caleidoscopio aspetti clinici di appropriatezza ... · daniela zanella, dario mazzucco, silvia...

Daniela Zanella, Dario Mazzucco, Silvia Grosso, Anna Maria Serra

Aspetti clinici di appropriatezza diagnostica nella diagnosi differenziale dei disordini

intestinali “IBS like”

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Direttore ResponsabileSergio Rassu


Aspetti clinici di appropriatezza diagnostica nella diagnosi diffe-renziale dei disordini intestinali

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ISTRUZIONI PER GLI AUTORI

InformazIonI generalI. Caleidoscopio pubblica lavori di carattere monografico a scopo didattico su temi di Medicina. La rivista segue i requisiti consigliati dall’International Committee of Medical Journal Editors. Gli Autori vengono invitati dal Direttore Responsabile. La rivista pubblica anche monografie libere, proposte direttamente dagli Autori, redatte secondo le regole della Collana.

TesTo. La monografia deve essere articolata in paragrafi snelli, di rapida consultazione, completi e chiari. I contenuti riportati devono essere stati sufficientemente confermati. E’ opportuno evitare di riportare proprie opinioni dando un quadro limitato delle problematiche. La lunghezza del testo può variare dalle 60 alle 70 cartelle dattiloscritte ovvero 100-130.000 caratteri (spazi inclusi). Si invita a dattilografare su una sola facciata del foglio formato A4 con margini di almeno 25 mm. Usare dovun-que doppi spazi e numerare consecutivamente. Ogni sezione dovrebbe iniziare con una nuova pagina.

fronTespIzIo. Deve riportare il nome e cognome dell’Autore(i) -non più di cinque- il titolo del volu-me, conciso ma informativo, la Clinica o Istituto cui dovrebbe essere attribuito il lavoro, l’indirizzo, il nome e l’indirizzo dell’Autore (compreso telefono, fax ed indirizzo di E-mail) responsabile della corrispondenza.

BIBlIografIa. Deve essere scritta su fogli a parte secondo ordine alfabetico seguendo le abbreviazioni per le Riviste dell’Index Medicus e lo stile illustrato negli esempi:

1) Björklund B., Björklund V.: Proliferation marker concept with TPS as a model. A preliminary report. J. Nucl. Med. Allied. Sci 1990 Oct-Dec, VOL: 34 (4 Suppl), P: 203.

2 Jeffcoate S.L. e Hutchinson J.S.M. (Eds): The Endocrine Hypothalamus. London. Academic Press, 1978.

Le citazioni bibliografiche vanno individuate nel testo, nelle tabelle e nelle legende con numeri arabi tra parentesi.

TaBelle e fIgure. Si consiglia una ricca documentazione iconografica (in bianco e nero eccetto casi particolare da concordare). Figure e tabelle devono essere numerate consecutivamente (secondo l’ordi-ne di citazione nel testo) e separatamente; sul retro delle figure deve essere indicato l’orientamento, il nome dell’Autore ed il numero. Le figure realizzate professionalmente; è inaccettabile la riproduzio-ne di caratteri scritti a mano libera. Lettere, numeri e simboli dovrebbero essere chiari ovunque e di dimensioni tali che, se ridotti, risultino ancora leggibili. Le fotografie devono essere stampe lucide, di buona qualità. Gli Autori sono responsabili di quanto riportato nel lavoro e dell’autorizzazione alla pubblicazione di figure o altro. Titoli e spiegazioni dettagliate appartengono alle legende, non alle figure stesse. Su fogli a parte devono essere riportate le legende per le figure e le tabelle.

unITà dI mIsura. Per le unità di misura utilizzare il sistema metrico decimale o loro multipli e nei termini dell’International system of units (SI).

aBBrevIazIonI. Utilizzare solo abbreviazioni standard. Il termine completo dovrebbe precedere nel testo la sua abbreviazione, a meno che non sia un’unità di misura standard.

presenTazIone della monografIa. I files del testo in formato .doc oppure .rtf, delle fotografie, dei gra-fici e delle figure in formato .jpeg con una risoluzione di almeno 240 dpi devono essere spediti per posta elettronica al Direttore Responsabile con lettera di accompagnamento. Dopo la valutazione espressa dal Direttore Responsabile, la decisione sulla eventuale accettazione del lavoro sarà tempestivamente comunicata all’Autore. Il Direttore responsabile deciderà sul tempo della pubblicazione e conserverà il diritto usuale di modificare lo stile del contributo; più importanti modifiche verranno eventualmente fatte in accordo con l’Autore. I manoscritti e le fotografie se non pubblicati non si restituiscono.

