brjcancerbreast cancer00003-0106
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8/15/2019 brjcancerbreast cancer00003-0106
1/6
B r r 8 s h
J o u r m a l o f C a n c e r
1 9 9 8 ) 7 8 ( 3 ) . 3 8 2 - 3 8 7
@
1 9 9 8
C a n c e r R e s e a r c h
C a m p a i g n
The growth
law o f
p r i m a r y
breast cancer
as
i n f e r r e d
from
m a m m o g r aphy
s c r e e n i n g
t r i a l s
data
D
H a r t ' ,
E S h o c h a t 2
and Z
A g u r 3
D e p a r t m e n t o f
Z o o l o g y .
T e l - A v i v
U n i v e r s i t y .
R a m a t - A v i v .
T e l - A v i v
6 9 9 7 8 .
I s r a e l :
2 D e p a r t m e n t
o f
O n c o l o g y .
T e l - A v i v
S o u r a s k y M e d i c a l
C e n t e r . T e l - A v i v
6 4 2 3 9 .
I s r a e l :
3 D e p a r t m e n t
o f C e l l
R e s e a r c h
a n d
I m m u n o l o g y .
T e l - A v i v
U n i v e r s i t y .
R a m a t - A v i v .
T e l - A v i v 6 9 9 7 8 .
I s r a e l
Summary D e s p i t e
c o n s i d e r a b l e
p r o g r e s s
i n
u n d e r s t a n d i n g
t u m o u r
d e v e l o p m e n t .
t h e l a w o f
g r o w t h
f o r
human
t u m o u r s i s s t i l l a m a t t e r
o f
some
d i s p u t e .
I n
t h i s
s t u d y ,
w e
u s e d
l a r g e - s c a l e
m a m m o g r a p h y
s c r e e n i n g
t r i a l
d a t a t o d e d u c e t h e
g r o w t h
l a w
o f
p r i m a r y
b r e a s t
c a n c e r .
We
c o m p a r e d t h e
e m p i r i c a l
t u m o u r
p o p u l a t i o n
s i z e
d i s t r i b u t i o n s
o f
p r i m a r y
b r e a s t
cancer i n f e r r e d f r o m t h e s e d a t a t o t h e
d i s t r i b u t i o n s
t h a t
c o r r e s p o n d
t o v a r i o u s
p o s s i b l e
t h e o r e t i c a l
g r o w t h
f u n c t i o n s . F r o m
t h i s . we s h o w e d t h a t t h e d a t a
a r e
i n c o n s i s t e n t
w i t h t h e
e x p o n e n t i a l ,
l o g i s t i c
a n d
G o m p e r t z
l a w s ,
b u t
s u p p o r t
p o w e r
l a w
g ro w th ( e x po n e n t
=
0 . 5 ) .
T hi s l a w i n d i c a t e s
u n b o u n d e d
g r o w t h
b u t w i t h
s l o w i n g m a s s - s p e c i f i c
g r o w t h
r a t e a n d d o u b l i n g
t i m e .
I n
t h e
c l i n i c a l
s i z e
r a n g e s ,
i t
i m p l i e s
a
g r e a t e r
d e c l i n e
i n
t h e
m a s s - s p e c i f i c
g r o w t h
r a t e t h a n
w o u l d b e
p r e d i c t e d
b y
t h e
G o m p e r t z
l a w
u s i n g
t h e
a c c e p t e d p a r a m e t e r s .
T h i s
s u g g e s t s
t h a t
l a r g e
t u m o u r s
w o u l d
b e l e s s s e n s i t i v e
t o
c y c l e - s p e c i f i c t h e r a p i e s .
a n d
b e b e t t e r
t r e a t e d
f i r s t
b y
n o n - c e l l
c y c l e - s p e c i f i c a g e n t s .
We
d i s c u s s e d t h e
use
o f
o u r
s t u d y
t o
e s t i m a t e
t h e
s e n s i t i v i t y
o f
m a m m o g r a p h y
f o r
t h e
d e t e c t i o n
o f
s m a l l t u m o u r s .
F o r
e x a m p l e ,
we
e s t i m a t e d
t h a t
m a m m o g r a p h y
i s
a b o u t
30
l e s s s e n s i t i v e
i n
t h e
d e t e c t i o n
o f
t u m o u r s
i n
t h e
1
t o
1
. 5 - c m
r a n g e
t h a n i t
i s
i n
d e t e c t i n g
l a r g e r
t u m o u r s .
K e y w o r d s :
b r e a s t
c a n c e r :
mammography s c r e e n i n g :
c a n c e r
g r o w t h
l a w :
m a t h e m a t i c a l m o d e l
B r e a s t
c a n c e r
i s
t h e m o s t
common m a l i g n a n c y
i n
w x o m e n .
a f f l i c t i n g
o n e
i n
e v e r s t e n
women i n
t h e
W N e s t e r n W o r l d .
R e c e n t l v .
t h e r o l e
o f t u m o u r
g r o w - t h
d y n a m i c s
i n d e t e r m i n i n - t h e
c l i n i c a l
c o u r s e o f
t h e
d i s e a s e
h a s
b e e n
r e - e m p h a s i z e d
b y
d e m o n s t r a t i n g
h o w x
s u c h
k n o w - l e d g e
c a n l e a d
t o
m o r e
e f f i c i e n t
t r e a t m e n t
p r o t o -
c o l s
( C r o w - n .
1 9 9 7 1 .
L a r g e - s c a l e
b r e a s t c a n c e r
s c r e e n i n c
mammography
t r i a l s
s h o w x t h a t
s i g n i f i c a n t l y s m a l l e r
t u m o u r s
a r e
d e t e c t e d i n
s c r e e n e d
p o p u l a t i o n s .
c o m p a r e d
w x i t h
t h e
c o n t r o l . a n d i t
i s
p r o b a b l e
t h a t t h e
d i s e a s e
w - o u l d b e b e t t e r
c o n t r o l l e d i f
s m a l l e r
t u mo u r s c ou l d b e
d e t e c t e d
( T a b a r
e t a l .
1 9 9 2 : s e e a l s o
K i m m e l a n d
F l e h i n g e r .
1 9 9 1 a n d Xu
a n d
P r o r o k . 1 9 9 7 f o r
t h e o r e t i c a l
d i s c u s -
s i o n s ) . N e x
e r t h e l e s s . t h e b e n e f i t
o f s c r e e n i n g .
e s p e c i a l l i n
y
o u n c e r
women
( <
5 0 X y e a r s ) .
s t i l l
r e m a i n s s o m e w - h a t
c o n t r o v - e r s i a l
( F l e t c h e r
e t
a l .
1 9 9 3 :
T a b a r
e t
a l .
1 9 9 5 : s e e a l s o
F l e h i n g e r e t a l .
1 9 9 3 f o r
l u n g
c a n c e r ) .
As
i n t e r s a l
c a n c e r d a t a i n d i c a t e
t h a t n o t
a l l
p r e v
a l e n t
t u m o u r s
a r e
d e t e c t e d
b y t h e
s c r e e n i n g
p r o c e d u r e
l H o l m b e r g
e t
a l .
1 9 8 6
a n v r e a l i s t i c
e - a l u a t i o n o f m a m m o g r a p h i c
s c r e e n i n g e f f i c i e n c y
m u s t
a c c o u n t
f o r
d e t e c t i o n s e n s i t i x i t v . p a n i c -
u l a r l v
f o r
s m a l l e r
s i z e s .
I n
t h e
p r e s e n t w - o r k .
we
e m p l o y
e d
e x t e n s i v e
c l i n i c a l
d a t a f r o m
l a r g e
m a m m o g a r a p h v
s c r e e n i n g t r i a l s t h a t
s h o ul d b e r e p r e s e n t a t i V e
o f t h e
g e n e r a l p o p u l a t i o n .
U s i n c
m a t h e m a t i c a l
t o o l s . we e x t r a c t e d
f r o m
t h e s e
d a t a
u s e f u l
i n f o r m a t i o n
a b o u t b r e a s t
c a n c e r
g r o w t h .
O u r
c o n c l u s i o n s . c o r r o b o r a t e d b y r e c e n t
l a b o r a t o n - .
c l i n i c a l a n d
R e c e i v e d 1 5 J u l y 1 9 9 7
R e v i s e d
1 3
November 1 9 9 7
A c c e p t e d 1 2
F e b r u a r y
1 9 9 8
C o r r e s p o n d e n c e
t o :
Z
A g u r
t h e o r e t i c a l
s t u d i e s . may b e
r e l e v
a n t t o s - a r i o u s
a s p e c t s o f
t u m o u r
d e t e c t i o n
a n d
c o n t r o l . I n
p a r t i c u l a r .
> - e d e m o n s t r a t e h o w x
knol-
e d g e
o f s i z e - d e p e n d e n t
t u m o u r
g r o w t h
r a t e s
c a n h e l p
e v a l u a t e
t h e
r e l a t i v e
s e n s i t i v i t s
o f
m a m m o g r a p h y
a s
a
f u n c t i o n
o f
t u m o u r
s i z e .
T h i s mav
b e
u s e f u l f o r
d e t e r m i n i n g
t h e
o p t i m a l i n t e r v a l
b e t w x e e n
s u b s e q u e n t
s c r e e n i n g s . I n a d d i t i o n .
o u r
r e s u l t
m a y s u g g e s t w
a y v s
t o
i m p r o v e
c h e m o t h e r a p y
t r e a t m e n t p r o t o c o l s .
