp a r a m e t e r ss h o w e dt h a tm o r t a l i t ywas a s s o c i a t e dw i t h s e r um e l e c t r o l y t ei m b a l a n c e sa n d a p p e a r e dt o b e t h er e s u l to f t h em e t a b o l i cl o a d o f t um o u r b r e a k d o w np r o d u c t s .T h e s e e f f e c t sar e s i m i l a rt o t h e t um o u r l y s i so r

s u r g i c a lc r u s h s y n d r o m e sa n d s h o u l dn o t c o n s t i t u t eas i g n i f i c a n tp r o b l e m

i nc l i n i c a lp r a c t i c e ,

w h e r et h e t um o u rmas s t o t o t a lb o d y mas s r a t i ow i l ln o r m a l l yb e much s m a l l e r .

D i r e c t c u r r e n t t h e r a p y (DCT) o f f e r sc o n s i d e r a b l ep r o m i s easa l o w - c o s t ,m i n i m a l l yi n v a s i v ea n t i - t u m o u rt r e a t m e n t . W h i l et h e t i s s u e - d e s t r u c t i v ee f f e c t so f l o w , d i r e c te l e c t r i c a lc u r r e n t sh av e b e enknown f o r many y e a r s , d e v e l o p m e n to f a c l i n i c a l l ya c c e p t a b l et h e r a p y h a s b e e n s l o w ,h i n d e r e d , f o re x a m p l e ,b yu n c e r t a i n t i e sr e g a r d i n gt h e q u a n t i t a t i o no f t h e d o s e - r e s p o n s er e l a t i o n s h i p .Ou r p r e v i o u s q u a l i t a t i v es t u d y d e m o n s t r a t e dt h a tb o t h a n o d i ca n d c a t h o d i ct r e a t m e n t s c a u s e dp romp t a n dm a s s i v et um o u r n e c r o s i s ( D o d d e t a l . , 1 9 9 3 ) .The p r e s e n t

w o r k p r o v i d e s an a b s o l u t e a n d r e l a t i v eq u a n t i t a t i o no f t h ee x t e n t o f t um o u r r e g r e s s i o n / n e c r o s i sw i t h c h a r g e a n dp o l a r i t y .I n common w i t h p re v i o us w o rk er s ,we n o t e d t h a tt um o u r l y s i sa n d v o l u m ed e c r e a s e was e x t r em e l yr a p i d a f t e rDCT. Fo r o t h e r t h e r a p i e s ,i t h a s b e e n o b s e r v e dc l i n i c a l l yt h a tan u n d e s i r a b l e ' t u m o u r l y s i ss y n d r o m e 'may r e s u l t i nt h e s ec i r c u m s t a n c e s( v a n d e r Hoven e t a l . , 1 9 9 2 ) .A c c o r d i n g l y ,wea l s oe x a m i n eh e r e t h e p o t e n t i a ls y s t em i c consequences o ft r e a t i n gt umou r s b y DCT.

Ma t e r i a l s a n d m e t h o d s

A l l p r o c e d u r e s t o b e d e s c r i b e d c o m p l i e dw i t h t h e A n i m a l s( S c i e n t i f i cP r o c e d u r e s )A c t 1 9 8 6 ( UK ) . M a l eB 6 D F 2 1( P a t e r -

s on ) m ic e,6 - 8 w e e k s o l d ,w e i g h t a p p r o x i m a t e l y2 5 g , werei n o c u l a t e d s u b c u t a n e o u s l yw i t h a s u s p e n s i o no f c e l l sf r o m al o w - pa s s ag e , s y n g en ei cm u r i n emammary c a r c i n o m a ,T 5 0 / 8 0( M o o r e , 1 9 8 8 ) .Tumou r s were t r e a t e d b y DCT 6-10 w e e k sa f t e ri n o c u l a t i o nwhen t h ey were a p p r o x i m a t e l ys p h e r i c a la n d6 - 1 Omm i n d i a m e t e r . Tumo u r s i z ewas a s s e s s e d u s i n g v e r -n i e rc a l i p e r st o me a s u r e t h r e e o r t h o g o n a ld i a m e t e r sa , b a n dc . Tumou r v o l u m ewas c a l c u l a t e d u s i n g t h e a p p r o x i m a t i o n :

V' i t a b c / 6

Up t o f o u r m i c e were t r e a t e d s i m u l t a n e o u s l yw h i l e h e l du n d e r g e n e r a la n a e s t h e s i a a n d m a i n t a i n e d a t a c o n s t a n tt e m p e r a t u r eo f 3 7 C . A n a e s t h e s i awas i n d u c e d b y i . p .i n j e c -t i o n o f k e t a l a r ( P a r k D a v i s ,P o n t y p o o l ,UK ) and m a i n t a i n e du s i n g h a l o t h a n e ( IC I P h a rm a c eu t i ca l s ,A l d e r l e y E d g e , UK )

a n d oxyg e n i n h a l a t i o n f o r t h e d u r a t i o n o f t h e p r o c e d u r e .E a c h a n i m a lwas p l a c e d on a c o pp e r p l a t ee l e c t r o d e c o v e r e d

