療德妥 軟膠囊 25 毫克 衛部藥輸字第 027426 號

Rydapt® capsule 25 mg蛋白激酶抑制劑

1. 說明及成分藥物劑型軟膠囊淡橘色長橢圓形膠囊，印有紅色「PKC NVR」字樣。某些國家可能無法取得某些劑量和劑型。活性成分每粒膠囊含 25 mg 的 midostaurin。賦形劑Macrogolglycerol hydroxystearate/polyoxyl 40 hydrogenated castor oil, gelatin, macrogol 400/polyethylene glycol 400, glycerol, ethanol anhydrous/dehydrated alcohol, corn oil mono-di-triglycerides, titanium dioxide (E171), all-rac-alpha-tocopherol/Vitamin E, iron oxide yellow/ferric oxide (E172), iron oxide red/ferric oxide (E172), carmine (E120), hypromellose 2910, propylene glycol, purified water. 不同國家的藥物製劑可能會有所差異。

2. 適應症Rydapt 適應症：於新確診為 FLT3 突變陽性的急性骨髓性白血病 (AML) 成人病患之標準前導(daunorubicin 併用 cytarabine) 與鞏固性化療 ( 高劑量 cytarabine) 時合併使用 Rydapt。有關前導與鞏固性化療後單獨使用本藥品之維持治療訊息請見 12. 臨床試驗 段落。

3. 劑量療程與用法Rydapt 的治療應該由熟悉抗癌療法的醫師主導。劑量療程目標族群AML 建議劑量在接受 midostaurin 治療之前，所有的 AML 患者皆須確認具有 FLT3 突變 (internal tandom duplication [ITD] 或 tyrosine kinase domain [TKD])。Rydapt 的建議劑量為 50 mg 每日口服二次，間隔 12 小時，應與食物併服。在前導和鞏固化療週期的第 8 至 21 天給予 Rydapt。接受骨髓移植之患者，應於接受調理療法 (conditioning regimen) 的 48 小時前停用 Rydapt。有關前導與鞏固性化療後單獨使用本藥品之維持治療訊息請見 12. 臨床試驗 段落。劑量調整AML 劑量調整Rydapt 用於 AML 病患的劑量調整建議，請參閱表 1。

表 1　AML 病患中斷、降低、停用 Rydapt 劑量的建議

條件 Rydapt 劑量

前導與鞏固性治療期間：

第 3/4 級肺部浸潤 中斷該療程 Rydapt 用藥，當浸潤≦ 1 級時再以相同劑量重新開始Rydapt 的治療。

其他 3/4 級非血液性毒性

中斷 Rydapt 用藥直到該毒性減緩至≦ 2 級再重新開始 Rydapt 治療。

QTc 間隔 >470 msecs且≦ 500

將該週期之 Rydapt 劑量降至每日1 次 50mg 的劑量。若在下一期療程開始前 QTc 間隔已改善至≦ 470 msec，則以每日兩次 50mg 的劑量重新開始 Rydapt 的治療，否則維持每日 1 次 50mg 的劑量。

QTc 間隔 >500 msecs 中斷該療程 Rydapt 用藥。若在下一期療程開始前 QTc 間隔已改善至≦ 470 msec，則以每日兩次 50mg的劑量重新開始 Rydapt 的治療，否則持續中斷 Rydapt 用藥，直到 QTc間隔改善。

ANC：嗜中性細胞絕對計數

4. 特殊族群腎功能不全在輕度至中度腎功能不全的病患身上，並不需要調整劑量。用於重度腎功能不全病患的臨床經驗有限。目前沒有用於末期腎臟疾病病患的資料 ( 請參閱「臨床藥理學」一節 )。肝功能不全用於輕度或中度 (Child-Pugh 分類 A 或 B 級 ) 肝功能不全的病患，無需調整劑量。而目前沒有用於重度肝功能不全 (Child-Pugh 分類 C 級 ) 病患的已完成試驗 ( 請參閱「臨床藥理學」一節 )。兒童患者 ( 未滿 18 歲 )尚未建立 Rydapt 用於小兒病患 (0 歲至未滿 18 歲 ) 的安全性和療效 ( 請參閱「臨床藥理學」一節 )。老年病患 ( 年滿 65 歲或以上 )用於 65 歲以上的病患，無需調整劑量方案 ( 請參閱「臨床藥理學」一節 )。目前Rydapt 用於 60 至 70 歲之 AML 患者的經驗有限，且無用於 70 歲以上之 AML 患者的經驗。Rydapt 僅可用於可接受密集的前導與鞏固化學治療 (intensive induction and consolidation chemotherapy) 之無嚴重共病、具足夠體力 (adequate performance status)之患者。急性前骨隨性細胞白血病 (Acute Promyelocytic Leukemia)Rydapt 尚無於該族群進行之研究，故不建議用於急性前骨隨性細胞白血病。給藥方式Rydapt 應經口服用，每日兩次，間隔約 12 小時。Rydapt 應於餐後服用，以助於避免發生噁心感 ( 請參閱「臨床藥理學」一節 )。請按照病患的耐受情形，依據當地醫療實務，以止吐劑施行預防性投藥。Rydapt 膠囊需以一大杯水整粒吞服。不應打開、折斷或咀嚼 Rydapt 膠囊。如果錯過某次劑量，不得補服該劑量，病患應於下次排定時間服用下一次排定劑量。如果病患嘔吐，則不應服用額外的 Rydapt 劑量，而應服用下一次排定劑量。

5. 禁忌症對 midostaurin 或任何賦形劑過敏的病患，禁止使用 Rydapt。

6. 警語與注意事項嗜中性白血球減少症 / 感染接受 Rydapt 單一藥物治療和化療併用治療的病患，曾發生嗜中性白血球減少症 ( 請參閱「藥物不良反應」一節 )。在晚期 SM(ASM、SM-AHM和 MCL) 試驗中，重度嗜中性白血球減少症 (ANC 少於 0.5 x 109/L) 通常可逆，處理方式為暫停 Rydapt 直到復原或停用藥物。應定期監測白血球(WBC)，尤其是在治療初期。發生原因不明重度嗜中性白血球減少症的病患，應中斷 Rydapt 治療，直到病患的 ANC 超過或等於 1.0 x 109/L。復發或長期發生重度嗜中性白血球減少症、且疑似和 Rydapt 相關的病患，應停用 Rydapt。在開始 Rydapt 單一藥物治療前，任何正在進行中之嚴重感染都應已受到控制。應監測病患是否出現感染的徵兆和症狀，包括任何植入裝置相關感染性疾病 (device-related infection)。如果確診發生感染，應立即實行適當治療，必要時包含停止 Rydapt 治療。