P r e v i o u s
a t t e m p t s t o e s t i m a t e
h u m a n
b r e a s t c a n c e r
g r o w t h r a t e s
a s a
f u n c t i o n
o f
s i z e
w
e r e
m o s t l y
b a s e d o n t h o s e
c a s e s
i n
w
h i c h t h e
p r i m a r y t u m o u r
c a n
b e s e e n i n r e t r o s p e c t
i n
p r e v i o u s
mammo-
g r a m s .
T h i s
t y p e
o f a n a l y s i s
i s
c o n f i n e d o n l y t o s e r v
l i m i t e d a n d .
p o s s i b l Y .
n o t r e p r e s e n t a t i x e
g
r o u p s
o f p a t i e n t s
( G e r s h o n - C o h e n
e t
a l . 1 9 6 3 : H e u s e r
e t
a l .
1 9 7 9 :
F o u m i e r e t
a l .
1 9 8 0 :
P e e r
e t
a l .
1 9 9 3 :
S p r a t t
e t a l .
1 9 9 3 ) .
S e v e r a l p u t a t i v e
l a w x s
f o r t u m o u r g r o w t h
h a s v e
b e e n
p r o p o s e d .
b a s e d o n t h i s
t s y p e o f h u m a n
s t u d y a n d o n
e x p e r i -
m e n t s
i n
a n i m a l s .
E a c h o f
t h e s e
i m p l i e s d i f f e r e n t
m o d e l - s p e c i f i c
d y n a m i c s o f t u m o u r
g 2 r o w t h
( M e n d e l s o h n . 1 9 6 3 : L a i r d . 1 9 6 5 :
S t e e l
a n d
L a m e r t o n . 1 9 6 6 : N o r t o n
a n d S im o n . 1 9 7 6 :
N o r t o n .
1 9 8 8 ) .
T h e m o s t
c o m m o n l y u s e d
t u m o u r g r o w t h
m o d e l
i s
e x p o n e n t i a l
g r o w t h . i n w x h i c h
t h e
c e l l s d i v i d e
a t
a
c o n s t a n t
r a t e
i n d e p e n d e n t o f
t u m o u r
s i z e a n d
a g e .
m o r e
g e n e r a l e q u a t i o n .
w h i c h
r e p r e s e n t s
a
v e n - b r o a d
f a m i l y o f
g r r o w t h r a t e s
( i n c l u d i n g t h e
e x p o n e n t i a l ) .
i s
t h e
p o w x e r
l a w x
d i f f e r e n t i a l
e q u a t i o n :
d
k - v
d t
( 1 )
> - h e r e
v
d e n o t e s
t h e
t u m o u r m a s s .
k
i s a
c o n s t a n t
o f
g r o x x t h a n d
t h e
e x p o n e n t
3
i s
a n
i n d i c a t o r o f t h e
t u m o u r s mode
o f
a r o w t h
l ( w h e n
3
=
0 . t h e g r o w x t h
i s
l i n e a r .
w x h e n
3 =
1
t h e g r o x x t h i s
3 8 2
-
8/15/2019 brjcancerbreast cancer00003-0106
2/6
D e d u c i n g
b r e a s t
c a n c e r
g r o w t h
l a w
f r o r n
s c r e e n i n g
d a t a 3 8 3
e x p o n e n t i a l . e t c . ) . T h e
s o l u t i o n
o f t h e p o w e r
g r o w t h
l a w
( e q u a t i o n
1 )
f o r
.
1 i s g i v e n
b y :
=
[ k t
( l
-
P )
+c'
( 2 )
w h e r e
c
i s
a
c o n s t a n t . E q u a t i o n
1
w a s
i n t r o d u c e d m o r e
t h a n
t h r e e
d e c a d e s
a g o
b y
M e n d e l s o h n .
a n d w a s s h o w n a t t h a t t i m e t o
f i t
o b s e r v e d
g r o w t h c u r v e s
o f
e x p e r i m e n t a l
a n i m a l
mammary
t u m o u r s
( M e n d e l s o h n .
1 9 6 3 : D e t h l e f s e n
e t
a l .
1 9 6 8 ) .
A d i f f e r e n t s c h o o l
o f
t h o u g h t
i s
r e p r e s e n t e d
b y
t h e
s i g m o i d a l
f a m i l y o f
f u n c t i o n s .
s u c h a s t h e
l o g i s t i c
a n d
G o m p e r t z
g r o w t h
l a w s .
I n
t h e s e
l a w s i t
i s
a s s u m e d t h a t t u mo r a l a n d / o r
h o s t c o n s t r a i n t s
g r a d u a l l y
i n h i b i t t u m o u r
g r o w t h
t o
a n
a s y m p t o t i c
v a l u e .
I l l u s t r a t e d
i n
F i g u r e
IA a r e t h e
g r o w t h
c u r v e s t h a t
r e p r e s e n t
t h e
p o w e r
l a w m o d e l . w i t h
5
=
1
( e x p o n e n t i a l
g r o w t h )
a n d
0
=
0 . 5
( p a r a b o l i c
g r o w t h ) .
a s w e l l a s
G o m p e r t z
g r o w t h .
T h e
e x p o n e n t i a l
a n d
G o m p e r t z
c u r v e s h a v e b e e n
p l o t t e d u s i n g
a c c e p t e d
p a r a m e t e r s
d r a w n f r o m t h e
l i t e r a t u r e
( F o u m i e r e t
a l ,
1 9 8 0 ;
N o r t o n .
1 9 8 8 ) .
F i g u r e l B
s h o w s t h a t
t h e s e m o d e l s
p r e d i c t
r e m a r k a b l y
d i f f e r e n t
t i m e - d e p e n d e n t
c h a n g e s
i n t h e
m a s s - s p e c i f i c t u m o u r
g r o w t h
r a t e .
D e t e r m i n i n g
w h i c h
f u n c t i o n
i s
m o s t
s u i t a b l e
f o r
d e s c r i b i n g
p n m a r y
b r e a s t
c a n c e r
g r o w t h
i s
t h e r e f o r e w a r r a n t e d .
METHODS
C a l c u l a t i n g t h e
p r o b a b i l i t y
t h a t
a
tumour
i s d e t e c t e d
b e f o r e
s c r e e n i n g
C o n s i d e r a
t u m o u r o f s i z e s t h a t
w o u l d b e
p r e s e n t
i n
a
n a t u r a l
p o p u l a t i o n w i t h n o
r e m o v a l s .
T h i s t u m o u r i n
t h e a c t u a l
s c r e e n
p o p u l a t i o n . m i g h t
b e
d e t e c t e d a n d r e m o v e d b e f o r e
s c r e e n i n g ;
we
w i s h
t o
c a l c u l a t e t h e
p r o b a b i l i t y p
o f t h i s
d e t e c t i o n .
L e t
t ( v )
b e
t h e
p r o b a b i l i t y d e n s i t y ( w i t h
r e s p e c t
t o t u m o u r
s i z e )
t h a t a t u m o u r
i s
d e t e c t e d a t
s i z e
v .
T h e n
t h e
p r o b a b i l i t y
o f
d e t e c t i o n b e f o r e t h e
t u m o u r
r e a c h e s
s i z e s
i s :
p
= f
( y ) d y
0
We
c a n
e s t i m a t e t h e v a l u e
o f
t h i s
i n t e g r a l u s i n g t h e
d a t a f o r t h e
c o n t r o l
p o p u l a t i o n . T h e s e
d a t a c o n s i s t
o f
t h e
n u m b e r n ,
o f
t u m o u r s
d e t e c t e d
b e t w e e n
s i z e s
v
k
a n d
v k .
f o r e a c h o f
t h e
m
s i z e c a t e -
g o r i e s .
k
=
1 .
2. m.
T h e
p r o b a b i l i t y
d e n s i t y
i n
t h e
k t
s i z e
c l a s s
i s
t h u s
a p p r o x i m a t e l y :
n
k
g ( ) = n ( y
-
y
w h e r e n
=
E n
i s t h e
t o t a l
n u m b e r o f
t u m o u r s d e t e c t e d i n
t h e
t= l
k
c o n t r o l p o p u l a t i o n .
T h e
t u m o u r
o f
s i z e
s
w i l l b e
o n a v e r a g e
a p p r o x i m a t e l y
i n
t h e m i d d l e
o f i t s
s i z e
c a t e g o r y
k 5 .
T h u s . t h e a b o v e
i n t e g r a l
c a n b e
a p p r o x i m a t e d
a s :
A
3 5 0 0
3 0 0 0
E
0
E
0
E
2 5 0 0
2 0 0 0
1 5 0 0
1 0 0 0
5 0 0
0
1 0
4 D
0
( D
S
0
0.
t l 5
0 . 1
0 . 0 1
G o m p e r t z
P o w e r
L a w
( e x p o n e n t i a l )
Lnrn rl t
o w e r
l a w
( p
0
B
5
1 0
1 5
2 0
Tw e
( y e a r s )
2 5
3 0 3 5
0 2
4 6
8
1 0 1 2 1 4 1 6
1 8
20
T u m o u r
d i a m e t e r ( c m )
F L g u r e
IA
T h r e e
p o s s i b l e
g r o w t h
p a t t e m s o f
human
p n m a r y
a n o e r .