L’Autore riceverà le bozze di stampa per la correzione e sarà Sua cura restituirle al Direttore Responsabile entro cinque giorni, dopo averne fatto fotocopia. Le spese di stampa, ristampa e distribu-zione sono a totale carico della Medical Systems che provvederà a spedire all’Autore cinquanta copie della monografia.

L’Autore della monografia cede tutti i pieni ed esclusivi diritti sulla Sua opera, così come previsti dagli artt. 12 e segg. capo III sez. I L. 22/4/1941 N. 633, alla Rivista Caleidoscopio rinunciando agli stessi diritti d’autore (ed acconsentendone il trasferimento ex art. 132 L. 633/41).

Tutta la corrispondenza deve essere indirizzata al seguente indirizzo e-mail: [email protected]




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Il tema della appropriatezza prescrittiva ha, da tempo, interessato tutti coloro che operano in campo sanitario. Tuttavia, se possibile, negli ultimi mesi ha sicuramento attirato l'attenzione di tutta la comunità scientifica in Italia durante il lungo periodo di preparazione e la successiva pubblicazione sulla Gazzetta Ufficiale delle "Condizioni di erogabilità e indicazioni di appropriatezza prescrittiva delle prestazioni di assi-stenza ambulatoriale erogabili nell’ambito del Sistema Sanitario Nazionale" avvenuta nel Gennaio 2016. In pratica, al suo interno sono riportate tutte le 203 prestazioni di Odontoiatria, Genetica, Radiologia diagnostica, Esami di laboratorio, Dermatologia allergologica e Medicina nucleare ora sottoposte a nuove prescrizioni; secondo questa nuova regolamentazione, le prescrizioni che non rispettino le condizioni di erogabilità riportate dal Decreto Ministeriale saranno interamente a carico del paziente.

Questa monografia costituisce un contributo prezioso, in questa ottica, in un campo, la patologia del tratto gastrointestinale, specie quella disfunzionale, dove esi-ste spesso, un eccesso di richieste di esami di laboratorio e strumentali che comporta incrementi di costi di gestione che non hanno alcuna base o giustificazione scientifica mentre hanno ricadute negative non solo economiche in termini di sprechi, ma anche per lo stesso paziente, costretto a percorrere un "tunnel" diagnostico ingiustificato e psicologicamente negativo. Questo è sicuramente motivo di gratitudine per gli Autori.

La dott.ssa Daniela Zanella ha conseguito la laurea in Medicina e Chirurgia presso

l'Università degli Studi di Torino e, successivamente, il diploma di specializzazione in Igiene e Medicina Preventiva con orientamento di Sanità Pubblica e quello in Patologia Clinica con orientamento Direttivo. Ha prestato servizio in qualità di assistente pres-so il Servizio di Medicina di Base dell'USL 35 Giaveno e quindi come assistente di Laboratorio presso il Laboratorio dell'Ospedale Civile di Giaveno. Responsabile di Struttura Semplice presso il Laboratorio analisi del P.O. di Giaveno. Ha svolto attività di coordinamento presso i Laboratori analisi di Susa ed Avigliana e quindi Direttore della S.C. laboratori analisi di Susa Giaveno, Avigliana. Attualmente è Direttore SC Laboratori analisi OORR di Rivoli. E' stata anche insegnante presso la Scuola Infermieri Professionali dell'Ospedale di Avigliana. Inoltre, ha un incarico di docenza presso la Scuola di Specializzazione di patologia Clinica di Torino.

Autrice di numerose pubblicazioni scientifiche sulle principali riviste nazionali del settore ha collaborato con la collana Caleidoscopio sin dal 2002 e pubblicando diversi contributi monografici in collaborazione con diversi Autori. Ha partecipato a centinaia

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Editoriale




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convegni e congressi anche in qualità di relatore o moderatore. Membro delle prin-cipali Società scientifiche di Medicina di Laboratorio, è stata Vice-Presidente regionale della SIMeL (Società Italiana di Medicina di Laboratorio).