心臟功能障礙在 Rydapt 之臨床試驗中皆排除有症狀的心衰竭患者。在使用 Rydapt 的晚期 SM 試驗中，曾發生如鬱血性心臟衰竭 (CHF) 等心臟功能障礙 ( 部分為致命案例 ) 以及左心室輸出容積比例 (LVEF) 暫時性下降。在晚期 SM 試驗中病患曾有致命心臟衰竭的通報，但在隨機分配的 AML 試驗中，Rydapt +化療組以及安慰劑 + 化療組的 CHF 並無差異。對於具有風險的病患，應謹慎使用 Rydapt，且密切監測病患 ( 基期和治療期間 )。

肺毒性接受 Rydapt 單一藥物治療和化療併用治療的病患，曾發生間質性肺病(ILD) 和肺炎，且部分為致命案例。應監測病患是否發生 ILD/ 肺炎的肺部症狀，而發生 ILD/ 肺炎第 3 級以上 (NCI CTCAE 分類 ) 肺部症狀的病患，應停用 Rydapt。

胚胎 - 胎兒毒性和哺乳應告知懷孕女性 Rydapt 對於胎兒的潛在風險，並應建議具有生育能力的女性，在開始 Rydapt 治療前七日內應驗孕，在 Rydapt 治療期間以及治療停止後至少 4 個月內，採用有效的避孕方法。Rydapt 是否會降低賀爾蒙避孕

藥之效果目前為未知，因此，女性若以服用避孕藥方式進行避孕，應再增加阻隔方式進行避孕。由於 Rydapt 對於哺乳中嬰兒可能造成嚴重不良作用，因此應建議哺乳女性在 Rydapt 治療期間以及治療停止後至少 4 個月內停止授乳 ( 請參閱「懷孕、哺乳、具生育能力的女性和男性」一節 )。

嚴重肝功能異常在嚴重肝功能異常之患者須謹慎考慮 Rydapt 之使用，並小心監控潛在可能之毒性反應 ( 請參閱「臨床藥理學 - 特殊族群」一節 )。

嚴重腎功能異常在嚴重腎功能異常或洗腎之患者須謹慎考慮 Rydapt 之使用，並小心監控潛在可能之毒性反應 ( 請參閱「臨床藥理學 - 特殊族群」一節 )。交互作用

交互作用Rydapt 在 併 用 強 效 之 CYP3A4 抑 制 劑 ( 包 含 抗 黴 菌 藥 [ 例 如ketoconazole]、 某 些 抗 病 毒 藥 [ 例 如 ritonavir]、macrolide 抗 生 素 [ 例 如clarithromycin] 和 nefazodone) 時須特別謹慎，因可能會造成血液中 Rydapt之濃度升高，尤其是在重新開始 Rydapt 治療時。( 請參閱「交互作用」一節 )。應考慮使用較不抑制 CYP3A4 之替代藥物。當無理想之替代藥物時，應密切追蹤 Rydapt 相關之毒性。

賦形劑因 Rydapt 內含 macrogoglycerol hydroxystearate，可能會造成腸胃不適和腹瀉。每 100mg 的 Rydapt 內 含 14% 的 無 水 酒 精 (ethanol anhydrous)， 相 當 於333mg 的酒精，其酒精之含量等同於 8.4ml 的啤酒或 3.5ml 的紅酒，對於需避免攝取酒精之族群 ( 例如有癲癇或肝功能異常之患者、孕婦和哺乳中之婦女 ) 可能會有害。

7. 藥物不良反應AML －安全性資料彙整FLT3 突變 AML 新確診病患的 Rydapt (50 mg，每日兩次 ) 安全性評估結果，是根據一項第 III 期、隨機分配、雙盲、安慰劑對照試驗。總計 717 位病 患， 併 用 標 準 daunorubicin (60 mg/m2， 第 1 至 3 天 )/cytarabine (200 mg/m2，第 1 至 7 天 ) 前導化療和高劑量 cytarabine (3 g/m2，第 1、3、5天 ) 鞏固化療後 ( 第 8 至 21 天 )，依隨機分配 (1：1) 接受 Rydapt 或安慰劑治療，隨後依最初分配方式，接受最多 12 週期 (28 天 / 週期 )，連續的Rydapt 或安慰劑維持治療。Rydapt 併用標準化療組病患的整體中位暴露期間為 42 天 ( 範圍為 2 至 576 天 )，而安慰劑併用標準化療組病患則為 34 天( 範圍為 1 至 465 天 )。對於進入維持期的 205 位病患 (Rydapt 組 120 位，安慰劑組 85 位 )，兩組的維持期中位暴露期間皆為 11 個月 (Rydapt 組病患為 16 至 520 天，安慰劑組病患為 22 至 381 天 )。Rydapt 併用標準化療組最常見 ( 發生率 ≥ 30%) 的藥物不良反應 (ADR)為嗜中性白血球減少症合併發燒 (83.4%)、噁心 (83.4%)、剝落性皮膚炎(61.6%)、嘔吐 (60.7%)、頭痛 (45.9%)、瘀斑 (35.8%) 和發熱 (34.5%)。最常見第 3/4 級 ADR 為嗜中性白血球減少症合併發燒 (83.5%)、淋巴球減少症 (20.0%)、植入裝置相關感染 (15.7%)、剝落性皮膚炎 (13.6%)、高血鈣(7.0%) 和噁心 (5.8%)。最常見之實驗室數據異常為血紅素降低 (97.3%)、ANC 降 低 (86.7%)、ALT 上 升 (84.2%)、AST 上 升 (73.9%) 和 低 血 鉀(61.7%)。最常見之 3/4 級實驗室數據異常為 ANC 降低 (85.8%)、血紅素降低 (78.5%)、ALT 上升 (19.4%) 和低血鉀 (13.9%)。在 Rydapt 併用標準化療組，有 47.0% 的病患發生第 3/4 級 ADR，而安慰劑併用標準化療組則有 48.7%。在 Rydapt 併用標準化療組病患中，最常見的嚴重 ADR 為嗜中性白血球減少症合併發燒 (15.7%)，而安慰劑組發生此反應的比率相似 (15.8%)。任何不良事件造成停藥的比率，在 Rydapt 組病患為 8.3%，而安慰劑組病患為 5.3%。最常見第 3/4 級造成停藥的不良事件，在 Rydapt 組為剝落性皮膚炎 (1.2%)。在 Rydapt 併用標準化療組，有 4.3% 的病患死亡，而安慰劑併用標準化療組則有 6.3% 的病患死亡。在 Rydapt 併用標準化療組，最常見的死因為敗血症 (1.2%)，而安慰劑組發生的比率相似 (1.8%)。