F o r
Gomperz g r o w t h
a
=
0 . 6 6 a n d
k
=
1 9
( N o r t o n ,
1 9 8 8 ) , w h i c h
c r e s p o n d
t o
a l k r i t n g
v o l u m e
o f
3 1 0 0
m l .
F o u m i e r
e t
a l
( 1 9 8 0 ) ,
b y
a n a l y s i
c o n s e c u t i v e
m a m m o g r a m s
o f
1 6 0
b r e a s t
c a n c e r
p a t i e n t s , e s t i m a t e d t h a t t h e
mean voume
doling t i m e o f a t u m o u r o f 1 . 7 cm
i n
d I a m e t e r ( 2 . 6 m l
i n
v o l u m e ) i s a b o u t
7
m o n t h s .
F o r
e x p o n e n t i a l
g r o w t h ,
f t i s
c o r r e s p o n d s t o k=
1 . 2
y e a r s - '
.
F o r
p a r a b o l i c g r o w t h
( p o w e r l a w g r o w t h
w i t h
0
=
0 . 5 ,
e q u a t o n
2 ) ,
t h e
p a r a m e t e r
k
=
1 . 6
was
e s t m a t e d
f r o m
t h e
same
d a t a .
F o r a l l t h r e e
m o d e l s
t h e
i n i t i a l
t u m o u r v o l u m e ,
y o ,
i s h e l d
t o b e a v o l u m e o f
a
s i n g l e c e l l .
T h e
t u m r o u r
v o l u m e wa s
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a s s u m i n g t h a t p n m a r y b r e a s t
c a n c e r
g r o w s a s a
s p h e r i d .
B
A
s e m i f o g a r i t h n c
p l o t o f t h e
m a s s - s p e c i f i c
g r o w t h
r a t e s v s
t u n o u r d i a m e t e r f o r
t h e
d i s c u s s e d
g r o w t h l a w s .
T h e
same
p a r a m e t e r s
a s
i n
F i g u r e
1
a
were
u s e d
+
s
.
s
Y k -
I
y k
2
B r i t s h
J o u r n a l
o f C a n c e r
( 1 9 9 8 )
7 8 ( 3 ) , 3 8 2 - 3 8 7
=[
I
L i 1
2 X
2 a
wdx R;)
0
C a n c e r
R e s e a r c h
C a m p a i g n
1 9 9 8
-
8/15/2019 brjcancerbreast cancer00003-0106
3/6
3 8 4 D
H a r t
e t
a l
T h e o r e t i c a l
d i s t r i b u t i o n s
o f t u m o u r s i z e s
i n
p o p u l a t i o n s
T h e
g r o w t h
r a t e
o f s o l i d
t u m o u r s
d e p e n d s
o n a m u l t i p l i c i t y
o f
f a c t o r s .
s u c h
a s
v a s c u l a r i t y
a n d n u t r i e n t
s u p p l y .
i n t e r a c t i o n s
w i t h
s u r r o u n d i n g
t i s s u e s .
g r o w t h
f a c t o r s , r e g u l a t i o n
o f
a p o p t o s i s .
a n d
s o
o n .
T h e s e
f a c t o r s
t h e m s e l v e s
v a r y
w i t h t u m o u r s i z e . T h u s ,
t h e r a t e
o f
g r o w t h
o f t h e t u m o u r c a n
b e
c o n s i d e r e d
a s a
f u n c t i o n
o f s i z e .
T o
e x p r e s s
t h i s
i n m a t h e m a t i c a l
t e r m s . l e t v ( t )
d e n o t e t h e t u m o u r
m a s s
a t t i m e
t .
T h e n
t h e t u m o u r
w i l l
g r o w
a c c o r d i n g
t o s o m e
d i f f e r e n t i a l
e q u a t i o n
o f
t h e
f o r m :
d y
= f l
( 3 )
d t
w h e r e f
i s
s o m e
d i f f e r e n t i a b l e
f u n c t i o n
o f
t h e t u m o u r m a s s
v .
We w i s h
t o d e r i v e t h e p r o b a b i l i t y
d e n s i t y
q p
( v )
t h a t
a
t u m o u r .
r a n d o m l y
c h o s e n
f r o m
a c e r t a i n
s i z e
r a n g e
a n d
g r o w i n g
a c c o r d i n g
t o t h e
d i f f e r e n t i a l
e q u a t i o n
( 3 ) .
i s
o f s i z e
v ,
a s s u m i n g
n o
r e m o v a l s
d u e
t o
t r e a t m e n t
o r
d e a t h .
I t
w i l l a l s o
b e
a s s u m e d
t h a t t h e d i s t r i b u -
t i o n o f t u m o r s . ( p
( v ) .
i s
s t a t i o n a r y .
i . e . t h e
p r o b a b i l i t y
d e n s i t y
o f
t u m o u r s
i s
i n d e p e n d e n t
o f
t i m e .
T h i s i s
r e a s o n a b l e
f o r
p o p u l a t i o n s
t h a t
a r e f a i r l y
s t a b l e
d e m o g r a p h i c a l l y .
a n d
f o r w h i c h t h e r e
h a s b e e n
n o
' p o i n t
e v e n t '
( s u c h
a s a n
a c u t e
e x p o s u r e
t o r a d i a t i o n
o r o t h e r
c a r c i n o g e n s )
t h a t w o u l d
c a u s e
a n
u n u s u a l l y l a r g e
n u m b e r
o f
t u m o u r s
t o
b e f o r m e d a t
a b o u t
t h e s a m e t i m e .
C o n s i d e r
t h e
p o p u l a t i o n
o f
t u m o u r s
w h o s e m a s s e s
l i e
i n t h e
i n t e r v a l
v
a n d v +
A v . T u m o u r s
a r e
e n t e r i n g
t h i s
p o p u l a t i o n
a t
t h e
r a t e :
d y
( p ( ) =
f l )
d t
t h e y
a r e
l e a v i n g
t h e
p o p u l a t i o n
a t
t h e
r a t e :
q ( v
+
A V ) f t V
+
A V )
=
) ( y
+
A V )
( f
l ) + f
( V ) A v )
+
O ( A V )
E q u a t i n g t h e s e t w o q u a n t i t i e s
a n d
r e a r r a n g i n g
g i v e s :
p : Y
+
A V )
-
p ( v )
f
( V )
t = - q ( v + A v 5
R )
+ o ( A v )
( 4 )
s o
t a k i n g
t h e l i m i t
a s
A v
-
0
g i v e s
t h e d i f f e r e n t i a l
e q u a t i o n :
f ' ( V )
( p ( y )
=
< l ( A )
( 5 )
E q u a t i o n 5 h a s
t h e
g e n e r a l
s o l u t i o n :
C
AV
)
-
( 6 )
w h e r e C i s
a
c o n s t a n t c h o s e n
t o
n o r m a l i z e
t h e
p r o b a b i l i t y
d e n s i t y
t o o n e .
I n
t h e
c a s e
o f
p o w e r
l a w
g r o w t h
( e q u a t i o n
1 ) .
f l y )
=
k v { .
a n d
h e n c e
P
( V )
=
( 7 )
V
U s i n g
e q u a t i o n
6 .
e q u a t i o n
7
b e c o m e s
C
V 3~~~~~~~~~~~~~U
N o t e
t h a t
a s t h i s
r e s u l t d o e s
n o t d e p e n d o n t h e
t u m o u r g r o w t h r a t e
p a r a m e t e r
k . i t i s v a l i d e v e n when
( a s
i s a c t u a l y t h e c a s e ) k v a r i e s
i n
t h e
p o p u l a t i o n , p r o v i d e d
t h e d i s t r i b u t i o n
o f k
v a l u e s
i s
a l s o
s t a t i o n a r y .
G o m p e r t z g r o w t h
s a t i s f i e s t h e
d i f f e r e n t i a l
e q u a t i o n :
d y
=
k o e
v
d t
( 9 )
w h e r e
k 0
a n d
a
a r e c o n s t a n t s .
T h i s
e q u a t i o n
c a n
b e
t r a n s f o r m e d
i n t o
t h e
a u t o n o m o u s
f o r m
o f
e q u a t i o n
3
w i t h f g i v e n b y :
f l A V
=
- r v I n
( v / K )
( 1 0 )
w h e r e K
i s t h e l i m i t i n g
s i z e o f
t h e t u m o u r
a n d
r
i s a c on s t a n t
( E d e l s t e i n - K e s h e t . 1 9 8 8 ) .
I n s e r t i n g
t h i s i n t o
e q u a t i o n
6
g i v e s :
C
=
v l n K
-
n
X v )
T h e
l o g i s t i c
d i f f e r e n t i a l
e q u a t i o n
i s :
d y
_
=
r O }
( 1 - K ' v )
d t K
( 1 1 )
( 1 2 )
w h e r e
r o
a n d
K a r e
c o n s t a n t s . r e p r e s e n t i n g
t h e i n t r i n s i c
g r o w t h
r a t e
a n d
t h e
l i m i t i n g
s i z e
o f
t h e
t u m o u r
r e s p e c t i v e l y .