Il dottor Mazzucco Dario ha conseguito il diploma di Laurea in Medicina e Chirurgia e quello di Specializzazione in Malattie dell’Apparato Digerente. In servizio in qualità di assistente in Medicina presso l’USL 5, P.O. di Rivoli con mansioni di specialista di Gastroenterologia, dopo pubblico concorso (classificato primo) ha preso servizio pres-so l’UOC di Gastroenterologia del presidio ospedaliero di Rivoli. Ha quindi ricevuto il conferimento di incarico dirigenziale con funzioni di natura professionale di alta specializzazione assegnato alla struttura complessa Gastroenterologia ASL TO3. Viene successivamente nominato Responsabile del Servizio di Endoscopia Digestiva del P.O. Di Venaria, Referente della Struttura di Gastroenterologia del PO Rivoli e quindi è attual-mente Direttore incaricato (ex art 18) della S.C. Gastroenterologia Ospedale di Rivoli

Coautore di 16 pubblicazioni su riviste scientifiche e partecipazione a due studi multicentrici italiani (indicizzate su PubMed), coautore di 50 abstracts, partecipazione a 25 Corsi di aggiornamento, partecipazione a numerosi convegni inerenti la disciplina di gastroenterologia. Relatore in 15 Corsi/congressi di pertinenza gastroenterologica.

La dott.ssa Silvia Grosso ha conseguito la laurea in Medicina e Chirurgia e quindi la specializzazione in Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva presso l’Università di Torino. Vincitrice di Borsa di studio SIGE per l’anno accademico. vincitrice di pub-blico concorso per Dirigente medico presso l’ASL3 (attuale ASLTO2) di Torino ove, dal 01/02/1999, è stata assunta in ruolo presso la Prima Divisione di medicina Generale/Medicina d’Urgenza svolgendo tale attività sino al 15/09/2002.

Vincitrice di pubblico concorso per Dirigente medico-disciplina Gastroenterologia presso l’ASL5 (attuale ASLTO3) ove, ad oggi, svolge attività di Dirigente Medico in ruolo, Disciplina Gastroenterologia, con rapporto di lavoro esclusivo presso il P.O. di Rivoli. Ha partecipato a numerosi congressi presentando anche contributi scientifici.

La dott.ssa Anna Maria Serra ha conseguito il diploma di Laurea in Medicina e Chirurgia e quindi il quello di Specializzazione in Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva presso l'Università degli Studi di Torino. Ha quindi prestato opera in quali-tà di medico esperto in Gastroenterologia presso il Servizio di Endoscopia Digestiva dell'Ospedale Maggiore San Giovanni Battista di Torino, quindi come Dirigente Medico a tempo indeterminato presso la Divisione di Medicina Interna dell'Ospedale Mauriziano di Lanzo-ASLTO4 dal 2004 al 2008; dal 2008 a tutt’oggi dirigente medico di ruolo, Disciplina Gastroenterologia c/o ASLTO 3 SC Gastroenterologia - presidio ospedaliero di Rivoli ove gestisce l’ambulatorio specialistico delle IBD..

Sergio Rassu




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Appropriatezza diagnostica e di labora-torio nella sindrome dell’intestino irrita-bile

La sindrome dell’intestino irritabile (IBS, Irritable Bowel syndrome) è tra i più comuni disordini gastrointestinali caratterizzata da una combinazione di sintomi cronici o ricorrenti non spiegabili con cause organiche.

Epidemiologia

La prevalenza nel mondo come si evidenzia dallo studio inglese (Lovell R., Clin Gastroenterol and Hepatol 2012 ) va dal 5% sino al 30 % della popo-lazione. In Italia si attesta intorno al 10%, mentre nell’emisfero boreale può arrivare sino al 20% (Fig. 1)

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Figura 1. Epidemiologia della sindrome dell'intestino irritabile.




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Una elevata prevalenza in Sudamerica ed anche in aree disagiate come il Perù, la Nigeria ed il Nepal dipende in parte dalla elevata incidenza di infezioni gastrointestinali che come vedremo in seguito possono essere un fattore scatenante dell’IBS.