i n c o n d u c t i n gg e l ( D r a c a r d , M a i d s t o n e ,UK ) . The s e c o n de l e c t r o d ec o n s i s t e d o f a 1 cm l e n g t h o f g o l d w i r e ,0 . 2 5 mmd i am e t e r , s p o t w e l d e dt o an 8 cm l e n g t h o f p h o s p h o r - b r o n z ew i r e .T h i s was i n s e r t e di n t o t he t um o u r t h r o u g h a 2 1 Gn e e d l ew h i c hwas s u b s e q u e n t l yr e m o v e d ,a n d h e l d f i r m l yb y as u p p o r t i n gg a n t r y a b o v e t h e mouse w i t h t h e t e r m i n a l g o l ds e c t i o no n l y i n c o n t a c t w i t h t h e t u m o u r .A new g o l d e l e c t -r o d e was u s e d a f t e revery 2- 3 t r e a t m e n t s , t h u s m i n i m i s i n gt h ee f f e c t so f g r a d u a l r o u g h e n i n go f t h e e l ec t r o de s u r f a c e d u et o d i s s o l u t i o no f g o l d when t he e le ct ro de was made ana no d e. B ef o reu se as a n o d e o r c a t h o d e , t h e s ei n t r a t um o r a le l e c t r o d e swere s t e r i l i s e dw i t h 70% a l c o h o l .D i r e c t c u r r e n twas p a s s e d b e t w e e nt h e e l e c t r o d e sb y means o f a c o m p u t e r -c o n t r o l l e d ,c o n s t a n t - c u r r e n t p o w e r s u p p l y w h i c hc o n t i n u a l l ym o n i t o r e dv o l t a g e .T h e p o w e r s ou r c e u s e d h e r e was d e s i g n e dt o m a i n t a i na c o n s t a n t c u r r e n t ; a p p l i e d v o l t a g ewas t h e r e f o r ea u t om a t i c a l l yv a r i e d a c c o r d i n g l yw i t h i n t h e range 1 - 1 6V .F o r an i m p l a n te d a n o de ,c u r r e n t a n d d u r a t i o no f a p p l i c a t i o nv a r i e d f r o m 1 t o 4 mA a n d 3 0 t o 90 m i n r e s p e c t i v e l y .F o r t h ec a t h o d e , v a l u e s were 1 - 5 mA a n d 3 0 - 9 0m i n . D i f f e r e n tl i m i t so f t o t a lc h a r g e d e l i v e r e dd u r i n g a n o d i c a n d c a t h o d i ct r e a t m e n t s were i m p o s e db y mo r t a l i t y o f t h e a n i m a l s ( s e eb e l o w ) . A n i m a l swere r a n d o m l y a l l o c a t e d t o a c u r r e n t -t i m e - p o l a r i t y t r e a t m e n t g roup , w i t h seven t e s t a n i m a l sa n d

o n e c o n t r o l a n i m a l p er g r o u p . C o n t r o l s were e x p o s e d t oa n a e s t h e s i aa n d i m p l a n t a t i o no f t h e e l e c t r o d e ,b u t no c u r r e n twas p a s s e d .A f t e r t r e a t m e n t a n i m a l swere h o u s e d i n i n d i v i -d u a l cages. E a c h t um o u r was m e a s u r e dd a i l yu n t i li t h a dg r own t o 125% o f i t s p r e t r e a t m e n tv o l u m e ,when t h ea n i m a lwas k i l l e du s i n g a s c h e d u l e 1 m e t h o d .

The i n i t i a lv o l u m eo f c o n t r o l t umou r s v a r i e d o v e r t h esamerange as d i d t r e a t e dt u m o u r s , a n d t h i se n a b l e d d a t a f r o mc o n t r o l s t o b e u s e d i n a computer p r o g r am t h a tg e n e r a t e di d e a l i s e dt u m o u r g r o w t h cu r v e s f o r a n y i n i t i a l t u m o u rv o l u m ew i t h i n t h a trange. U s i n gt h i sp r o g r am , ( i )max imumd e c r e a s e i n t um o u r v o l u m ea n d ( i i ) t um o u r r e g r o w t hd e l a ywere c a l c u l a t e d f o re a c h t r e a t e dt u m o u r , r e l a t i v et o t h e s i z e -m a t c h e dc o n t r o l curve. I n some cases t h ed e c r e a s e i n v o l u m ewas e q u a l t o t h e t o t a li n i t i a lv o l u m e ,a n d i n a f e w cases no

r e g r o w t h o f t h e t um o u r was o b s e r v e d , even a f t e rs e v e r a lm o n t h s ,i . e .t h e a n i m a l swere ' c u r e d 'o f t h e i rt u m o u r s .How-e v e r , i n t h i sf i r s ts e r i e s ,o n l y t h o s e t umou r s i n w h i c hp a r t i a ld a m a g e( i . e .l e s s t h a n t o t a lv o l u m er e g r e s s i o n )o c c u r r e dwereu s e d t o q u a n t i f y t h e e f f e c t so f t r e a t m e n t . I n t h o s e t umou r s i nw h i c ht h e r e l a t i v ev o l u m er e g r e s s i o nwas 1 0 0 % ,t h e a b s o l u t ev o l u m er e g r e s s i o na t t a i n a b l ef o r t h a td o s e was u n k n o w n .