F r o m
e q u a t i o n
6
we
h a v e :
C
( 1 3 )
q p y
=
T h e g r a p h s
o f t h e t h e o r e t i c a l d i s t r i b u t i o n s d e r i v e d
i n
e q u a t i o n s
8 .
1 1 a n d 1 3 w i t h b e s t
f i t
o f
t h e
t w o - c o u n t y
S w e d i s h
d a t a a r e s h o w n
i n
F i g u r e
2 .
R E SULTS
We
f o c u s e d
ou r a n a l y s i s on
t h e s i z e d i s t r i b u t i o n o f
tumours
f o u n d
i n t h e f i r s t screen
o f
t h e
two-county
S w e d i s h mammography t r i a l .
w h i c h i s
o ne
o f
t h e l a r g e s t a n d most d e t a i l e d
s t u d i e s
o f
i t s
k i n d
( T a b a r
e t
a l ,
1 9 9 2 ) . O t h e r p u b l i s h e d
mammography s c r e e n i n g
t r i a l s
( T h o m a s
e t
a l ,
1 9 8 4 ;
F a g e n b e r g
e t
a l .
1 9 8 5 ;
B u r b e n n e
e t
a l .
1 9 9 2 ;
P e e r
e t
a l .
1 9 9 4 ;
d e K o n i n g
e t a l .
1 9 9 5 )
ar e
l e s s
d e t a i l e d , b u t
can
p r o v i d e
c o l l a b o r a t i v e
i n f o r m a t i o n
a b o u t t h e
tumour s i z e
d i s t r i -
b u t i o n
( T a b l e
1 ) .
O u r f i r s t
a i m
was
t o r e c o n s t r u c t
f r o m
t h e
two-county
S w e d i s h
m a m m o g r a p h y
d a t a
t h e n a t u r a l
t u mo u r s i z e d i s t r i b u t i o n
i n
t h e
p o p u l a t i o n ,
i . e . w h a t t h e s i z e d i s t r i b u t i o n w o u l d h a v e b e e n h a d
t h e r e
b e e n
no r e m o v a l s
b e f o r e t h e f i r s t
s c r e e n .
T o t h i s
e n d .
we
e m p l o y e d
t h e
d i s t r i b u t i o n o f tumour s i z e s a t d e t e c t i o n
i n t h e
two-
c o u n t y
S w e d i s h
s t u d y ' s l a r g e c o r r e s p o n d i n g c o n t r o l
group. We
r e c o n s t r u c t e d t h e n a t u r a l
t u m o u r
s i z e
d i s t r i b u t i o n b y e s t i m a t i n g t h e
p r o b a b i l i t y , p,
t h a t
a
tumour
o f
a
g i v e n
s i z e
category
w o u l d h a v e
b e e n d e t e c t e d w i t h o u t
s c r e e n i n g
( s e e M e t h o d s ) .
a n d t h e n d iv i de d
t h e
n u m b e r
o f
tumours
d e t e c t e d
b y
mammography
i n
e a c h
category
b y
I
.
We
e x c l u d e d f r o m
t h e
a n a l y s i s t h e s m a l l e s t ( <
1
cm ) s i z e
c a t e g o r y b e c a u s e
o f
r e d u c e d
mammography s e n s i t i v i t y i n
s m a l l
tumours
( F e i g
e t
a l .
1 9 7 7 :
Y a f f e
e t a l .
1 9 9 3 . As t h e p r o b a b i l i t y o f
s e l f - d e t e c t i o n i n t h e
l a r g e s t
s i z e
c a t e g o r y
( > 5 cm ) i s
c l o s e
t o 1 .
d i v i d i n g b y
1
w o u l d p r o d u c e a n u m b e r e x t r e m e l y s e n s i t i v e t o
t h e
e x a c t
v a l u e o f
p. a n d
t h u s b e
u n r e l i a b l e : t h e r e f o r e . t h i s s i z e c a t e -
gory was e x c l u d e d as
w e l l
( T a b l e
1 ) . We a s s u m e d
t h a t i n
t h e
1-
t o 5 -
cm
range
t h e r e i s
l i t t l e v a r i a t i o n
i n
d e t e c t i o n s e n s i t i v i t y
( w i t h
t h e
p o s s i b l e e x c e p t i o n o f
t h e
1 - t o
1 . 5 - c m
c a t e g o r y ) .
H e n c e ,
we t o o k
t h e
p r o b a b i l i t y
o f
d e t e c t i o n
i n t h e s e
s i z e c a t e g o r i e s as c o n s t a n t .
B r i t s h
J o u m a l o f C a n c e r
( 1 9 9 8 ) 7 8 ( 3 ) ,
3 8 2 - 3 8 7
0
C a n c e r R e s e a r c h
C a m p a i g n
1 9 9 8
-
8/15/2019 brjcancerbreast cancer00003-0106
4/6
D e d u c i n g b r e a s t
c a n c e r
g r o w t h
l a w f r o m
s c r e e n i n g
d a t a 3 8 5
P o w e r
l a w
( O
=
0 . 4 2 )
E x t r a p o l a t e d
p o i n t ( t u m o u r
d i a m e t e r
= 0 . 5
c m )
c
0
. 0
C
0
c
0
0 0
0
0 . 0 1
T u m o u r
v o l u m e
( r r d )
F i g u r e 2 T h e
b e s t
f i t o f
tthearel
d e n s i t y
d i s t i b u b o n s
o f
t u i m o u r
s i z e
( e q u a t i o n s
8 ,
1 1 a n d
1 3 )
t o
t h e
r e c o r u c t e d
n a t u r a l d i s b u
e s t i m a t e d
f r o m
t h e two-unty S w e d i s h d a t a
( T a b a r
e t
a l , 1 9 9 2 )
( A ) .
R e s u l s a r e
p r e s e n t e d
on
a
b g - l o g
p l o t
A
h i g h l y
s in
l i n e a r
f i t
o f
t h e
d a t a
was
o b t a i n e d w i t h a
s i o p e
- -
=
- 0 . 4 2 ;
, e
=
0 . 9 7 ) .
T h e
G o n p e r t z
l a w wa s
f i t t e d
u s i n g
a
l i m i n g
s i z e
o f
3 1 0 0
m l
( N o r t o n ,
1 9 8 8 ) .
T h e
l o g i s t i c
g r o w t h
was
f i t t e d
u s i n
a
l i m i t i n g
s i z e
o f
1 0 0 0
m l
e s t i r n a t e d
b y S p r a t t
e t a l
( 1 9 9 3 )
n A
E m p i r c a l
p
0 . 1
1 1 0
T u m o u r d i a m e t e r
( c m )
F L g u r e
3
E s t i m a t i o n
o f
m a m m o g r a p h y s e n s i t i v i t y
i n
s m a l l
t u m o u r s
( 0 . 5 -
1 . 5
c m ) .
T h e
f t h r e t i c a l
d e n s i t y
d i s t r b u t o
o f
t u m o u r
s i z e
( a s s u m i n g
p o w e r
l a w
g r o w t h , e q u a i o n 8 )
was f i t t e d
t o t h e t w o - c o u n t y
S w e d i s h
d a t a
( i n
t h e
1 . 5 - 5 . 0
cm
r a n g e ) ( A )
a n d
s u b s e q u e n t l y
wa s
e x t a p o l a t e d
t o
t e s m a l l e s t
b t m o u r r a n g e .
T h e
r a t i o
b e t w e e n
t h e t h e o r e t c a a n d t h e
e m p i n c a l
p o i t s c a n
b e
r e a d i y
c o n v e r t e d
t o t h e
reave
p r o b a b i l t y
o f
d e t e c o n .
T h e
m a m m o g r a p h y
i n
t h e
1 - 1 . 5
cm
r a n g e
d e t e c t s a t m o s t 70 o f
te
p r e v a e n t
b u m o u r s .
I n
t h e
0 . 5 - 1 cm
r a n g e
n o
m o r e
F t a n
40
o f
F t e
t u m o u r s a r e
d e t e c t e d . R e s u l t s
a r e
p r e s e n t e d
o n
a
logog
s c a l e
T a b l e
1
S i z e d i s r b u t i o n
o f
s c r e e n e d ,
c o n t r o l
a n d r e c o n s t r u c e d n a t u r a l
t u m n o u r
p o p u l a t o n s ,
o b t a i n e d
f r o m
p u b l i s h e d
b r e a s t c a n c e r
s c r e e n i n g
t r i a s .