Sono stati individuati 3 sottotipi di IBS che si correlano con la consisten-za delle feci (Fig.2):

IBS-C: IBS associata a stipsiIBS-D: IBS associata a diarreaIBS-M: IBS con alvo di tipo misto

Il transito fecale è classificato secondo la Bristol Stool Scale (Lewis SJ, Heaton KW. Stool form scale Scand J Gastroenterol 1997) come:

-transito rallentato (Bristol 1-2)-transito regolare (Bristol 3-4-5)-transito accelerato (Broistol 6-7)

Il pattern di IBS associato a diarrea si correla con i tipi 6-7della scala di Bristol, cioè con la presenza di feci acquose o soffici floccu-

lari in oltre il 25% delle evacuazioni; quello associato a stipsi con i pattern 1

Figura 2. Bristol Stool Scale.




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e 2. In mezzo il tipo misto che alterna i pattern 1-2 e 6-7.Il pattern associato a IBS diarrea e di tipo misto è prevalente rispetto al

pattern con stipsi, affligge maggiormente gli under 50 ed è più frequente nelle donne.

Su questo pattern occorre concentrare maggiormente l’attenzione in ragione della diagnostica differenziale con affezioni organiche croniche come la colite microscopica, la celiachia, e le Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali (MICI)

Ipotesi patogenetiche dell’IBS

Ci sono stati negli ultimi anni importanti passi avanti nella comprensione di alcuni meccanismi di fisiopatologia dell’IBS.

In passato si puntava il dito su aspetti psicologici come la nevrosi e l’ansia. Successivamente è stato dimostrato che una aumentata sensibilità e una alterata motilità viscerale potevano spiegare i sintomi di IBS intera-gendo con il sistema nervoso centrale. Ma negli ultimi anni l’attenzione si è spostata sulla genetica e sulla barriera mucosa intestinale e sulla interazio-ne con la microflora batterica intestinale (microbiota).

Non esiste un fattore unificante che possa spiegare lo sviluppo di questi disordini ma un numero di fattori differenti che interagiscono fra loro.

Vediamo più in dettaglio i vari meccanismi patogenetici (Fig.3):

Figura 3. Meccanismi patogenetici dellIBS.




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Alterata risposta cerebrale agli stimoli visceraliUna metanalisi statunitense (Tillisch, R Gastroenterology 2010) pren-

deva in considerazione 18 studi in cui pazienti con IBS e soggetti normali venivano sottoposti a stimolo nocicettivo da distensione di palloncino gon-fiato nel retto e contemporaneamente a RM funzionale cerebrale. Lo studio dimostrava che i pazienti con IBS avevano una maggiore estensione spa-ziale dell’attività cerebrale in regioni associate alla modulazione del dolore e dell’emotività (Mertz, Gastroenterology 2000) come schematicamente rap-presentato nella figura.

Figura 4. Estensione spaziale dell'attività cerebrale.

Genetica e IBSUna delle ipotesi più suggestive è che i pazienti con IBS hanno una

predisposizione genetica alla iper reattività intestinale che rimane in gran parte asintomatica sino a quando un fattore scatenante non si presenta. Molti pazienti con IBS riferiscono un familiare affetto dalla stessa condizio-ne. Studi su gemelli hanno dimostrato però che la concordanza non è così alta. Ad esempio in uno studio inglese la concordanza fra gemelli mono-zigoti era del 17%, mentre era del 16% in gemelli dizigoti (Mohammed I, Am J Gastroenterol 2005). In uno studio norvegese era del 22.4% vs 9.1%.(Bengston, M, GUT 55, 200). Questi studi hanno pertanto dimostrato che i fattori genetici hanno un ruolo nelle IBS ma fattori sociali e ambientali sono anche importanti.

Controllo IBS

Talamo

Corteccia insulare

Corteccia prefrontale




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EpigeneticaE qui entra in gioco l’epigenetica, cioè “l’influenza dell’ambiente nel

modificare l’espressione genica senza alterare la sequenza di DNA” (Tang,W, Rev.Endocr.Metab.Disord. 8,2007).

Infatti i gemelli monozigoti anche se geneticamente uguali possono essere epigeneticamente dissimili.

I meccanismi biochimici attraverso i quali si manifesta questa azione epi-genetica sono la metilazione del DNA e la modificazione istonica.