AML 臨床試驗不良反應彙整表表 3 呈現第 III 期試驗內 FLT3 突變 AML 新確診病患所通報 ADR 的頻率分

類結果。根據國際醫學用語詞典 (MedDRA) 系統器官分類列出 ADR。在各系統器官分類中，ADR 依發生頻率排序，並優先列出最常發生的反應。此外，亦使用下列分類方式 (CIOMS III)，為各 ADR 提供相對應的頻率分類：極常見 (≥ 1/10)、常見 (≥ 1/100 至 < 1/10)、少見 (≥ 1/1,000 至 < 1/100)、罕見 (≥ 1/10,000 至 < 1/1,000)、極罕見 (< 1/10,000)、未知 ( 無法以現有資料預估 )。表 4 呈現相同第 III 期試驗內 FLT3 突變 AML 新確診病患的重要實驗室異常值。

表 3　AML 臨床試驗所通報的藥物不良反應

藥物不良反應

所有分級 第 3/4 級

頻率類別

Rydapt + 化療n=2291

%

安慰劑 + 化療n=2261

%

Rydapt + 化療n=3451

%

安慰劑 + 化療n=3351

%

感染與寄生蟲感染

植入裝置相關感染 24 17.3 16.2 10.1 極常見

上呼吸道感染 5.2 3.1 0.6 0.9 常　見

嗜中性白血球減少性敗血症 0.9 0.4 3.5 0.3 不常見

血液與淋巴系統異常

嗜中性白血球減少症合併發燒 83.4 80.5 83.2 83.3 極常見

瘀斑 35.8 27 1.2 0.6 極常見

淋巴球減少症 2 16.6 18.6 20 22.7 極常見

免疫系統異常

過敏 15.7 14.2 0.6 1.2 極常見

代謝與營養異常

高尿酸血症 8.3 6.2 0.6 0.6 常　見

精神異常

失眠 12.2 8 0 0.3 極常見

神經系統異常

頭痛 45.9 38.1 2.6 3 極常見

暈厥 5.2 4.9 4.6 3 常　見

震顫 3.9 1.8 0 0 常　見

眼部異常

眼瞼水腫 3.1 0.4 0 0 常　見

心臟異常

低血壓 14.4 15 5.5 3 極常見

竇性心搏過速 9.6 8 1.2 0 常　見

高血壓 7.9 5.8 2.3 1.2 常　見

心包膜積水 3.5 1.3 0.6 0 常　見

呼吸道、胸廓與縱膈異常

流鼻血 27.5 23.5 2.6 0.6 極常見

喉嚨痛 11.8 9.7 0.6 0.9 極常見

呼吸困難 10.9 12.4 5.5 4.2 極常見

胸膜積水 5.7 3.5 1.2 0.9 常　見

鼻咽炎 8.7 6.6 0 0 常　見

急性呼吸窘迫症候群 2.2 0.4 2.3 0.9 常　見

胃腸異常

噁心 83.4 70.4 5.8 10.1 極常見

嘔吐 60.3 52.7 2.9 4.5 極常見

口腔炎 21.8 14.2 3.5 2.7 極常見

上腹部疼痛 16.6 14.6 0 0.3 極常見

痔瘡 15.3 10.6 1.4 0 極常見

肛門直腸不適 7 4 0.9 0 常　見

腹部不適 3.5 0.9 0 0 常　見

皮膚與皮下組織症狀

剝落性皮膚炎 61.6 60.6 13.6 7.5 極常見

多汗 14.4 8 0 0 極常見

皮膚乾燥 7 5.3 0 0 常　見

角膜炎 6.6 4.9 0.3 0.6 常　見

肌肉骨骼與結締組織異常

背痛 21.8 15.5 1.4 0.6 極常見

關節痛 14 8 0.3 0.3 極常見

骨骼疼痛 9.6 9.7 1.4 0.3 常　見

四肢疼痛 9.6 8.8 1.4 0.6 常　見

頸部疼痛 7.9 4 0.6 0 常　見

肌肉骨骼疼痛 33 31 5 2 極常見

全身性異常與注射部位異常

發熱 34.5 35.4 2.9 2.7 極常見

導管相關血栓 3.5 1.3 2 1.8 常　見

腎臟和泌尿系統

腎功能不全 12 9 5 3 極常見

診察異常

高血糖症 20.1 16.8 7 5.4 極常見

活化部分凝血活酶時間延長 12.7 8.4 2.6 1.8 極常見體重增加 6.6 3.1 0.9 0.3 常　見

1 針對北美的試驗中心，收集 13 種預先定義的不良事件 ( 所有級別 )，而其他所有不良事件，僅收集第 3 和 4 級的事件。因此彙整所有級別 AE 時，僅包含非北美試驗中心的病患，而彙整第 3 和 4 級事件時，則包含所有試驗中心的病患。

2 有關 Rydapt 組維持期間觀察到較高的頻率，請參閱後段「維持期間的安全性資料」。

表 4　第 3 和 4 級重要實驗室異常值的病患百分比

重要實驗室異常值

Rydapt 50 mg，每日二次(N=345)第 3/4 級

%

安慰劑(N=335)第 3/4 級

%

頻率分類( 依據

所有級別 )