O n l y
t h e
f i r s t s c r e e n
d a t a f o r
t u m n o u r s
a r e
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0 . 1 - 1
1 0 0
5 0
- 0 . 4 2
0 . 9 7
1 - 1 . 4
1 1 2
1 0 7
0 . 5 3
1 . 5 - 1 . 9
7 4
1 4 3
0 . 4 4
2 - 2 . 9 5 7
2 1 6
0 . 2 6
3 - 4 . 9
2 4
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0 . 1 3
5 +
1 5
6 8
T o t a l
3 8 2 7 2 7
S w e d i s h
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( F a g e r b e r g
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1 9 8 5 )
0 - 1
8 7
3 2
- 0 . 4 1
1 . 1 - 2
7 9
1 2 0
0 . 4 8
2 . 1 - 5 3 2
1 0 3
0 . 1 7
5 . 1 +
5 1 7
T o t a l
2 0 3 2 7 2
G u i l d f o r d
( T h o m a s
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a l ,
1 9 8 4 )
0 - 0 . 5
2 6
- 0 . 3 2
0 . 9 9
0 . 6 - 1 . 5
1 7
0 . 5 2
1 . 6 - 2
9
0 . 3 4
2 . 1 - 5
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0 . 1 9
5 +
1
T o t a l
6 8
N e t h e r i a n d s ( d e
K o n i n g
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1 9 9 5 )
0 - 1
5 4 9
3 0 7
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1 . 1 - 2
8 3 4
1 2 4 8
0 . 5
2 +
3 6 2
2 0 5 1
0 . 1 7
T o t a l
1 7 4 4
3 6 0 6
N i T m e g e n
( P e e r
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a l ,
1 9 9 4 )
0 - 1
4 0
2 6
- 0 . 5 4
1 . 1 - 2
9 2
1 0 1
0 . 5 4
2 +
3 6
2 1 5 0 . 1
T o t a l
1 6 8
3 4 2
B r i t i s h
C o l u m b i a
( B u r h e n n e
e t
a l ,
1 9 9 2 )
0 - 1
1 9
- 0 . 3 8
1 . 1 - 2
1 0
0 . 4 7
2 +
5
0 . 1 8
T o t a l
3 4
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d i a m e t e r s
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p o p u l a t i o n ,
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c o n t r o l
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were
u s e d .
P
d e n s r t y
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r e c o n s t u c t e d
n a t u r a l
p r o b a b i t y
d e n s i y
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p o p u l a t o
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1
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5cm
( 0 . 6
a n d
5 c m
i n
G i l d f o r d ) .
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J o u r n a l
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( 1 9 9 8 )
7 8 ( 3 ) ,
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1 9 9 6
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5/6
3 8 6 D H a r t e t a l
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c o m p a r e d
t h i s
e m p i r i c a l
d i s t r i b u t i o n
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t h e
t h e o r e t i c a l
d i s t r i b u t i o n s
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p r i m a r y
tumour
v o l u m e s
c o r r e s p o n d i n g
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p o w e r .
G o m p e r t z
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l o g i s t i c
g r o w t h
l a w s
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M e t h o d s ) .
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2
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p l o t s
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t h e o r e t i c a l d i s t r i b u t i o n s
t o
t h e
r e c o n s t r u c t e d n a t u r a l
d i s t r i b u t i o n o b t a i n e d f r o m
d a t a o f
t h e
t w o -
c o u n t y
S w e d i s h
t r i a l
( T a b a r
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1 9 9 2 ) .
T h e
p o i n t s
c a l c u l a t e d
f r o m t h e
t r i a l
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a
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l i n e
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0 . 9 7 ) ,
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p o w e r
l a w
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f u n c t i o n
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e x p o n e n t i a l
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( p o w e r
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c o n s i s t e n t
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G o m p e r t z
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a c c e p t e d
l i m i t i n g
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( N o r t o n .
1 9 8 8 :
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1 9 9 3 ) .
M o s t o f t h e
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i n
t h e
t w o - c o u n t y
S w e d i s h
d a t a
i s
d u e
t o t h e
d e n s i t y
o f
t h e
l o w e s t
s i z e
c a t e g o r y
( 1 - 1 . 5
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s e n s i t i v i t y
o f t h e
m a m m o g r a p h y
may
b e
l e s s t h a n
f o r
l a r g e r
t u m o u r s .
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t h i s
p o i n t
g i v e s
a
s l i g h t l y
h i g h e r
e x p o n e n t
1
=
0 . 5 3 :
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=
0 . 9 9 ) .
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t h e
e v i d e n c e
i n d i c a t e s
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p r i m a r y
b r e a s t cancer
g r o w t h
i s
p a r a b o l i c
( p o w e r
l a w
g r o w t h .
1
-
0 . 5 ) .
V e r i f i c a t i o n
o f
t h e
r e s u l t
u s i n g i n d o n e n t
s c r e e n i n g
t a l s
We
v e r i f i e d our r e s u l t
b y
u s i n g
d a t a
f r o m o t h e r
p u b l i s h e d
m a m m o g r a p h y s c r e e n i n g
t r i a l s :
o n l y
s t u d i e s t h a t
c o n t a i n
s u f f i c i e n t
i n f o r m a t i o n
f o r
a n a l y s i s
w e r e
i n c l u d e d .
O u r
a n a l y s i s
o f
t h e s e
d a t a .
i n c l u d i n g
an
e a r l i e r
r e p o r t
o f t h e
s a m e
S w e d i s h
s t u d y
d i s c u s s e d
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( F a g e r b e r g
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a l .
1 9 8 5 ) .
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c o n s i s t e n t
r e s u l t s :
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cases
a r e
c o m p a t i b l e
w i t h
p o w e r
l a w
g r o w t h .
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1
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0 . 3 2
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0 . 5 5
( T a b l e
1 .
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1 9 8 4 )
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B r i t i s h
C o l u m b i a
( B u r h e n n e
e t
a l ,
1 9 9 2 )
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1
=
0 . 3 2 a n d
1
=
0 . 3 8 )
ar e
even
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c o n t r a d i c t o r y
t o
t h e
G o m p e r t z
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H o w e v e r .
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t h e s e t r i a l s
d i d n o t
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o wn
c o n t r o l
g r o u p s .
t h e y
a r e
l e s s
r e l i a b l e .
I f
S w e d i s h
women
were m ore
c a r e f u l
a b o u t
r e g u l a r
s e l f -
e x a m i n a t i o n .
t h e r e
w o u l d b e
mo re
l a r g e
tumours
r e m o v e d
b e f o r e
s c r e e n i n g
c o m p a r e d
w i t h t h e
B r i t i s h or
t h e B r i t i s h
C o l u m b i a n
s t u d i e s .
I n
s u c h a
case
t h e
p r o b a b i l i t y
o f
d e t e c t i o n
b e f o r e
s c r e e n i n g .
p .
i n t h e
l a r g e r
s i z e
c l a s s e s
w o u l d b e
o v e r e s t i m a t e d
b y
t h e u s e o f
t h e
t w o - c o u n t y
S w e d i s h
c o n t r o l . so
t h e
s l o p e
w o u l d b e
u n d e r e s t i m a t e d .
N o t e t h a t i n
a l l
t h e
c o n t r o l l e d
s t u d i e s
t h e
s l o p e
r a n g e d
b e t w e e n
0 . 4 1
a n d
0 . 5 4 . I t
a p p e a r s .
t h e n .
t h a t
a
c o n t r o l
g r o u p
i n
e a c h
s c r e e n i n g
t r i a l i s
i m p o r t a n t
f o r
t h e u se o f
t h i s
t e c h n i q u e .
DISCUSSION
O u r
r e s u l t s
s u g g e s t
t h a t
tumour
s i z e
i n c r e a s e s
a p p r o x i m a t e l y
a s
a
q u a d r a t i c
f u n c t i o n o f
t i m e
( i . e .
p a r a b o l i c g r o w t h ) .
T h i s i s
s l o w e r
t h a n
e x p o n e n t i a l .
b u t
w i t h o u t t h e
l i m i t i n g
a s y m p t o t i c
s i z e
s u g g e s t e d b y
s i g m o i d a l
g r o w t h
m o d e l s .
P a r a b o l i c
g r o w t h
i n d i c a t e s
a
m a s s - s p e c i f i c
g r o w t h
r a t e
t h a t
d e c l i n e s
w i t h
t h e
s q u a r e
r o o t
o f
tum our
mass,
as
o p p o s e d
t o
t h e
c o n s t a n t
m a s s - s p e c i f i c
g r o w t h
r a t e
o f
e x p o n e n t i a l
g r o w t h .
W h e r e a s t h e
G o m p e r t z
a n d t h e
l o g i s t i c
l a w s
a l s o
p r e d i c t
a
s l o w i n g
m a s s - s p e c i f i c g r o w t h
r a t e .
t h e s e
d e c l i n e s ,
u s i n g
t h e
p a r a m e t e r s
e s t i m a t e d
i n N o r t o n
( 1 9 8 8 )
a n d
S p r a t t
( 1 9 9 3 ) .
ar e
l e s s
s i g n i f i c a n t
i n
t h e
c l i n i c a l
s i z e
r a n g e s
t h a n
t h o s e
p r e d i c t e d
b y
p a r a b o l i c
g r o w t h
( F i g u r e
1 B ) .
T h i s
may
i m p l y
t h a t
t h e
r e s p o n s e
o f
b r e a s t
cancer
t o
c h e m o t h e r a p y may
b e
d i f f e r e n t
t h a n
w o u l d b e
s u g g e s t e d b y
t h e
N o r t o n - S i m o n
m o d e l
t h a t
a s s u m e s
G o m p e r t z
g r o w t h
( N o r t o n
a n d
S i m o n .
1 9 8 6 ) .
T h e r e
i s
s u b s t a n t i a l
e v i d e n c e
a t
t h e c e l l u l a r
l e v e l o f
a
d e c l i n e
i n
t h e
m a s s - s p e c i f i c
g r o w t h
r a t e
a s
t u m o u r s
i n c r e a s e i n
s i z e .