E’ stato ipotizzato che stress intercorsi durante l’infanzia (traumi tra cui l’abuso sessuale o infezioni gastrointestinali) sia associato ad una disfunzio-ne dell’asse ipotamo-ipofisi-adrenergico. Alcuni dati indicano che vittime dell’Olocausto hanno sofferto di disordini legati allo stress post traumatico tra questi un significativo incremento dei disordini funzionali intestinali tipo l’IBS. E’ probabile che lo stress riduca l’espressione del gene che codifica per il recettore dei glucocorticoidi attraverso (Yehuda,R J Psychiatr Res 42 2008).

la sua metilazione con conseguente alterata risposta dell’asse Ipotalamo-Ipofisi-Adrenergico (coinvolta nella regolazione della percezione del dolore e della motilità intestinale) rimanendo iperattivata

Inoltre l’aumento di citochine proinfiammatorie aumenterebbe il meta-bolismo del triptofano con conseguente incremento della motilità intestinale (Dinan T;IBS:an epigenic perspective; Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2010 Vol 7).

Lo stress subito dalla madre sembrerebbe influenzare la produzione di cortisolo nei figli attraverso una modificazione epigenetica del gene che codifica per il recettore dei glucocorticoidi.(Yehuda R, J.Trauma Stress doi:10.1002/jts)

Fattori ambientali Uno di questi fattori è l’infezione gastrointestinale soprattutto di origine

batterica. Tali infezioni rappresentano il fattore di rischio più importante per lo sviluppo di IBS (Spiller,R Gastroenterology 136, 2009).

Autori Italiani (Cremon C, Stanghellini V, Gastroenterology, Vol 147, 2014) hanno recentemente pubblicato i risultati di uno studio su un gruppo di ragazzi infettato da Salmonella Enteritidis in alcune scuole materne ed elementari nel 1994 quando avevano 3-7 anni di età. Questi bambini diven-tati giovani adulti, contattati e studiati 16 anni dopo, hanno sviluppato una IBS 6-7 volte maggiore rispetto ad un gruppo di soggetti di controllo mai infettati.

UN TALE EVENTO NELL’INFANZIA HA PROBABILMENTE MODIFICATO IL MICROBIOTA INESTINALE




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Microbiota IntestinaleNell’ultimo decennio si è assistito ad una esplosione di conoscenze

riguardo la comunità microbica intestinale, il Microbiota Intestinale (MI) grazie ai progressi nelle tecnologie di sequenziamento del DNA microbico (Metagenomics) che hanno permesso di identificare specie diverse di batteri anaerobi e la loro funzione metabolica.

Il Microbiota intestinale è un ecosistema microbico contenente circa 1x10/12cellule batteriche per grammo di contenuto colico. I soggetti sani contengono circa 195 ceppi batterici rappresentati da 101 specie. I phyla dominanti sono gli Actinobatteri, i Firmicutes, i Proteobatteri e i Bacteroides. In soggetti sani il microbiota è caratterizzato da una sua diversità e stabilità mentre stati di malattia o l’età avanzata sono associati a una riduzione della diversità e in alcuni casi ad una instabilità temporanea. Faith, J. J. et al. The long-term stability of the human gut microbiota. Science 341, (2013).

Le funzioni del MI sono di tipo protettivo (produzione di fattori antimi-crobici), strutturale (fortificano la barriera intestinale, mantengono l’integrità delle giunzioni apicali delle cellule, le tight-junctions, inducono la produzio-ne di immunoglobuline classe A, modulano il sistema immune) e metabolico (fermentano i residui della dieta non digeriti, favoriscono l’assorbimento di alcuni ioni come il calcio, il magnesio ed il ferro, sintetizzano alcune proteine come la biotina ed i folati).

Il MI è coinvolto nella patogenesi di un numero sempre più grande di sindromi, malattie o forme funzionali: tali associazioni possono essere in alcuni casi aneddotiche, ma altre sono supportate da evidenze ottenute da studi su grandi coorti. Queste includono le IBS, le Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali (IBD, m di Crohn e Rettocolite Ulcerosa), l’infezione da Clostridium Difficilis. (vedi tabella 1).