絕對嗜中性白血球減少 95.4 97.3 極常見

血紅素減少 93.0 88.7 極常見

天門冬胺酸轉胺酶 (AST) 增加 6.7 3.9 極常見丙胺酸轉胺酶 (ALT) 增加 12.8 9.6 極常見高鈣血症 0.3 0 常　見

低鉀血症 13.6 17.0 極常見

高鈉血症 0.6 0.3 極常見

維持期間的安全性資料表 3 提供的是試驗全程的 ADR 發生率，而維持期 (Rydapt 單一藥劑或安慰劑 ) 資料則另外評估，發現此期間 ADR 的種類和嚴重度有所不同。而維持期間的 ADR 整體發生率也大致較低，但 Rydapt 組別的 ADR 發生率高於安慰劑組。Rydapt 組和安慰劑組之間差異至少 ≥ 5% 的維持期間藥物不良反應為：噁心 (46.4% 相較於 17.9%)、高血糖症 (20.2% 相較於 12.5%)、嘔吐 (19% 相較於 5.4%)、QT 間隔延長 (11.9% 相較於 5.4%) 和淋巴球減少症(16.7% 相較於 8.9%)。所通報的血液異常值，多數發生在病患接受 Rydapt 或安慰劑併用化療的前導和鞏固治療期。Rydapt 組病患在維持期間所通報的最常見之第 3/4 級血液異常值，為絕對嗜中性白血球計數減少 (20.8% 相較於 18.9%) 以及白血球減少症 (7.5% 相較於 5.9%)。整體而言，維持期間所通報的 ADR 造成停藥的情況於 Rydapt 組為 1.2%，相較於安慰劑組為 0%。

特定藥物不良反應的說明胃腸異常發現維持期間的 AML 病患，有級別較低的噁心和嘔吐反應。這些反應經由輔助的預防性藥物達到良好控制，僅造成 3 位病患停止治療，Rydapt 組一位，安慰劑組兩位。

特定藥物不良反應的說明

胃腸異常在晚期 SM 病患族群內，17 位 (12%) 病患因為噁心、13 位 (9.2%) 因為嘔吐、7 位 (4.9%) 因為腹瀉而調整劑量或中斷藥物治療。3 位 (2.1%) 病患因為噁心、2 位 (1.4%) 因為嘔吐，1 位 (0.7%) 因為腹瀉而停用治療。多數事件發生在治療的前 6 個月內，並經由輔助的預防性藥物達到良好控制。

8. 交互作用Midostaurin 經由 CYP3A4 酵素進行廣泛的肝臟代謝，此酵素會因為數種併用藥物而受到誘發或抑制。根據試管內資料顯示，midostaurin 和 / 或其代謝物有可能會抑制和誘發 CYP 酵素。因此 Rydapt 在體內可能會是藥物交互作用的受害者或加害者。

其他藥物對 Rydapt 的影響已知會影響 CYP3A4 活性的藥物或物質，可能會影響 midostaurin 的血漿濃度，因此可能影響 Rydapt 的安全性和 / 或療效。

強效 CYP3A4 抑制劑強 效 的 CYP3A4 抑 制 劑 ( 例 如 refampicin、St. John’s wort [Hypericum perforatum]、carbamazepine、enzalutamide、phenytoin)， 可 能 會 增加 midostaurin 的血液濃度。在一項 36 位健康受試者的試驗中，在單一劑 量 Rydapt 穩 定 狀 態 時 併 用 強 效 CYP3A4 抑 制 劑 ketoconazole， 會 造成 midostaurin 暴 露 量 顯 著 增 加 (Cmax 增 加 1.8 倍，AUCinf 增 加 10 倍 )，以 及 CGP62221 ( 活 性 代 謝 物 ) 的 AUCinf 增 加 3.5 倍， 而 CGP62221 和CGP52421 ( 活性代謝物 ) 的峰值濃度則減少一半 ( 請參閱「臨床藥理學」一節 )。另一項試驗評估為穩定狀態的病患子集 (N = 7)，併用多劑每 日 兩 次 的 midostaurin 50 mg 和 強 效 CYP3A4 抑 制 劑 itraconazole， 發現 itraconazole 僅 會 增 加 穩 定 狀 態 的 midostaurin 暴 露 量 (Cmin)2.09 倍，CGP52421 的 Cmin 增 加 1.3 倍， 而 未 發 現 CGP62221 和 CGP52421 受 到影響。在 AML 試驗的前導期間，將近有 62% 的病患接受 midostaurin 併用強效 CYP3A4 抑制劑。併用 CYP3A4 抑制劑後，發現 midostaurin 暴露量(Cmin) 增加 1.44 倍。而未發現 CGP62221 和 CGP52421 受到影響。在考量midostaurin 隨時間變化的藥物動力學後 ( 請參閱「臨床藥理學」一節 )，認為強效 CYP3A4 抑制劑對於 midostaurin 暴露量的臨床重要性有限。併用 midostaurin 和強效 CYP3A4 抑制劑藥物時應謹慎進行，此類藥物包含但不限於抗真菌劑 ( 如 ketoconazole)、特定抗病毒劑 ( 如 ritonavir)、巨環內酯抗生素 ( 如 clarithromycin) 以及 nefazodone。應考慮採用不會強效抑制CYP3A4 活性的替代療法。如果沒有可滿足的替代療法，則應密切監測病患是否產生毒性。

CYP3A4 的強效誘導劑強 效 的 CYP3A4 誘 導 劑， 可 能 會 降 低 midostaurin 和 其 活 性 代 謝 物(CGP52421 和 CGP62221) 的血液濃度。在一項健康受試者的試驗中，在單一劑量 midostaurin 穩定狀態時併用強效 CYP3A4 誘導劑 rifampicin ( 每日600 mg)，會分別降低 midostaurin Cmax 73% 以及 AUCinf 96%。CGP62221展現類似的趨勢，CGP52421 的平均 AUCinf 降低 60%。避免併用 Rydapt 和強效 CYP3A4 誘導劑 ( 如 carbamazepine、rifampin、聖約翰草 )。