Co r r e s p o n d e n c e :J . V.Mo o r e .R e c e i v e d 1 3 S e p t e m b e r1 9 9 3 ;a n d i n r e v i s e df o r m 12 J a n u a r y1 9 9 4 .

' . " M a c m i l l a nP r e s sL t d . ,1994r . J . C a n c e r ( 1 9 9 4 ) ,6 9 ,8 7 5 - 8 7 8

8/8/2019 brjcancer00195-0079

2/4

8 7 6 D . T. GRIFF IN e t a l .

U s i n gt h es a m em e t h o d sa s a b o v e , f u r t h e rg ro up s o fa n i m a l sw e r e t r e a t e dw i t h h i g h e rc h a r g e s .G r o u p sw e r e e i t h e r( i )s a c r i f i c e da t d i f f e r e n tt i m e sa f t e rt r e a tm e n t a n d t h e i ro r g a n ss u b j e c t e dt o h i s t o l o g i c a le x am i n a t i o no r ( i i ) p l a c e d u n d e rd e e p t e r m i n a la n a e s t h e s i a ,b l o o d t a k e n a n d b i o c h em i c a la n a l y s i so f b l o o d p a r am e t e r sc a r r i e do u t ( ' C o b r a s M i r a - S 'a n a l y s e r ;R o c h e ,We l w y nG a r d e nC i t y ,UK ) .S t a t i s t i c a lm e t h o d su se d w e rea s f o l l o ws :F o r c a l c u l a t i o no f

v o l u m er e g r e s s i o nv e r s u sc h a r g e a n d g r o w t hd e l a yv e r s u sp e r c e n t a g ev o l u m e r e g r e s s i o n ,a l i n e a r - l i n e a rr e g r e s s i o ny i e l d e dt h e b e s t( l e a s t - s q u a r e s )f i t t o t h ed a t a .A n a l y s i so fb i o c h em i c a ld a t a ( t r e a t e d - u n t r e a t e d )w a s m a d eb y a t w o -s a m p l e t - t e s t ,s i g n i f i c a n c eb e i n g t a k e n a s P = 9 5% o rg r e a t e r .

R e s u l t s

A n o d i ct r e a t m e n t

When v o l u m e r e g r e s s i o nw a s a n a l y s e da g a i n s tv a r i o u sp a r am e t e r s o f d o s e d e l i v e r e d ,t h e b e s tc o r r e l a t i o nw a so b t a i n e dw h e n

p l o t t e da g a i n s tc h a r g e ,a l t h o u g hi t d i da p p e a r

t h a th i g h e rc u r r e n t sr e s u l t e di n g r e a t e rv o l u m er e g r e s s i o nf o rt h es a m ec h a r g e p a s s e d ,p o s s i b l yb e c a u s eo f h i g h e rr a t e so fp r o d u c t i o no f e l e c t r o l y t i cp r o d u c t s ( s e eD i s c u s s i o n ) .R e g r e s -s i o na n a l y s i so f t h e d a t a s h o w e d a l i n e a rr e l a t i o n s h i pb e t w e e nt h ev o l u m eo f r e g r e s s i o ni n d u c e di n t h et u m o u ra n dt h ec h a r g ep a s s e dw h e nt h ee l e c t r o d ei n t h et u m o u rw a s a na n o d e( F i g u r e1 ) .T h e l i n eo f b e s tf i t i s g i v e nb y t h el i n e a re q u a t i o n :V = ( 5 0 2 )C+ ( 1 8 1 5 ) ( r = 0 . 9 3 0 ,P, I , p e< 0 . 0 0 1 ,n = 7 6 )Wh e r e V i s t h e v o l u m ei n mm3 a n d C i s t h e c h a r g ei nc o u l o m b s .A m e a s u r e o f t h e e f f i c a c yo f a n a n t i - t u m o u rt h e r a p y i n e x p e r i m e n t a la n i m a l si s p r o v i d e db y t h eg r o w t hd e l a yi n d u c e d i n t h e t u m o u r b y t h a t t h e r a p y .Wi t h a

l o c a l i s e dt h e r a p ys u c h a s DCT o n e w o u l de x p e c tg r o w t hd e l a yt o b e d e p e n d e n to n t h e p r o p o r t i o no f t h e t u m o u rv o l u m ed e s t r o y e d .R e g r e s s i o na n a l y s i so f t h ee x p e r i m e n t a ld a t a s h o w e da l i n e a rr e l a t i o n s h i p ,t h el i n eo f b e s tf i t b e i n gg i v e nb y t h ee q u a t i o n :G = ( 0 . 2 0 0 . 0 1 ) D+ 1 . 4 0 . 5 ( r= 0 . 9 2 5 ,PS 1 0 p ,< 0 . 0 0 1 ,n = 7 6 )wh e r eG i s t h eg r o w t hd e l a yi n d a y s a n d D i s t h emaximump e r c e n t a g ev o l u m ed e c r e a s e .