Il MI nell’IBS:Numerose evidenze da studi epidemiologici e osservazioni cliniche dimo-

strano che un numero consistente di pazienti con IBS riferisce la comparsa dei sintomi gastrointestinali dopo un episodio acuto di gastroenterite (Bercik,P Adv.Exp.Med.Biol. 817, 2014).Ma come abbiamo già segnalato precedente-mente anche lo stress emozionale è un fattore di rischio per lo sviluppo o la recidiva di sintomi IBS: da esperimenti su modelli animali è stato dimostrato che la separazione dalla madre in età precoce induce cambiamenti del MI nei ratti. (Balley, M Brain Behav. Immun. 25 2011.Uno studio su studenti durante un periodo di esami ha evidenziato una progressiva riduzione nel numero di batteri fecali. I meccanismi attraverso i quali lo stress può alterare il MI vanno dai cambiamenti indotti della fisiologia intestinale creando una differente nicchia microbica al rilascio di ormoni dello




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stress come la noradreanalina che influenza i segnali di comunicazioni tra i batteri e la loro crescita.(Lyte,M,Cell Tissue Res 343 2011)

L’uso di antibiotici è stato associato al cambiamento della risposta immu-ne, della funzione intestinale (percezione del dolore, motilità colica, alcune funzioni cerebrali e la permeabilità intestinale). Studi su pazienti con IBS hanno dimostrato che i cambiamenti della composizione microbica intesti-nale possono persistere sino a due anni dopo la sospensione della terapia antibiotica.(Collins, Nat Rev Gastroenterol Hepatol vol 11 2014).

Pazienti con IBS frequentemente associano l’insorgenza e la gravità dei sintomi con alcuni componenti della loro dieta. Uno studio pubblicato su Science (Wu, Science 2011) ha dimostrato che in 10 volontari assegnati a random ad una dieta ad alto contenuto di grassi e basse di fibre e ad una ad alto contenuto di fibre e bassa di grassi si evidenziava un rapido cambia-mento nella composizione del microbiota nell’arco di 10 gg che diventava già evidente entro le 24 ore nei soggetti assegnati a dieta ad alto contenuto di grassi. I cambiamenti indotti dai grassi includevano un aumento dell’en-terotipo Prevotella (profilo caratteristico della dieta occidentale, cosiddetta “Western-diet”). Un altro studio (David,L Nature 505 2014) dimostrava che una dieta ricca in grassi animali aumentava il numero di Bacteroides e ridu-ceva il numero di alcuni Firmicutes che metabolizzano i polisaccaridi delle piante. Si pensa che il rapido cambiamento della flora batterica indotta da grassi animali induca i sintomi perché aumenta l’ipersensibilità viscerale e la riduzione della soglia del dolore (Verdu, E Gut 55, 2006)

Nel lungo termine è stato dimostrato che topi con deficit di IL-10 quindi suscettibili di infiammazione, una dieta ad alto contenuto di grassi aumenta-va spontaneamente l’infiammazione del colon forse favorendo l’espansione di batteri commensali come il Deltaproteobacteria che inducono infiamma-zione cronica in sottogruppi geneticamente suscettibili all’infiammazione.

Malattie/sindromi Osservazioni più rilevanti e potenziali correlazioni

Bibliografia

M. di Crohn Riduzione della diversitàRiduzione F. Prausnitzii

Kaser e al 2010; Sokol e al 2009Willing e al 2010

RCU Riduzione della diversitàRiduzione A. muciniphila

Png et al 2010; Kaser e al 2010 Lepage e al 2011

IBS Incremento Dorea e Ruminococchi Salonen et al 2010, Saulnier et al 2011

Clostridium difficile Riduzione della diversitàPresenza di C. difficile

Grehan et al 2010; Khorutd e al 2010

Tabella 1. Studi che sostengono una associazione fra microbiota e malattie o sindromi intestinali. Tratto da : De Vos W ; Nutrition Reviews, Vol 7 2012




12 Caleidoscopio

Vi sarebbe anche un ruolo potenziale nello scatenamento dei sintomi IBS da parte di carboidrati a catena corta assorbiti con la dieta. (Bohn Am J Gastroenterol 108 2013)

Questi carboidrati agirebbero come substrato per la fermentazione batte-rica ed è stato dimostrato come la somministrazione di una dieta ricca in car-boidrati non assorbibili produca differenti profili di escrezione di gas quando somministrati ad una popolazione con IBS e a soggetti sani come controllo. I pazienti con IBS esprimono grandi quantità di idrogeno al Breath test alterati profili di escrezione del metano associandosi quest’ultimo a a sintomi intesti-nali e letargia (Ong,D J. Gastroenterol.Heaptol 25 2010)

Impatto economico dell’IBS

L’IBS è una condizione cronica che comporta un costo notevole in termini di qualità di vita dell’individuo e di spesa sanitaria e sociale (Fig.5).