Rydapt 對其他藥物的影響在為健康受試者給予 midostaurin 四天後，midazolam ( 靈敏的 CYP34A 探針 ) 的 PK 未受到影響。雖然用藥期間僅涵蓋 midostaurin 的峰值暴露量，但資料顯示 midostaurin 並非強效的 CYP3A4 誘導劑 ( 請參閱「臨床藥理學」一節 )。根據試管內抑制實驗的結果且因尚未進一步執行體內試驗，當治療範圍較窄、為 CYP3A4/5 ( 例如 tacrolimus)、CYP1A2 ( 例如 tizanidine)、CYP2B6 ( 例 如 efavirenz)、CYP2C8 ( 例 如 paclitaxel)、CYP2C9 ( 例 如 warfarin)、CYP2C19 ( 例 如 omeprazole)、CYP2D6 ( 例 如 codeine)、CYP2E1 ( 例如 chlorzoxazone)、P-gp ( 例 如 paclitaxel)、BRCP ( 例 如 atrovastatin) 或OATP1B1 ( 例如 digoxin) 受質的藥物，在併用 midostaurin 時，應謹慎進行，同時可能需要調整劑量，以維持最佳的暴露量 ( 請見「臨床藥理學」一節 )。Rydapt 是否會降低賀爾蒙避孕藥之效果目前為未知，故以賀爾蒙避孕藥作為避孕方法之婦女，在接受 Rydapt 治療時，應併用屏障式避孕方法(barrier method of contraception)。

1746107011_1081021pdf 1 600x230mm 2019/4/26 上午 09:18:55

藥物食物交互作用請見「臨床藥理學」一節的吸收子節。

9. 懷孕、哺乳、具生育能力的女性和男性懷孕風險摘要Rydapt 使用於孕婦時，可能會對胎兒產生傷害。尚無試驗數據可說明孕婦使用 Rydapt 造成出生缺陷及流產的風險。在懷孕大鼠和兔子的生殖實驗發現，於器官形成期口服低於人類建議劑量之midostaurin 會誘發胚胎 - 胎兒毒性，包括後期胚胎 - 胎兒死亡、胎兒出生體重下降和胎兒生長遲滯。應告知懷孕女性本藥品對於胎兒的潛在風險。動物資料母鼠懷孕前給予 60mg/kg/ 天 midostaurin ( 根據 AUC 換算，約為人體建議劑量暴露量之 0.1 倍 ) 至懷孕後一星期，midostaurin 增加受精卵的不易著床，進而造成胚胎存活的數量降低。在胎兒器官形成期間，懷孕母鼠口服給予 3mg/kg/ 天 ( 根據 AUC 換算，約為人體建議劑量暴露量之 0.004 倍 ) 或更高劑量之 midostaurin，造成胚胎 -胎兒後期死亡，子代兩側大腦腦室擴張。而在 30 mg/kg/ 天的高劑量下 ( 根據 AUC 換算，約為人體建議劑量暴露量之 0.05 倍 )，發現胎兒出生體重下降和延遲骨化情形，並伴隨影響胎兒生長之作用，但未發現造成母體的毒性。懷孕母兔口服給予 10mg/kg/ 天 ( 根據 AUC 換算，約為人體建議劑量暴露量之 0.01 倍 ) 或更高劑量 midostaurin，導致母體毒性產生，並觀察到自發性流產、胎兒體重下降及多項胎兒生長遲滯的現象。在產前和產後的大鼠發育實驗中，口服給予 30 mg/kg/ 天 midostaurin( 根據AUC 換算，約為人體建議劑量暴露量之 0.05 倍 ) 發現產生母體毒性，包含難產和子代數目減少等徵兆。F1 世代的幼鼠體重較輕、開眼加速完成和耳驚嚇反應延遲發生。

哺乳目前沒有 midostaurin 或其活性代謝物分泌至人類乳汁影響接受哺乳嬰兒或影響乳汁產生的資料。實驗顯示口服給予 30mg/kg/ 天 midostaurin 1 小時後，本藥及其活性代謝物會進入大鼠乳汁中。由於 Rydapt 對於哺乳嬰兒可能有嚴重不良反應，因此應告知授乳女性在 Rydapt 治療期間和治療停止後至少 4 個月內停止哺育母乳。

具生育能力的女性與男性懷孕檢測應建議有性生活且具生育能力的女性，在開始 Rydapt 治療前，先進行懷孕檢測。避孕應告知具生育能力的女性，動物實驗顯示 Rydapt 對於發育中的胎兒有害。有性生活且具生育能力的女性，在服用 Rydapt 期間和治療停止後至少 4個月內，應採用避孕方法 ( 可使懷孕率少於 1% 的方法 )。Rydapt 是否會降低賀爾蒙避孕藥之效果目前為未知，故以賀爾蒙避孕藥作為避孕方法之婦女，在接受 Rydapt 治療時，應併用屏障式避孕方法 (barrier method of contraception)。服用 Rydapt 且有性生活的男性，和具生育能力或懷孕的女性發生性行為時，應使用保險套，直到 Rydapt 治療停止後至少 4 個月內，以避免受孕或胚胎 - 胎兒傷害。不孕Rydapt 可能損害人類的生育力。在大鼠生殖毒性實驗中，公鼠於劑量大於或等於 10 mg/kg/day 時觀察到睪丸退化和萎縮，在劑量達到 60 mg/kg/day時則觀察到精子游動力變異、精子計數下降，以及生殖器官重量下降。母鼠在給予 60 mg/kg/ 天的劑量下，觀察到再吸收上升，懷孕率、著床數量和存活胚胎數量下降。在 3 個月的狗毒性試驗中，大於或等於 3 mg/kg/ 天的劑量下 ( 根據 AUC 換算，約為人體建議劑量暴露量之 0.01 倍 )，觀察到抑制精子形成的現象。