C a t h o d i ct r e a t m e n t

R e g r e s s i o na n a l y s i so f t h ed a t a o b t a i n e do n c a t h o d i ct r e a t -m e n t o f t h e t u m o u r s a g a i ns h o w e da l i n e a rr e l a t i o n s h i p( F i g u r e1 )b e t w e e nv o l u m eo f t u m o u rr e g r e s s i o na n d c h a r g e .

T h e l i n eo f b e s tf i t i s g i v e nb y t h ee q u a t i o n :V= ( 3 3 2 )C+ 3 8 1 6 ( r = 0 . 8 7 ,P, 1 0 p e< 0 . 0 0 1 ,n = 1 0 8 )S i m i l a r l y ,f o r g r o w t h d e l a ya n d p e r c e n t a g e v o l u m e

d e c r e a s e :

G= ( 0 . 1 6 0 . 0 1 )D+ 2 . 1 0 . 4( r = 0 . 8 5 ,P, I P, Z< 0 . 0 0 1 ,n = 1 0 8 )N o t et h a tw h e nt h eg o l de l e c t r o d ew a sm a d ea c a t h o d e ,t h e

r e m o t e c o p p e rp l a t e ,w h i c h t h e nb e c a m ea n a n o d e ,s h o w e de v i d e n c eo f d i s s o l u t i o nw i t h ( n o n - t r a u m a t i c )t r a c e so f a g r e e nc u p r i cc h l o r i d ed e p o s i tv i s i b l eo n t h ea n i m a l ' ss k i nb y t h ee n do f t r e a tm e n t .

Tr e a t m e n t - i n d u c e dm o r t a l i t y

D u r i n gt h ec o u r s e o f t h ee x p e r im e n t sd e s c r i b e da b o v e , t h ee f f e c t so f h i g h e rd o s e c o ul dn o t b e e x am i n e d , o w i n g t om o r t a l i t yo f t h e a n i m a l s .Co n s e q u e n t l y ,e x p e r im e n t sw e r ec a r r i e do u t t o d e t e rm i n et h eo n s e t a n d c a u s eo f t h i sm o r t a l i t yw h i c h ,t o o u r k n ow l e d g e ,ha s n o t b e e n p r e v i o u s l yr e p o r t e d .Tum o u r - b e a r i n ga n i ma l s w e r er a n d o m l ya s s i g n e dt o o n e o fe i g h tg r o u p s ,e a c h c o n t a i n i n gs i xm i c e .Two g r o u p s w e r eu s e d a sc o n t r o l sa n d u n d e r w e n ta n a e s t h e s i aa n d i m p l a n t a t i o n

b r . 9 t t ; * ~ A n o dV. . = .- O l - . 2 . ) C + k( 1 8 + / ; - 1 5 )

.~~~~~~~~~~~~1

. t

* 1 I r l i.2 3 5 6 7 . 8 9

4~mie ( C : o u t o m b ). . . ; b e

j : ~ - - ; - O c( +odo X*j V _ ' 3 i 4 - t - 2 c + ( X 8 + l - 1 6 ) x

r l ~ r -

8/8/2019 brjcancer00195-0079

3/4

DIRECT CURRENTTHERAPY 8 7 7

Ta b l e I B i o c h e m i c a lc h a n g e si n t h eb l o o d o f m i ce e xp o s edt o DCT. 0 h = w i t h i n 1 0m i n o f c o m p l e t i o no f t r e a t m e n t .E r r o r s e x p r e s s e da s1 s . d .

A n o d eE l e c t r o d e Co n t r o l (A )D o s e ( c o u l o m b ) 0 1 4 . 4T i m e t o s a m p l i n g( h ) 0 0Na ( m m o l l ' ) 1 4 2 . 34 . 0 141 . 9 3 . 8 1 2K ( m m o ll ' ) 4 . 5 6 0 . 4 5 4 . 7 8 0 . 9 31 0C a ( m m o l l ' ) 1 . 9 6 0 . 1 4 1 . 9 3 0 . 1 3 1C r e a t i n i n e( m g l ' ) 1 5 . 8 5 . 4 1 3 . 9 7 . 7 9U r e a ( m g l - ' ) 6 . 6 1 . 6 6 . 9 1 . 5 3G l u c o s e( m g l ' ) 9 . 6 1 . 2 9 . 7 1 . 6

* 0 . 0 1 >P >0 . 0 0 1 , * * 0 . 0 0 1> P > 0 . 0 0 0 1 , * * * 0 . 0 0 0 1> P .

C a t h o d eA (C ) C C C

1 4 . 42 4

9 . 3 7 . 3 * * *) . 2 5 1 . 5 1**

. 4 4 0 . 2 5 * * *) 6 . 3 2 3 . 0 * * *4 . 2 6 . 4 * * *5 . 4 1 . 2 * * *

2 4 h c e r t a i nh i g h l ys p e c i f i ca n d r e p r o d u c i b l e c h a n g e s h a do c c u r r e d ( Ta b l e I ) , n a m e l yl o w serum s o di um , h i g hs e r ump o t a s s i u m , l o w s e r um c a l c i um , l o w p l a s m ag l u c o s e ,r a i s e db l o o du r ea a n d r a i s e ds e r um c r e a t i n i n e .W h i l e t h e s e c h a n g e swere i n d u c e d b y an a n o d i c c h a r g e o f 1 4 . 4C , a s i m i l a rc a t h o d i cc h a r g e ,w h i c hwas n o n - l e t h a l ,i n d u c e dno s i g n i f i c a n tc h a n g ea t e i t h e r2 4 o r 4 8 h a f t e rt r e a t m e n t . The t i m e i n t e r v a l

b e t w e e n t r e a t m e n t a n d d e a t h i n t h i s s y s t e m i s t h e samer e g a r d l e s so f w h e t h e r a s u b s e q u e n t l yl e t h a la n o d i c o r s u b s e -q u e n t l y l e t h a lc a t h o d i c t r e a t m e n t i s u s e d a n d i s a c c o m p a n i e db y d e s t r u c t i o n o f a t um o u r v o l u m e>7 0 0mm3 ( F i g u r e 1 ) .