S t u d i e s
o f
t h e
c y t o k i n e t i c s
o f
b o t h h u m a n
b r e a s t
c a n c e r
a n d
e x p e r i m e n t a l
t u m o u r s
s h o w t h a t t h e
t h y m i d i n e
l a b e l i n g
i n d e x
( T L I )
d e c l i n e s i n
l a r g e r
t u m o u r s .
i n d i c a t i n g
t h a t t h e
f r a c t i o n
o f
c e l l s
t h a t a r e
a c t i v e l y
g r o w i n g
i s
d e c r e a s i n g ( S c h i f f e r
e t
a l ,
1 9 7 9 :
M e y e r
a n d
C o p l i n .
1 9 8 8 ) .
R e c e n t
r e p o r t s
i n d i c a t e
t h a t t h e v a s c u l a r
d e n s i t y
o f tumours
may
d e c l i n e
w i t h
g r o w t h ( H o l m g r e n
e t
a l .
1 9 9 5 ) .
I n
s u c h
a case
a
s i g n i f i c a n t
f r a c t i o n o f
t u m o u r
c e l l s
t h a t
l i e
t o o
f a r f r o m
a
c a p i l l a r y
w i l l b e
d r i v e n
t o
a
n o n - p r o l i f e r a t i n g
s t a t e o r
p o s s i b l y
even
t o d e a t h .
I t
s h o u l d
b e
e m p h a s i z e d
t h a t ou r
m e t h o d d o e s n o t
r e q u i r e
k n o w l e d g e
o f
t h e
a b s o l u t e
s e n s i t i v i t y
o f
d e t e c t i o n .
R a t h e r .
i n t h i s
w o r k we
m a d e a
s i m p l e
a n d
n o t
u n r e a s o n a b l e
a s s u m p t i o n
t h a t t h e
s e n s i t i v i t y
i n
t h e
1 - t o 5 - c m
s i z e r a n g e i s
a p p r o x i m a t e l y
c o n s t a n t .
I f
i n d e p e n d e n t
m e a s u r e s
o f
m a m m o g r a p h y
s e n s i t i v i t y
c o u l d
b e
o b t a i n e d
[ e . g . b y c o m p a r i n g
w i t h
m a g n e t i c
r e s o n a n c e
i m a g i n g
( M R I ) ]
i t w o u l d
b e
p o s s i b l e
t o u s e
o u r m e t h o d f o r
e s t i m a t i n g
t h e
t u m o u r
g r o w t h
l a w f o r s m a l l e r s i z e
c a t e g o r i e s .
A l t e r n a t i v e l y ,
a s s u m i n g
t h a t t h e
p a r a b o l i c
g r o w t h
l a w
h o l d s f o r
t h e
s m a l l e r
s i z e
c a t e g o r i e s .
t h e
r e s u l t o f
t h i s
s t u d y
c a n b e u s e d
f o r
e s t i m a t i n g
t h e
r e l a t i v e
s e n s i t i v i t y
o f
m a m m o g r a p h y
i n
s m a l l e r
t u m o u r s .
T h i s
c a n b e
d o n e
b y o b s e r v i n g
t h e
d e v i a t i o n
f r o m
l i n e a r i t y
i n t h e s e s i z e
c a t e g o r i e s
i n t h e
l o g - l o g
tumour
n a t u r a l s i z e
d i s t r i b u t i o n
p l o t .
F o r
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a p p e a r s . b y
a n a l y s i n g
d a t a f r o m
t h e
t w o - c o u n t y
S w e d i s h t r i a l s .
t h a t
m a m m o g r a p h y
i n
t h e
1 - 1 . 5
cm
r a n g e
i s
a b o u t
a
t h i r d
l e s s s e n s i t i v e t h a n f o r
l a r g e r
t u m o u r s
( F i g u r e
3 ) . By e x t r a p o l a t i n g
t h e
r e g r e s s i o n
l i n e
t o
0 . 5 - t o
1 - c m
r a n g e .
we
e s t i m a t e d
t h a t
t h e
r e l a t i v e
s e n s i t i v i t y
o f
m a m m o g r a p h y
i n
t h i s s i z e
r a n g e
i s a b o u t 40
( a s s u m i n g
1
=
0 . 4 2 )
o r
a b o u t
3 0
( a s s u m i n g
1
=
0 . 5 3 ) c o m p a r e d
w i t h
l a r g e r
t u m o u r s .
T h i s
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o f
s e n s i t i v i t y
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w i t h t h e
p o w e r
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b r e a s t c a n c e r
g r o w t h ,
may
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d e t e r m i n e t h e
o p t i m a l
t i m e
p e r i o d
b e t w e e n
s c r e e n i n g
m a m m o g r a p h y .
T h i s
s t u d y
a l s o
may
h a v e
i m p l i c a t i o n s
f o r
b r e a s t c a n c e r
c e l l
k i n e t i c p a r a m e t e r e s t i m a t i o n .
F o r
i n s t a n c e ,
t h e
t u m o u r s
p o t e n t i a l
d o u b l i n g t i m e a n d
c e l l
l o s s
f a c t o r . w h i c h
may
b e
u s e f u l
f o r
d o s e
c a l c u l a t i o n i n
r a d i o t h e r a p y .
a r e
c a l c u l a t e d u n d e r
t h e
a s s u m p t i o n o f
a
c o n s t a n t c e l l
c y c l e
t i m e
a n d
a n
e x p o n e n t i a l
t u m o u r
g r o w t h .
r e s p e c -
t i v e l y ( S t e e l . 1 9 6 7 . 1 9 8 9 : B e r t u z z i
e t
a l .
1 9 9 5 ) . I f .
a s
o u r
s t u d y
s u g g e s t s .
t u m o u r s
f o l l o w
p a r a b o l i c g r o w t h .
i t
w o u l d b e
n e c e s s a r y
i n s t e a d t o e s t i m a t e
t h e
p a t i e n t - s p e c i f i c
g r o w t h c o n s t a n t .
k
( e q u a t i o n
1 ) .
w h i c h i s
p r o b a b l y
h i g h l y v a r i a b l e
( F o u r m i e r
e t
a l .
1 9 8 0 ) .
A l t e r n a t i n g
c h e m o t h e r a p y
r e g i m e n s . p r o p o s e d
b y G o l d i e
a n d
C o l d m a n
f o r m i
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z i n g
t h e
r i s k
o f
d r u g
r e s i s t a n c e
( G o l d i e
a n d
C o l d m a n .
1 9 7 9 ) .
h a v e b e e n t h e r a t i o n a l e
o f
n u m e r o u s
a n t i - c a n c e r
p r o t o c o l s
f o r t h e l a s t 2 0
y e a r s .
O u r
f i n d i n g s may
i m p l y a n
a l t e r n a -
t i v e
s t r a t e g y .
I f . a s o u r r e s u l t s
s u g g e s t .
t h e r e
i s a
s i g n i f i c a n t
d e c l i n e
i n
t h e
p e r c e n t a g e
o f
a c t i v e l y
d i v i d i n g c e l l s i n
l a r g e
t u m o u r s
( F i g u r e
1 B ) .
t h e s e
t u m o u r s
w o u l d b e
l e s s
s e n s i t i v e
t o
c y c l e -
s p e c i f i c t h e r a p i e s .
T h e r e f o r e . t h e y
may b e b e t t e r
t r e a t e d
f i r s t
w i t h
r a t h e r b r o a d e r
a c t i v i t y a n t i n e o p l a s t i c
d r u g s .
s u c h
a s
a n t h r a c y c l i n e s
o r
a l k y l a t i n g a g e n t s .
T h i s
may
b e
a n
e x p l a n a t i o n
f o r t h e
o b s e r v a -
t i o n
t h a t
a l t e r n a t i n g t h e
n o n - c e l l c y c l e - s p e c i f i c
d r u g .
d o x o r u b i c i n .
w i t h CMF
( c y c l o p h o s p h a m i d e .
m e t h o t r e x a t e .
5 - f l u o r o u r a c i l .
t h e
l a s t
t w o
d r u g s
b e i n g
c e l l
c y c l e
s p e c i f i c )
i s s i g n i f i c a n t l y
i n f e r i o r
t o
a
s e q u e n t i a l
c h e m o t h e r a p y
p r o t o c o l
w i t h d o x o r u b i c i n
a s t h e
f i r s t
d r u g f o r h i g h - r i s k
( i . e .
l a r g e
t u m o u r
b u r d e n ) b r e a s t
c a n c e r
( B o n a d o n n a
e t
a l .
1 9 9 5 ) .
O u r r e s u l t s
r e f e r t o
t h e
g r o w t h
o f
u n t r e a t e d
m o u
o n l y
a n d
t h e i r
r e l e v a n c e
f o r
t h e
g r o w t h
p a t t e m s
o f
t u m o u r s
u n d e r
t r e a t m e n t
r e m a i n s t o
b e i n v e s t i g a t e d .
N e v e r t h e l e s s .
i t
i s i n t e r e s t i n g
t o n o t e
t h a t
t h e r e l a t i v e
b e n e f i t o f a c c e l e r a t e d
i r r a d i a t i o n s t r a t e g y
( C o r v o
e t
a l .
1 9 9 5 )
may b e
e x p l a i n e d
i n
p a r t
b y o u r r e s u l t s .