10. 過量人類藥物過量的通報案例很少。曾經給予單劑 600 mg 的劑量，急性耐受性在可接受範圍內。觀察到之不良反應包括腹瀉、腹痛和嘔吐。

目前並無針對 Rydapt 之解毒劑，針對藥物過量，應採取一般支持性措施。

11. 臨床藥理學作用機轉 (MOA)Midostaurin 會抑制多個受體酪胺酸激酶，包含 FLT3 和 KIT 激酶。Midostaurin 會抑制 FLT3 受體訊息傳遞，並誘發表現出 ITD 和 TKD 突變型受體、或過度表現野生型受體的白血病細胞，發生細胞週期中止和細胞凋亡。在離體實驗結果中，midostaurin會同時抑制野生型和 D816V 突變型 KIT，干擾而造成 KIT 異常訊息傳遞，抑制肥大細胞增生和存活，以及抑制組織胺釋放。此外，也會抑制其他多個受體酪胺酸激酶，如 PDGFR 或 VEGFR2，以及絲胺酸 / 酥胺酸激酶家族 PKC ( 蛋白質激酶 C)。Midostaurin 會和這些激酶的催化區域結合，抑制細胞內個別生長因子的細胞分裂訊息傳遞，而造成生長中止。Midostaurin 併用許多化療藥劑 ( 如 cytarabine、doxorubicin、idarubicin 及daunorubicin)，會造成 FLT3-ITD 表現型 AML 細胞株的生長受到加乘抑制。藥效學 (PD)在鼠類模型和人類中，已鑑別出兩個主要代謝物。FLT3-ITD 表現型細胞的增生測定顯示，相較於親代化合物 (parent compound)，CGP62221 的效價相似，而 CGP52421 的效價約降低 10 倍。心臟電流生理學一項針對 192 位健康受試者的 QT 專門試驗，採用 75 mg、每日兩次的劑量，未發現 midostaurin 和 CGP62221 會造成具有臨床重要性的 QT 延長現象，而試驗長度不足以估算長效代謝物 CGP52421 的 QTc 延長作用。於晚期 SM 患者執行之臨床試驗的整合結果顯示，4.7% 的患者治療後的 (post-baseline) QTcF > 480 ms，沒有患者的QTF > 500 ms，而 6.3% 的患者的 QTcF 比治療前延長 > 60 ms。於 AML 患者執行之隨機分派安慰劑對照之臨床試驗顯示，於使用 midostaurin 的組別比起對照組的患者有較高比例產生 QTc 延長的現象 (QTcF > 480 ms: 10.1% vs 5.7%；QTcF > 500 ms: 6.2% vs 2.6%；QTF>60: 18.4% vs 10.7%)。藥物動力學 (PK)吸收口服後的 midostaurin 在人體中會被快速吸收，在用藥 1 至 3 小時後觀察到總放射的Tmax。在健康受試者中，Rydapt 併用標準餐時，midostaurin 的吸收程度 (AUC) 平均增加 22%，而併用高脂肪餐時，平均增加 59%。相較於空腹服用，峰值 midostaurin濃度 (Cmax) 在併用標準餐時下降 20%，高脂肪餐時下降 27%。峰值濃度的發生時間也會因為標準餐或高脂肪餐而延遲 ( 中位 Tmax = 2.5 小時至 3 小時 )。在臨床試驗中，midostaurin 是在用餐後服用，以幫助減少可能的噁心或嘔吐事件。建議病患在餐後服用 midostaurin。分佈Midostaurin 的組織分布很高，幾何平均 Vz/F = 95.2 L。Midostaurin 和其代謝物主要分布在血漿內，而非紅血球內。體外資料顯示，midostaurin 和血漿蛋白質的結合超過 98%，且主要結合至α-1 酸性醣蛋白 (AGP)。生物轉化 / 代謝Midostaurin 主要是藉由氧化途徑由 CYP3A4 代謝，在血漿內主要成分包含midostaurin 和兩個主要活性代謝物：CGP62221 和 CGP52421，分別佔總血漿暴露量的 27.7 ± 2.7% 和 37.97 ± 6.6%。排除血漿內 midostaurin、CGP62221 和 CGP52421 的中位終半衰期約為 20.9、32.3 和 471小時。人體質量平衡試驗的結果顯示，藥物的主要排除途徑為排便 ( 劑量的 78%)，多數為代謝物形式 ( 劑量的 73%)，而未變更的 midostaurin 則佔劑量的 3%。只有4% 的劑量在尿液中回收。線性 / 非線性在給予 25 mg 至 100 mg 的單一劑量後，midostaurin 及其代謝物大致上和劑量比例並無大幅偏差。不過在給予每日劑量範圍 50 mg 至 225 mg 的多劑藥物後，暴露量的增加則低於劑量比例。在口服多劑藥物後，midostaurin 所呈現的藥物動力學和時間相關，在第一週內血漿濃度一開始上升 ( 峰值 Cmin)，接著隨時間下降，在約 28 天後達穩定狀態。雖然midostaurin 濃度下降的明確機制尚不清楚，但可能和 CYP3A4 酵素的自體誘導相關。代謝物 CGP62221 的藥物動力學也有類似趨勢。然而在治療一個月後，相較於midostaurin，晚期 SM 的 CGP52421 的濃度會增加達 2.5 倍，而 AML 則達 9 倍。潛在藥物交互作用的試管內評估酵素的藥物交互作用抑制細胞色素 P450根據試管內資料，認為 midostaurin 及其活性代謝物 CGP52421 和 CGP62221 為抑制劑，併用主要由特定 CYP 清除的藥物時，有可能造成該藥物暴露量增加。因此治療範圍較窄、為 CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP3A4/5、CYP2D6 和 CYP2E1 受質