D i s c u s s i o n

I t h a s b e e n known s i n c et h e l a t e n i n e t e e n t h c e n t u r y t h a tl o w - l e v e ld i r e c te l e c t r i c a lc u r r e n t c an d e s t r o y t um o u r t i s s u ea n d i n h i b i tt um o u r g r o w t h . S e v e r a lw o rk er s h a v ed e m o n -s t r a t e dt h e e f f i c a c yo f t h i sm o d a l i t y a g a i n s ts u b c u t a n e o u sa n i m a l t um o u r m o d e l s( H u m p h r e y& S e a l ,1 9 5 9 ;S c h a u b ee ta l . , 1 9 7 7 ;D a v i d e t a l . , 1 9 8 5 ;M a r i n o e t a l . , 1 9 8 6 ) a n d i t sp o t e n t i a lc l i n i c a la p p l i c a t i o n( N o r d e n s t r o m ,1 9 8 3 ) .We h a v enow e x a m i n e dt h e q u a n t i t a t i v er e l a t i o n s h i p sb e t w e e nt um o u rd e s t r u c t i o na n d DCT ' d o s e ' .T h e r e s u l t sd e m o n s t r a t ea l i n e a rr e l a t i o n s h i pb e t w e e n t h e v o l u m eo f r e g r e s s i o ni n d u c e d a n dt h e q u a n t i t y o f c h a r g ep a s s e d .Mo r e o v e r ,o u r c o m p a r i s o no ft h e e f f e c t so f p o l a r i t yo f t h e e l e c t r o d ei m p l a n t e d i n t h et um o u r d e m o n s t r a t e st h e g r e a t e r e f f i c a c yo f t h e a n o d e o v e rt h e c a t h o d e , t h e s l o p e so f t h e l i n e s b e i n g 5 0 2 a n d3 3 2 mm3 c o u l o m b - ' r e s p e c t i v e l y .T h e s e v a l u e s can b ec o m p a r e dw i t h p r e v i o u s l y r e p o r t e d v a l u e s o f 2 1 . 1 a n d2 2 . 6mm3 c o u l o m b - 'f o r a n o d i c t r e a t m e n t o f r a b b i tl i v e ra n dl u n g r e s p e c t i v e l y( S a m u e l s s o ne t a l . , 1 9 8 0 ) .T h e s e a u t h o r sa l s or e p o r t e d t h a t c a t h o d i c i n j u r ywas l e s se x t e n s i v ef o r anyg i v e n c h a r g e p a s s e d .I n c o n t r a s t , c a t h o d i c t r e a t m e n t o f af i b r o s a r c o m aS a - 1o r melanoma B - 1 6i nm i c ewas r e p o r t e d t ob e more e f f e c t i v et ha n a no d i ct r e a t m e n t ( M i k l a v c i ce t a l . ,1 9 9 2 ) .H o w e v e r ,i n t h i scase t h e c h a r g e sp a s s e dwere < 1 mAa n d t h e t umou r s were t r e a t e d a t a v o l u m eo f o n l y a b o u t50mm3.T h e t um o u r g r o w t hd e l a y r e s u l t i n gf r o m DCT i s d i r e c t l y

p r o p o r t i o n a l t o t h e v o l u m ep e r c e n t a g e o f t h e t um o u r d e -s t r o y e d b y t h a t t r e a t m e n t . A g a i n , t h e s l o p eo f t h e l i n ef o ra n o d i c t r e a t m e n t i s g r e a t e r t h a n t h a tf o rc a t h o d i c t r e a t m e n t ,t h e d i f f e r e n c eb e i n g s t a t i s t i c a l l ys i g n i f i c a n ta t t h e 9 5%c o n f i d e n c el e v e l .T h i s may r e f l e c tt h e d i f f e r e n tm e c h a n i s m so fd a m a g eo c c u r r i n g a t t h e p o s i t i v ea n d n e g a t i v e e l e c t r o d e s .Whe n t h e t r e a t m e n t e l e c t r o d ei s an a n o d e , t h e f o l l o w i n gr e a c t i o n s t a k e p l a c e :

3H2O-2e-*2H30+ + 1 / 2 0 2

2C 1 - - 2e -* C 1 2I n a dd i t i o n t o t h e s e ,t h e r e i s t h e a n o d i c d i s s o l u t i o n o f

g o l d :Au + C [ - AuCl + e

Au + 4 C h - + A u CW 4 -+ 3 e

1 4 . 40

1 3 7 . 0 5 . 1 *5 . 7 9 1 . 2 3 *1 . 8 6 0 . 2 12 2 . 8 1 0 . 07 . 4 2 . 78 . 1 2 . 2