I f i r r a d i a t e d
t u m o u r s
a r e
s u b j e c t
t o
a
s i m i l a r
p o w e r
l a w
g r ow t h . a c co r di n g t o
w h i c h
a s
B r i t i s h J o r n m a l
o f
C a n c e r
( 1 9 9 8 )
7 8 ( 3 ) ,
3 8 2 - 3 8 7
0
C a n c e r
R e s e a r c h
C a m p a i g n
1 9 9 1 6
-
8/15/2019 brjcancerbreast cancer00003-0106
6/6
D e d u c i n g b r e a s t
c a n c e r g r ow t h
l a w
f r om s c r ee n i n g
d a t a
3 8 7
t u m o u r s
s h r i n k u n d e r
r a t m e n t
t h e i r
g r o w t h
f r a c t i o n
i n c r e a s e s ,
t h e n
t h e l a t t e r
p e r i o d
o f
t h e r a p y s h o u l d
b e
m o r e
a g g r e s s i v e .
T h e
o p t i m a l
g r o w t h p a t t e m s
o f
i n t e r a c t i n g c e l l
a s s e m b l i e s h a v e
r e c e n f l y
b e e n
s h o w n t o f o l l o w p a r a b o l i c
o r
o t h e r p o w e r l a w s
( D r a s d o
e t
a l ,
1 9 9 5 ) .
T h e s e t h e o r e t i c a l r e s u l t s
c o r r o b o r a t e
o u r
a n a l y s i s
o f
c l i n i c a l
d a t a .
a n d
i m p l y
t h a t
p o w e r
g r o w t h
l a w
may
h a v e g r e a t e r
g e n e r a l i t y
t h a n
j u s t
t o
mammary
t u m o u r s .
O u r
v e r y
p r e l i m i n a r y a n a l y s e s
o f
t h y r o i d c a n c e r
a n d
r e n a l
c e l l
c a r c i n o m a
s c r e e n i n g
d a t a s u g g e s t
t h a t t h e
g r o w t h
r a t e
o f
t h e s e t u m o u r s
may
a l s o f o l l o w a p o w e r
l a w . M o r e
e m p i r i c a l
e v i d e n c e i s n e e d e d
t o
a s s e s s t h e u n i v e r s a l i t y o f p o w e r
l a w
g r o w t h a n d
i t s
u s e f u l n e s s i n
t h e c o n t r o l o f c a n c e r .
ACKNOWLEDGEMENTS
T h e a u t h o r s
w i s h t o
a c k n o w l e d g e
A
B e r t u z z i .
S C h a i t c h i k a n d
G a n d o l f i f o r
h e l p f u l d i s c u s s i o n .
M
K i m n m e l ,
S
M o s s ,
L
N o r t o n a n d
G S S t e e l ,
f o r c r i t i c a l l y r e a d i n g
t h e
m a n u s c r i p t
a n d R B e n - S h i t r i t
f o r
t e c h n i c a l a s s i s t a n c e . O u r w o r k
w a s
s u p p o r t e d
i n
p a r t b y
t h e
C h a i F o un d a t io n
a n d t h e I s r a e l C a n c e r A s s o c i a t i o n .
REFERENCES
B e r t u z z i
A .
G a n d o l f i
A .
S i n i s g a l l i
C a n d S t a r a c e
G
1 9 9 5 )
E s t i m a t i o n
o f c e l l
c y c l e
k i n e t i c p a r a m e t e r s b y
f l o w
c y t o m e t r y .
I n
P r o c e e d i n g s
o f
t h e
4 t h
I n t e r n a t i o n a l
C o n f e r e n c e
o n M a t h e m a t i c a l
P o p u l a t i o n
D w n a m i c s .
A ri no 0 . A x e l r od DE a n d
K i m m e l M
( e d s ) . p p .
1 6 7 - 1 8 0 W o r l d S c i e n t i f i c : H o u s t o n
B o n a d o n n a
G .
Z a m b e t t i M a n d
V a l g u s s a
P
( 1 9 9 5 )
S e q u e n t i a l
o r a l t e r a t i g
d o x or u b ic i n a n d CMF
r e g i m e n s
i n
b r e a s t
c a n c e r w i t h
m o r e t h a n t h r e e p o s i t i v e
n o d e s .
T e n - y e a r
r e s u l t s .
JAMA
2 7 3 : 5 4 2 - 5 4 7
B u r h e n n e
L U W . H i s l o p
TG a n d
B u r h e n n e
H J
1 9 9 2
T h e
B r i t i s h
C o l u m b i a
m a m m o g r a p h y
s c r e e n i n g
p r o g r a m :
e v a l u a t i o n
o f
t h e f i r s t
1 5
m o n t h s . AIR
1 5 8 :
4 5 - 4 9
C o r v o
R
G i a r e t t i W .
S a n g u i n e t i
G . G e i d o E . O r e c h i a R .
G u e n z i
M ,
M a r ga r i no G .
B a c i g a l u p o
A .
G a r a v e n t a
G .
B a r b i e r i
M
a n d V i t a l e
V
1 9 9 5
I n
i v o
c e l l
k i n e t i c s
i n
h e a d a n d n e c k
s q u a m o u s
c e l l
c a r c i n o m a s
p r e d i c t s
l o c a l c o n t r o l
a n d
h e l p s
g u i d e
r a d i o t h e r a p y
r e g i m e n .
J
C l i n
O n c o l 1 3 : 1 8 4 3 - 1 8 5 0
C r o w n
J
1 9 9 7 ) H i g h
d o s e c h e m o t h e r a p y
o f
m e t a s t a t c b r e a s t c a n c e r
t h e
e n d
o f t h e
b e g i n n i n g ?
B r
J
C a n c e r 7 5 : 4 6 7 - 4 6 9
d e
K o n i n g
H G . F r a c h e b o u n d
J .
B o e r R .
V e r b e e k ALM.
C o B l e t t e H J A .
H e n d r i k s
JHCL
v a n I n e v e l d
BM.
d e B r u v n
A E
a n d
v a n d e r M a a s P J ( 1 99 5 )
N a t i o n - w i d e
b r e a s t c a n c e r
s c r e e n i n g
i n t h e
N e t h e r l a n d s : s u p p o r t f o r b r e a s t - c a n c e r m o r t a l i t y
r e d u c t i o n . B r
J
C a n c e r
I n s t
6 0 : 7 7 7 - 7 8 0
D e t h l e f s e n
L A .
P r e w i t t IMS a n d
M e n d e l s o h n ML ( 1 9 6 8 ) A n a l ys i s
o f
t u m o r
g r o w t h
c u r s e s .
J N a t l C a n c e r I n s t 4 0 : 3 8 9 - 4 0 5
D r a s d o
D .
K r e e
R a n d
M c C a s k i l l
J S
( 1 9 9 5 )
M o n t e
C a r l o
a p p r o a c h
t o
t i s s u e - c e l l
p o p u l a t i o n s .
P * - s
R e v E 5 2 : 6 6 3 5 - 6 6 5 7
E d e l s t e i n - K e s h e t
L
( 1 9 8 8 ) M a t h e m a t i c a l M o d e l s
i n B i o l o g y .
p . 2 1 7 . M c G r a w - H i l l :
New Y o r k
F a g e r b e r g
G .
B a l d e t o r p L
G r o n t o f t 0 . L u n ds t r om
B .
M a n s o n
J C
a n d
N o r d e n s k j o l d
B
( 1 9 8 5 )
E f f e c t o f
r e p e a t e d
m a m m o g r a p h i c
s c r e e n i n g
o n
b r e a s t c a n c e r
s t a g e
d i s t r i b u t i o n .
O n c o l o g
2 4 : 4 6 5 - 4 7 3
F e i g
S A .
S h a b e r
G S .
P a t c h e f s k y
A .
S c h w a r t z
G O .
E d e i k e n
J .
L i b s h i t z
H I .
N e r l i n g e r
R .
C u r l e y
R F
a n d W a l l a c e I D
1 9 7 7 )
A n a l y s i s
o f
c l i n i c a l l y
o c c u l t a n d
m a m m o g r a p h i c a l l y
o c c u l t
b r e a s t t u m o u r s .
AJR
1 2 :
4 0 3 - 4 0 8
F l e h i n g e r B J . K i m m e l M.
P o l y a k
T a n d M e l a m e d M
( 1 9 9 3 )
S c r e e n i n g
f o r l u n g
c a n c e r .
C a n c e r
7 2 ( 5 ) : 1 5 7 3 - 1 5 8 0
F l e t c h e r S W .
B l a c k
W .
H a r r i s
R .
R i m e r B a n d
S h a p i r o S
( 1 9 9 3 )
R e p or t o f a n
i n t e m a t i o n a l
w o r k s h o p
o n
s c r e e n i n g
f o r b r e a s t
c a n c e r . J N a t l
C a n c e r
I n s t 8 5 :
1 6 4 4 - 1 6 5 5
F o u r n i e r D V .
W e b e r E .
H o e f f k e n W . B a u e r
M. K u b l i F a n d B a r t h V
( 1 9 8 0 ) G r o w t h
r a t e o f
1 4 7
m a n m a r y
c a r c i n o m a s .
C a n c e r
4 5 :
2 1 9 8 - 2 2 0 7
G e r s h o n - C o h e n
J .