的藥物，在併用 midostaurin 時，應謹慎進行，同時可能需要調整劑量，以維持最佳的暴露量。誘導細胞色素 P450根據試管內資料，也認為 midostaurin 及其活性代謝物 CGP52421 和 CGP62221 為誘導劑，併用主要由特定 CYP 清除的藥物時，有可能造成該藥物暴露量減少。因此治療範圍較窄、為 CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19 和 CYP3A4/5受質的藥物，在併用 midostaurin 時，應謹慎進行，同時可能需要調整劑量，以維持最佳的暴露量。運輸體的藥物交互作用根據試管內資料，midostaurin 可造成已知為 P-gp, BCRP 和 OATP1B1 受質的藥物或物質，暴露量顯著增加。因此治療範圍較窄、為 P-gp, BCRP 和 OATP1B1 受質的藥物，在併用 midostaurin 時，應謹慎進行，同時可能需要調整劑量，以維持最佳的暴露量。根據體外試驗資料，midostaurin 可能抑制 BSEP。特殊族群兒童患者 ( 未滿 18 歲 )小兒病患的資料有限，而尚未建立 Rydapt 於此族群的安全性和療效。在一項第 1期劑量遞增的單一藥物治療試驗中，針對 22 位 AML 或 MLL 基因轉位的 ALL 病患 ( 年齡介於 3 個月至 18 歲 )，採用群體 PK 的方法，探討小兒病患的 midostaurin藥物動力學。雖然根據體重調整後，midostaurin 及其兩個代謝物的小兒暴露量在依據成人模型資料所預測的範圍內，但因目前小兒族群之 PK 資料有限且尚未確認Rydapt 於小兒族群的療效安全性，因此未核准 Rydapt 用於兒童患者。老年病患 ( 年滿 65 歲或以上 )採用體群 PK 模型，分析年齡對於 midostaurin 及其活性代謝物清除的影響，在 65歲至 85 歲的受試者身上沒有發現具統計顯著意義的結果，且認定暴露量的預期變化並不具有臨床重要性。在晚期 SM 或 AML 成人病患中，不需要依據年齡而調整midostaurin 的劑量。性別採用群體 PK 模型，分析性別對於 midostaurin 及其活性代謝物清除的影響，沒有發現具統計顯著意義的結果，且認定暴露量的預期變化並不具有臨床重要性。不需要依據性別而調整 midostaurin 的劑量。種族 / 人種白人和黑人受試者的藥物動力學特性並無差別。根據日本健康志願者第 1 期試驗的結果，midostaurin 及其代謝物 (CGP62221 和 CGP52421) 的藥物動力學特性，類似於以白人和黑人為對象的 PK 試驗所觀察到的結果。但，由於 PK 試驗所觀察到的亞洲病患人數有限 (N=4)，因此暫無法定論。肝功能不全病患一項肝功能不全的專門試驗，評估基期時輕度或中度肝功能不全受試者 ( 分別為 Child-Pugh 分類 A 或 B 級 )，以及肝功能正常對照受試者的 midostaurin 全身暴露量。輕度或中度肝功能不全的受試者，相較於肝功能正常的受試者，其血漿midostaurin 暴露量 (AUC) 並無具臨床重要性的增加。基期時輕度或中度肝功能不全的病患，並不需要調整劑量。目前尚未評估基期時重度肝功能不全 (Child-Pugh 分類C 級 ) 病患的 midostaurin 藥物動力學。腎功能不全病患目前尚未針對 midostaurin 進行腎功能不全的專門試驗。採用 AML (n = 180) 和晚期SM (n = 141) 病患的臨床試驗資料，進行群體藥物動力學 (popPK) 的分析。在 321 位病患中，有 177 位病患顯示目前為輕度 (n = 113)、中度 (n = 60) 或重度 (n = 4) 腎功能不全 (15 mL/min ≤ 肌酸酐廓清率 [CrCL] < 90 mL/min)。而 144 位病患顯示基期時腎功能正常 (CrCL > 90 mL/min)。群體 PK 分析結果顯示，腎功能不全對於 midostaurin清除並無顯著影響，因此輕度或中度腎功能不全的病患，不需要調整劑量。

12. 臨床試驗急性骨髓性白血病 (AML)在一項 717 位病患 (18 至 60 歲 )，隨機分配、雙盲、第 III 期試驗內，研究 Rydapt併用標準化療，相較於安慰劑併用標準化療、以及做為單一藥劑維持療法的療效和安全性。依據臨床試驗測定方法，新確診為 FLT3 突變的 AML 病患，依隨機分配方式 (1：1)，在標準的 daunorubicin ( 每天 60 mg/m2，第 1 至 3 天 ) 併用 cytarabine ( 每天 200 mg/m2，第 1 至 7 天 ) 前導化療之後，以及高劑量 cytarabine ( 每 12 小時 3 g/m2，第 1、3、5 天 ) 鞏固化療之後，相繼地接受每日兩次 Rydapt 50 mg (n = 360) 或安慰劑 (n = 357) 治療，隨後依最初分配方式，接受為期最多 12 個額外週期 (28 天/ 週期 )、連續的 Rydapt 或安慰劑治療。雖然試驗納入多種 AML 相關細胞遺傳學異常的病患，但排除急性前骨髓細胞白血病 (M3) 或治療相關 AML (therapy-related AML) 的病患。病患依據 FLT3 突變狀態分層：TKD、對偶基因率 < 0.7 的 ITD，以及對偶基因率≥ 0.7 的 ITD。在疾病特徵的基期人口統計學方面，兩個治療組大致平衡，詳細資訊請見表 7。

表 7　試驗：人口統計學和基期特徵

基期特徵 MIDOSTAURINN=360

安慰劑N=357

年齡 ( 歲 )

中位數 / 最大值 47.0 / 59 48.0 / 60性別－ n (%)

女性 186 (51.7) 212 (59.4)男性 174 (48.3) 145 (40.6)ECOG/Zubrod 體能狀態 - n (%)

0 至 2 352 (97.8) 346 (96.97)3 至 4 8 (2.2) 11 (3.1)AML 發病分類 -(%)

原發性 343 (95.3) 338 (94.7)治療相關 0 2 (0.6)MDS 相關 14 (3.9) 16 (4.5)不詳 / 未通報 3 (0.8) 1 (0.3)種族－ n (%)

不詳 / 未通報 195 (54.2) 213 (59.7)白人 147 (40.8) 128 (35.9)黑人或非裔美國人 8 (2.2) 9 (2.5)亞洲人 8 (2.2) 5 (1.4)其他 2 (0.6) 2 (0.6)FLT3 突變狀態 - n (%)

ITD < 0.7 164 (45.6) 165 (46.2)ITD ≥ 0.7 112 (31.1) 109 (30.5)TKD 83 (23.1) 80 (22.4)無 FLT3 基因突變 1 (0.3) 3 (0.8)