1 4 . 42 4

1 4 3 . 4 2 . 65 . 1 2 0 . 9 41 . 8 7 0 . 0 82 9 . 0 1 7 . 1 *6 . 4 2 . 38 . 5 1 . 0 *

1 4 . 44 8

1 4 2 . 9 3 . 14 . 8 2 0 . 9 71 . 9 1 0 . 1 52 0 . 3 2 . 9 *6 . 1 1 . 16 . 4 1 . 5 * * *

2 5 . 22 4

1 2 9 . 2 7 . 4 * * *7 . 7 8 1 . 8 9 * * *1 . 4 3 0 . 2 7 * * *4 8 . 1 2 8 . 6 * *1 9 . 9 5 . 7 * * *3 . 1 1 . 5 * * *

Wh e r e a sa t t h ec a t h o d e ,t h em a i ne l e c t r o d er e a c t i o na t t h es u r f a c ei s :

2H20 + 2e+H2 + 20H-

M e c h a n i s t i c a l l y ,i f t h e d a m a g et o t h e t umou r a t e a c he l e c t r o d es i t ew e r e p r i m a r i l yd u e t o l o c a lpH c h a n g e sc a u s e db y t h e s e r e a c t i o ns ,o n e w o u l de x p e c t a r a t i oc o r r e s p o n d i n gt o

t h es q u a r e r o o t o f t h ee x p r e s s i o nD (H 3O ) / D ( OH - ) ,w h e r eDi s t h ed i f f u s i o nc o e f f i c i e n t .Th i s c o r r e s p o n d sa p p r o x i m a t e l yt o1 . 4 .O u r r e s u l t si n d i c a t ea r a t i oo f 5 0 / 3 3= 1 . 5 ,w h i c hi s c l o s et o t h a tp r e d i c t e d .P r e v i o u sm e a s u r e m e n t so f t h e e f f e c t so f p h o t o d y n a m i c

t h e r a p y( P D T ) , a n o t h e r m o d a l i t yi n w h i c h t h e e x t e n t o fn e c r o s i sp r e d i c t sg r o w t hd e l a yi n t h i st u m o u rmod e l ,g a v e as l o p eo f 0 . 2 9 0 . 0 3( M o o r ee t a l . , 1 9 8 9 ) ,c o m p a r e dw i t h0 . 2 0 0 . 0 1a n o d e ,0 . 1 6 0 . 0 1c a t h o d e ( t h i sp a p e r ) .How-e v e r ,t h i sa p p a r e n t l ys i g n i f i c a n td i f f e r e n c ei n t h ee f f i c a c yo fPD T c o m p a r e dw i t h D CTmay a t l e a s ti n p a r t b e- d u et o t h ed i f f e r e n tm e t h o d so f e s t i m a t i n gt h ep r o p o r t i o no f d a m a g e .I nt h ec a s e o f P D T ,v o l u m eo f t u m o u rn e c r o s i sw a sm e a s u r e d1d a y p o s t t r e a t m e n t b y p r o t o n ma g n e t i cr e s o n a n c ei m a g i n g .F o r D C T , t u m o u r v o l u m e w a s c a l c u l a t e dd a i l yf r o mm e a s u r e m e n to f o r t h o g o n a ld i a m e t e r s ,w i t h minimumv o l u m es e e n a t 3 - 5 d a y s .

I n t h ep r e s e n te x p e r i m e n t s ,r e s u l t sw e r ec o m p a r e di r r e s p e c -t i v eo f r a t eo f d e l i v e r yo f t h ec h a r g e ,s i n c et h e r ew a s n oe v i d e n c eo f a n y i n f l u e n c eo f d o s er a t e .I f t h em e t h o di s t o b eu s e d t o d e s t r o yl a r g e rt u m o u rv o l um e s ,i t may b e n e c e s s a r yt o u s e h i g h e rc u r r e n t s i n o r d e r t o k e e p t r e a t m e n tt i m e sw i t h i na c c e p t a b l el i m i t s .From o t h e rw o r k( S a m u e l s s o n& J 6 n s s o n ,1 9 8 0 )t h e r ea p p e a r s t o b e n o h y p e r t h e r m i ce f f e c tf o rc u r r e n t sb e l o wa b o u t8 0mA. T h u s , i t i s p o s s i b l et h a td o s e r a t ee f f e c t sm i g h t b e c o m es i g n i f i c a n to n u s i n gc u r r e n t s t h a tw e r e a no r d e r o f m a g n i t u d eh i g h e r .