B e r g e r
M . K l i c k s t e i n
HS
( 1 9 6 3 )
R o e n t g e n o g r a p h y
o f
b r e a s t
c a n c e r
m o d e r a t i n g
c o n c e p t
o f
b i o l o g i c a l
p r e d e t e r m i n i s m .
C a n c e r
1 6 :
9 6 1 - 9 6 4
G o k l i e
J H a n d
C o k d m a n
A J
1 9 7 9 ) M a t h e m a n t i c
m o d e l f o r
r e l a t i n g
t h e
d r u g
s e n s i t i v i t y
o f t u m o r s
t o
t h e i r
s p o n t a n e o u s
m u t a t i o n
r a t e .
C a n c e r
T r e a t m e n t
R e p
6 3 : 1 7 2 7 - 1 7 3 3
H e u s e r
L S p r a t t
J a n d
P o l k HC
( 1 9 7 9 )
G r o - t h
r a t e s
o f
p r i m a r y
b r e a s t
c a n c e r s .
C a n c e r
4 3 :
1 8 8 8 - 1 8 9 4
H o l m b e r g
L H . T a b a r
L
A d a m i
HO a n d
B e r g s t r o m
R
( 1 9 8 6 )
S u r v i v a l
i n
b r e a s t
c a n c e r
d i a g n o s e d
b e t w e e n
m a m m o g r a p i c
s c r e e n i n g
e x a m i n a t i o n s . L a n c e r
i :
2 7 - 3 0
H o l m g r e n L O ' R e i l l y
MS a n d
F o l k m a n
J
( 1 9 9 5 )
D o r m a n c y
o f m n i r o m e t a s t a s e s :
b a l a n c e d
p r o l i f e r a t i o n
a n d
a p o p t o s i s
i n
t h e
p r e s e n c e
o f
a n g i o g e n e s i s
s u p p r e s s i o n .
N a t u r e Me d
1 :
1 4 9 - 1 5 3
K i m m e l
M a n d
F l e h i n g e r
B J
1 9 9 1 )
N o n p a r a m e t r c
e s i m a t i o n
o f t h e s i z e - m e t a s t a s i s
r e l a t i o n s h i p i n s o l i d
c a n c e r .
B i o m e t r i c s 4 7 : 9 8 7 - 1 0 0 4
L a i r d
AK
1 9 6 5 )
D y n a m i c s
o f
t u m o r g r o w t h :
c o m p a r i s o n
o f
g r o w t h
r a t e s a n d
e x t r a p o l a t o n o f
g r o w t h
c u r v e t o
o n e c e l l . B r J C a n c e r 2 0 :
2 7 8 - 2 9 1
M e n d e l s o h n ML
( 1 9 6 3 ) C e l l p r o l i f e r a t i o n
a n d
t u m o u r
g r o w t h .
I n
C e l l
P r o l i f e r a t i o n .
L a m b e r t o n
LF a n d
F r n
R JM
( e d s ) . p p .
4 9 8 - 5 1 3 .
B l a c k w e l l S c i e n t i f i c
P u b l i c a t i o n s :
L o n d o n
M e y e r J S a n d
C o p l i n
MD ( 1 9 8 8 )
T h y
i i i d i n e
l a b e l l i n g i n d e x .
f l o w
c y t o m e t r i c S -
p h a s e
m e a s u r m e n t .
a n d DN A
i n d e x
i n
h u m a n
n t m o r s .
A m
J C l i n
P a t h o l
8 9 :
5 8 6 - 5 9 5
N o r t o n
L
( 1 9 8 8 )
A
G o m p e r t z i a n
m o d e l o f
human
b r e a s t
c a n c e r
g r o w t h .
C a n c e r
R e s
4 8 :
7 0 6 7 - 7 0 7 1
N o r t o n
L
a n d S i m o n
R
( 1 9 7 6 ) M e a s u r i n g
t h e c o u r s e
o f
g o m p e r t z i a n
g r o w t h .
V a t u r e
2 6 4 :
5 4 2 - 5 4 5
N o r t o n L a n d
S i m o n
R
( 1 9 8 6 )
T h e
N o r t o n - S i m o n
h y p o t h e s i s
r e s i s e d -
C a n c e r T r e a t
R e p
1 0 :
1 6 3 - 1 6 9
P e e r
P G . D i j c k
JAAMV.
H e n d r i k s
JHCL
H o l l a n d R a n d
V e r b e e k
ALM
( 1 9 9 3 )
A g e -
d e p e n d e n t
g r o w t h
r a t e o f
p r i m a r y
b r e a s t c a n c e r .
C a n c e r
7 1 :
3 5 4 7 - 3 5 5 1
P e e r PGM. H o l l a n d
R
H e n d r i k s
JHCL M r a v m u a c M a n d V e r b e e k ALM
( 1 9 9 4 )
A g e - s p e c i f i c e f f e c t i v e n e s s
o f
t h e
N i j m e g e n p o p u l a t i o n - b a e d
b r e a s t c a n c e r -
s c r e e n i n g
p r o g r a m :
a s s e s s m e n t o f
e a r l y
i n d i c a t o r s o f
s c r e e n i n g
e f f e c t i v e n e s s .
J
N a t l C a n c e r I n s t
8 6 :
4 3 6 - 4 4 1
S c h i f f e r
LM.
B r a u n s c h w e i g e r
P G .
S t r a g a n d
J J a n d P o u l a k o s L
1 9 7 9 )
T h e
c e l l
k i n e t i c s o f h u m a n
m a m m a r y
c a n c e r s .
C a n c e r 4 3 : 1 7 0 7 - 1 7 1 9
S p r a t t
J A .
v o n F o u m i e r
D . S p r a t t
J S a n d W e b e r EE
1 9 9 3 )
D e c e l e a t i n g g r o w t h a n d
h u m a n b r e a s t c a n c e r .
C a n c e r
7 1 :
2 0 1 3 - 2 0 1 9
S t e e l
( 1 9 6 7 )
C e l l
l o s s
a s
a
f a c t o r
i n
t h e
g r o w t h
o f
h u m a n
t u m o r s .
E u r J
C a n c e r
3 :
3 8 1 - 3 8 7
S t e e l G G
1 9 8 9 ) C e l l
p r l f e r a t i o n
k i n e t i c s
i n t u m o u r s .
I n
T h e
B i o l o g i c a l B a s i s
o f
R a d i o t h e r a p y .
2 n d
e d n .
S t e e l G G . Adams G E a n d H o r i c h A ( e d s ) .
p p . 7 7 - 8 8 .
E l s e v i e r . A m s t e r d a m .
S t e e l
G G a n d L a m e r t o n
LF
( I 9 6 6 )
T h e
g r o w t h
r a t e o f h u m a n t u m o u r s .
B r J
C a n c e r
2 0 :
7486
T a b a r L
F a g e r b e r g G . D u f f y
S . D a y
N E .
G a d
A
a n d G r o n t o f t
0
1 9 9 2 )
U p d a t e o f
t h e S w e d i s h t w o - c o u n t y
p r o g r a m o f
m a m m o g r a p h i c
s c r e e n i n g f o r b r e a s t
c a n c e r . R a d i o l
C l i n
N o r t h
Am 3 0 :
1 8 7 - 2 1 0
T a b a r L
F a g e r b e r g
G .
C h e n
H H .
D u f f y
S W .
S m a r t
CR G a d a n d
S m i t h
R A ( 1 9 9 5 )
E f f i c a c y o f
b r e a s t c a n c e r
s c r e n i n g b y a g e . New r e s u l t s f r o m t h e S w e d i s h
T w o - C o u n t y
T r i a l .
C a n c e r 7 5 :
2 5 0 7 - 2 5 1 7
T h o m a s
B A .
P r c e I L
B o u l t e r
P S
a n d
G i b b s NM 1 9 8 4 ) T h e
f i r s t
t h r e e y e a r s
o f
t h e
G u i l d f o r d
b r e a s t
c a n c e r
p r o j e c t
C a n c e r R e s 9 0 :
1 9 5 - 1 9 9
Xu
J L
a n d P r o r o k
PC ( 1 9 9 7 )
N o n p a r a m e t r c
e s t i m a t i o n
o f
t h e
s o l i d
c a n c e r
s i z e
a n d
p r o b a b i l i t y
o f
p r e s e n t i n g
w i t h
m e t a s t a s i s
a t
d e t e c t i o n .
B i o m e t r i c s
5 3 :
5 7 9 - 5 9 1
Y a f f e M J .
J e n n i n g s R J .
F a h r i g
R a n d
F e w e l l TR ( 1 9 9 3 ) X - a y
s p e c t r a l
c o n s i d e r a t i o n s
f o r
m a m m o g r a p h y .
I n
RSNA
S c i e n t i f i c
A s s e m b h l
a n d
A n n u a l
M e e t i n g :
C a t e g o r i c a l
C o u r s e
i n
P * r s s i c s : T e c h n i c a l
A s p e c t s o f B r e a s t I n a g i n g .
H a u s
A a n d Y a f f e M
( e d s )
p p .
6 3 - 7 2 .
R a d i o l o g i c a l
S o c i e t y
o f N o r t h A m e r i c a :
Oak B r o o k
0
C a n c e r
R e s e a r c h C a m p a i g n
1 9 9 8
B r i t s h
J o u r n a l
o f C a n c e r
( 1 9 9 8 )
7 8 ( 3 ) ,
3 8 2 - 3 8 7