ITD：內部串聯重複。TKD：酪胺酸激酶域。註：隨機分配分層為 ITD < 0.7、ITD ≥ 0.7 以及 TKD。

轉而接受造血幹細胞移植 (SCT) 的病患，在幹細胞輸注時或輸注前停止接受試驗治療。Rydapt 併用標準化療組的病患，SCT 整體比率為 59.4% (214/360)。而安慰劑併用標準化療組則為 55.2% (197/357)。後續追蹤所有病患的存活狀況。試驗的主要指標為整體存活率 (OS)，測量時間從隨機分配日到任何死因的死亡時間。最後一位隨機分配的病患，接受追蹤至少約 3.5 年後，進行主要分析。試驗證實 OS 有統計顯著性的提升，相較於安慰劑併用標準化療組，Rydapt 併用標準化療組的死亡風險降低 23% ( 請見表 8、圖 1)。

圖 1　整體存活率的 Kaplan-Meier 曲線，幹細胞移植時的非設限結果 (OS, non-censored for SCT)

關鍵次要指標為無事件存活率 (EFS，EFS 事件定義為，開始試驗治療後，在 60 天內無法達到完全緩解 (CR)，或復發，或是任何死因的死亡 )。Rydapt 併用標準化療組的 EFS，相較於安慰劑併用標準化療組，有統計顯著性的提升 ( 請見表 8、圖 2)。

圖 2　無事件存活率的 Kaplan-Meier 曲線，SCT 的非設限結果 (EFS, non-censored for SCT)

均設限於 SCT 時的 OS 和 EFS 靈敏度分析，也支持 Rydapt 併用標準化療組的臨床效益勝過安慰劑。midostaurin 組在第 60 天前的 CR 比率趨勢顯示 Rydapt 有利 (58.9%相較於 53.5%，P = 0.073)，此趨勢在考量誘導期間所有 CR 時仍存在 (65.0% 相較於58.0%，P = 0.027)。此外，誘導期達到完全緩解的病患中，midostaurin 組第 12 個月的累積復發率 (CIR) 為 26%，而安慰劑組則為 41%。

表 8　Rydapt 對於 AML 的療效

療效指標Rydapt n=360

安慰劑n=357

危險比 * (95%

信賴區間 )P- 值 ¥

整體存活率 (OS)1

OS 中位數 ( 月 ) (95% 信賴區間 ) 74.7(31.5, NE)

25.6(18.6, 42.9)

0.77(0.63, 0.95)

0.0078

Kaplan-Meier 評估 , 5 年 (95% 信賴區間 )

0.51(0.45, 0.56)

0.43(0.38, 0.49)

無事件存活率 (EFS)2

中位 EFS ( 單位為月 )，算入治療開始 60 天內的 CR (95% 信賴區間 )

8.2(5.4-10.7)

3.0(1.9-5.9)

0.78(0.66, 0.93)

0.002

中位 EFS ( 單位為月 )，算入誘導期間任何時刻的 CR (95% 信賴區間

10.2(8.1-13.9)

5.6(2.9-6.7)

0.73(0.61, 0.87)

0.0001

無疾病存活期 (DFS)

DFS 中位數 ( 月 ) (95% 信賴區間 ) 26.7(19.4, NE)

15.5(11.3, 23.5)

0.71(0.55, 0.92)

0.0051

完全緩解 (CR)

治療開始的 60 日內 (%) 212 (58.9) 191(53.5) NE 0.073§

誘導期間任何時刻 (%) 234 (65.0) 207 (58.0) NE 0.027§

累積復發率 (CIR)

中位數 (95% 信賴區間 ) NE(25.7, NE)

17.6(12.7, 46.3)

0.68(0.52, 0.89)

0.0023

1 主要評估指標。 2 關鍵次要指標；NE：未估算，* 採用 Cox 回歸模型，依據隨機分配的 FLT3 突變因子進行分層，所估算的風險比 (HR)。¥ 採用對數等級檢定，依據隨機分配的 FLT3 突變因子進行分層，所求得的單尾 p- 值。§ 無顯著性

13. 非臨床安全性資料有關評估 midostaurin 的研究包括安全性藥理學、單一 / 重複劑量的毒性、基因毒性、生殖和發育方面的毒性。安全性藥理學和單一 / 重複劑量毒性安全性藥理學試驗顯示 midostaurin 不太可能會干擾中樞神經系統的重要功能。離體實驗中，在達到溶解度上限 12 microM 時，midostaurin 不會抑制 hERG 通道的活性。兩個主要的人體代謝物 GGP52421 和 CGP6221 ( 同樣檢測至溶解度上限 )，則會抑制 hERG 電流，呈現中度的安全指數 (safety margin)。在狗的重複劑量試驗中，發現各動物心跳下降、P-Q 間期延長，及偶爾發生房室阻斷現象。在重複劑量試驗中，毒性的目標器官為胃腸道 ( 狗和猴子嘔吐、腹瀉和黏膜變化 )、睪丸 ( 精子形成減少 )、骨髓 ( 細胞過少 ) 以及淋巴器官 ( 耗盡 / 萎縮 )。對於骨髓和淋巴器官的作用，伴隨白血球、淋巴球和紅血球參數下降的血液學變化。在大鼠和狗以及猴子為期≥ 3 個月的長期試驗中，持續觀察到肝臟酵素 (ALT 和 AST) 升高，肝臟未發生相關的病理變化。生殖毒性請參閱「懷孕、哺乳、具生育能力的女性和男性」章節。基因毒性試管內和體內基因毒性試驗包含重要基因毒性指標，試驗中皆未發現致突變或是染色體斷裂的證據。尚未執行過致癌性相關試驗。

14. 配伍禁忌不適用。

15. 保存30°C 以下儲存 3 年。鋁箔 (PA/Al/PVC) 盒裝。 Rydapt 必須放置在遠離孩童和孩童無法取得的處所。

製　造　廠：Catalent Germany Eberbach GmbH製造廠址：Gammelsbacher Strasse 2, 69412 Eberbach/Baden, Germany包　裝　廠：Catalent Germany Schorndorf GmbH包裝廠址：Steinbeisstrasse 1 and 2, 73614 Schorndorf, Germany二級包裝廠：裕利股份有限公司廠　　址：桃園市大園區和平里 1 鄰開和路 91 號藥　　商：台灣諾華股份有限公司

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