D e t e r m i n a t i o no f t h e r e l a t i o n s h i p sb e t w e e nt r e a t m e n t b yd i r e c tc u r r e n t a n d b i o l o g i c a lr e s p o n s e i n o u r e x p e r i m e n t a lm o d e lw a s l i m i t e db y t h em o r t a l i t yo f t h ea n i m a l sa t h i g h e rc h a r g e s .Th i s w a s f o u n d t o b e a h i g h l yr e p r o d u c i b l ee f f e c t ,o c c u r r i n ga t o r a b o v e 1 4 . 4C i n a n o d e - t r e a t e da n i m a l sa n d2 5 . 2C i n c a t h o d e - t r e a t e da n i m a l s .Wh i l e n o g r o s sc h a n g e sc ou ld b ed e t e c t e di n t h ei n t e r n a lo r g a n so f a n i m a l ss u b j e c t e dt o w h a t p r o v e d t o b e a l e t h a ld o s e ,p r o f o u n dc h a n g e s i nb l o o dc h e m i s t r yw e r e o b s e r v e d( T a b l eI ) .A s n o t e d , t het i m ei n t e r v a lb e t w e e nt r e a t m e n t a n d d e a t h w a s t h es a m ew h e t h e ri n d u c e db y a n o d i co r c a t h o d i ct r e a t m e n t ,a n d o c c u r r e dw h e nd e s t r u c t i o no f t u m o u rv o l u m ee x c e e d e d7 0 0mm 3 .T h e e x p e r i -m e n tw a s c o n d u c t e ds o t h a tt r e a t m e n t r e s u l t e di n d e s t r u c t i o no f m i n i m a ln o r m a l t i s s u e( o v e r l y i n gs k i no n l y )a n d t h i sw o u l dt h e r e f o r ec o n t r i b u t el i t t l et o t h eo b s e r v e dm o r t a l i t y .A l lm i c eu s e d w e r e o f a p p r o x i m a t e l yt h es a m ew e i g h t( 2 5g ) ,a n d d e a t h o c c u r r e d w h e n d e s t r u c t i o no f t u m o u r e x c e e d eda p p r o x i m a t e l y0 . 7g . T h e i n d e p e n d e n c eo f e f f e c tf r o m

p o l a r i t ymay s u g g e s tt h a t t h eb i o c h em i c a lc h a n g e sa r e r e l a t e dmore t o t h em a s s o f t i s s u eu n d e r g o i n gn e c r o s i st h a n t o t h ep r e c i s el o c a lm e c h a n i s mi n d u c i n gt h a tn e c r o s i s .A s i n m o s tm u r i n es t u d i e s ,i n t h e s ee x p e r i m e n t st h er a t i oo f t u m o u rm a s st o b o d ym a s s i s r e l a t i v e l yh i g h .S u d d e nn e c r o s i so f a l a r g ep r o p o r t i o no f t h a tt u m o u rw o u l di m p o s ea h i g hm e t a b o l i cb u r d e non t h ek i d n e y .S u c ha p i c t u r ei s s e e n c l i n i c a l l yi n t h e

8/8/2019 brjcancer00195-0079

4/4

8 78 D . T. GR IFF IN e ta l .

t u m o u rl y s i ss y n d r o m e( u s u a l l yi n t r e a t e ds y s t e m i ct u m o u r s )a n d s u r g i c a lc r u s h s y n d r o m e( B e t t e r ,1 9 9 0 ;v a n d e rH o v e ne ta l . ,1 9 9 2 ) .I n b o t h c a s e s ,r a p i db r e a k d o w no f t i s s u el e a d st or e l e a s ei n t ot h eb l o o d o f i n t r a c e l l u l a rp r o t e i n ,n uc l e i c a c i da n d t h e i rb r e a k d o w np r o d u c t s ,many o f w h i c ha r ec ap ab l e o fi n d u c i n ga c u t er e n a lf a i l u r e .I n a d d i t i o n ,i n t r a c e l l u l a rp o t a s -s i u m i s r e l e a s e di n m a s s i v eq u a n t i t i e sa n d , w i t h r e n a le x c r e -t i o no f t h a ti o ng r e a t l yr e d u c e d ,a p r o f o u n dh y p e r k a l a e m i ar e s u l t sw h i c hmay b e s u f f i c i e n tt o i n d u c e f a t a lc a r d i a ca r r -h y t h m i a s .T h e m o r t a l i t yr e p o r t e dh e r ei s i n d i c a t i v eo f howe f f e c t i v eDCT i s i n d e s t r o y i n gt u m o u rt i s s u ea n d d o e s n o tr e f l e c ta s p e c i f i ca d v e r s ee f f e c to f t h et h e r a p yi t s e l f .I nc l i n i c a lp r a c t i c e ,t h e t u m o u r l o a d w o u l d , i n m o s t c a s e s ,b e

i n s u f f i c i e n tt o r es ul t i na n y a d v e r s ee f f e c t st h r o u g h s u c h am e c h a n i s m .S i n c et h eDCT t r e a t m e n t i s l o c a l i s e dr a t h e rt h a ns y s t e mi c , p o s s i b l ea d v e r s ee f f e c t sc o u l db e a v o i d e d ,f o re x a m -p l eb y f r a c t i o n a t e dt r e a t m e n t ,t h er e l a t i v ee f f i c a c yo f w h i c hw e a r ec u r r e n t l ym e a s u r i n gi n t h ep r e c l i n i c a lmo d e l .

We a r ev e r y g r a t e f u lt o Dr G . Wi e r i n g a ,P r i n c i p a lB i o c h e m i s t ,a n dc o l l e a g u e so f t h e P a t h o l o g yD e p a r tm e n t ,C h r i s t i eH os p i t a l , f orb i o c h e m i c a la n a l y s e s .Mr D . A . B r o a d b e n tg a v e e x p e r ta s s i s t a n c e .F i n a n c i a ls u p p o r t w a s g e n e r o u s l yp r o v i d e db y t h eN o r t hWe s t e r nR eg i o na l H e al t hAu t h o r i t y(D .T.G . ) a n d t h eC a n c e rR e s e a r c hC a m -p a i g n( N . J . F . D . ,J . V. M . ) .

Re f e r e n c e s

B E T T E R ,O . S .( 1 9 9 0 ) .T h e c r u s hs y n d r o m er e v i s i t e d( 1 9 4 0 - 1 9 9 0 ) .Ne p h r o n ,5 5 ,9 7 - 1 0 3 .

DAVID, S . L . ,ABSOLOM,D . R . , SMITH, C . R . ,GAMS, J . & HERBERT,M .A .( 1 98 5 ) . E f f e c to f l owl e v e ld i r e c tc u r r e n to n i n v i v ot u m o u rg r o w t h i n h a m s t e r s .C a n c e rR e s . , 4 5 ,5 6 2 5 - 5 6 3 1 .

DODD , N . J . F . ,MOORE , J . V. , TAYLOR, T.V. & ZHAO, S . ( 1 9 9 3 ) .

P r e l i m i n a r ye v a l u a t i o no f l o w - l e v e ld i r e c tc u r r e n tt h e r a p yu s i n gm a g n e t i cr e s o n a n c ei m a g i n g .P h y s i c aM e d i c a ,9 , 2 8 5 - 2 8 9 .HUMPHREY,C . E .& S E A L ,E . H .( 1 9 5 9 ) .B i o p h y s i c a la p p r o ac h t o w a r d

t u m o u rr e g r e s s i o ni n m i c e .S c i e n c e ,1 3 0 ,3 8 8 - 3 8 9 .M A R I N O ,A .A . ,MO R R I S ,D .& ARNOLD,T . ( 1 9 8 6 ) .E l e c t r i c a lt r e a t -

m e n t o f L ew i s l u n g c a r c i n om ai n m i c e .J . S u r g .R e s . ,4 1 ,1 9 8 - 2 0 1 .

M I K L AV C I t ,D . ,VODOVNIK,L . ,BOBANOV I C ,F . & 4 o t h e r s( 1 9 9 2 ) .L o c a l t r e a t m e n to f m u r i n et u m o u r s b y e l e c t r i cd i r e c tc u r r e n t .E l e c t r o -Ma g n e t o b i o l . ,1 1 , 1 0 9 - 1 2 5 .

MOORE,J . V.( 1 9 8 8 ) .T h e d y na m i c s o f t um o u rc o r d si n a n i r r a d i a t e dm o u s emammary c a r c i n o m aw i t ha l a r g eh y p o x i cc e l lc o m p o n e n t .J p n J . C a n c e rR e s . ,7 9 ,2 3 6 - 2 4 3 .

MOORE, J . V. ,DODD, N . J . F.& WOOD,B . ( 1 9 8 9 ) .P r o t o n n u c l e a rm a g n e t i cr es o n an ce i m a g i nga s a p r e d i c t o ro f t h eo u t c o m eo fp h o t o d y n a m i c t h e r a p y o f t u m o u r s . B r . J . R a d i o l . , 6 2 ,8 6 9 - 8 7 0 .

NORDENSTROM,B .E .W.( 1 9 8 3 ) .B i o l o g i c a l l yC l o s e dE l e c t r i cC i r c u i t s ,p p .2 6 9- 3 17 . N o rd i cM e d i c a lP u b l i c a t i o n s :S t o c k h o l m .

S A M U E L S S O N ,L .& J O N S S O N ,L . ( 1 9 8 0 ) .E l e c t r o l y t i cd e s t r u c t i o no fl u n g t i s s u e- e l e c t r o c h e m i c a la s p e c t s .A c t a R a d i o l .( D i a g n ) .2 1 ,7 11 - 7 1 4 .

S A M U E L S S O N ,L . ,O L I N ,T .& B E R G ,N . ( 1 9 80 ) . E l e c t ro ly t i cd e s t r u c -t i o no f l u n g t i s s u ei n t h e r a b b i t .A c t a R a d i o l .( D i a g n ) .2 1 ,4 4 7 - 4 5 4 .

S C H A U B L E ,M . K . ,H A B A L ,M.B .& G U L L I C K ,H .D . ( 1 9 7 7 ) .I n h i b i t i o no f e x p e r i m e n t a lt u m o ur g r o w thi n h am s t e r sb y s m a l ld i r e c tc u r -r e n t s .A r c h .P a t h o l .L a b . Med . , 1 0 1 ,2 9 4 - 2 9 7 .

VAN DER HOVEN, B . , THUNISSON, P. L . M . & S I Z O O ,W. ( 1 9 9 2 ) .T u m o u rl y s i ss y n d r o m ei n h a e m a t o l o g i c a lm a l i g n a n c i e s .N e t h e r -l a n d sJ . Med . , 4 0 ,3 1 - 3 5 .