Figura 5. Impatto economico.

Paese Costo Annuale/paziente

USA 4044 USD

UK 3163 Sterline (4246 Euro)

Francia 862 Euro

Germania 791 Euro




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I costi di natura diretta sono rappresentati dalle spese sui farmaci, dai test diagnostici inappropriati, dal ricorso a consulenti specialisti come il gastroenterologo (GEL), il chirurgo o il medico di pronto soccorso. I costi diretti per paziente vanno dai circa 800 € in Germania sino ai 4300€ in Gran Bretagna e a circa

4000 $ in USA.I costi indiretti legati all’industria attraverso l’assenteismo sono stimati

in Gran Bretagna dai 400£ alle 900£ per paziente all’anno.In Italia non sono disponibili dati aggiornati. Negli USA il numero di visi-

te annue dal Medico di Medicina Generale (MMG) è paragonabile numero di visite a pazienti affetti da patologie croniche come l’asma e le cefalee.

Il 19-30% dei pazienti con IBS viene inviato allo specialista GEL o al chi-rurgo perché nega l’associazione stress sintomi o perché chiede una terapia alternativa.

I pazienti con IBS vengono sottoposti a chirurgia addominale in una percentuale doppia rispetto ai controlli (Olden et al, Gastroenterology 2001) ed è stato dimostrato un eccesso di colecistectomie in IBS rispetto a non-IBS (Kennedy et al, Br J Surg 2000).

I MMG prescrivono in media 3-7 ricette farmacologiche all’anno (2-3 volte la popolazione non IBS) tra cui antispastici (30%), antidepressivi (3%), antidiarroici (6%) e lassativi (25 %) (Mueller et al, Eur J Gastroenterol Hep 2002).

La riduzione della Qualità di vita (QOL) cioè la dimensione emozionale, sociale e fisica di un individuo è ridotta nell’IBS: negli USA il 68% dei rispon-denti ad un sondaggio perdono almeno 10 attività o eventi sociali nell’arco di tre mesi a causa di sintomi debilitanti, in media una attività alla settimana.(Hulisz et al,J Manag care Pharm 2004).

In un altro studio utilizzando uno “score short-form” associato a 8 para-metri di qualità risulta che la QOL (quality of life) degli IBS è paragonabile a quella di pazienti affetti da sindrome depressiva (fig.6).

Sul lavoro sono riportate performances inferiori rispetto ai non-IBS. In Europa tra il 15% ed il 50% dei pazienti IBS accumulano il doppio delle assenze dal lavoro a causa dei sintomi rispetto ai non-IBS. (Akehurst, Pharmacoeconomics 2002)

Dall’8 al 10% dei pazienti con IBS perdono o cambiano lavoro (Tab. 2).




14 Caleidoscopio

Figura 6. Qualità della vita. Confronto in diverse condizioni patologi-che, relativamente a: prestazione fisica, ruolo fisico, dolore corporeo, salute generale, vitalità, funzione sociale, ruolo emozionale e salute mentale.

Tabella 2. Effetto dell'IBS sul lavoro in valore percentuale: valori doppi rispetto ai non-IBS (Dati USA/EU).




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I tests diagnostici:

Tests diagnostici

Negli USA durante l’anno un paziente con IBS effettuerà in media 6 esami di laboratorio, una procedura ambulatoriale (endoscopia, Ecografia) e una radiologica a scopo diagnostico.

In Europa dal 63% al 84% dei pazienti IBS ricevono una procedura dia-gnostica in un anno: metà vengono sottoposti a Ecografia addominale, un terzo a colonscopia.

Sempre negli USA circa il 25% di soggetti < 50 anni effettua una colonsco-pia per diagnosticare una IBS.

I costi e i livelli di diagnostica per la diagnosi di IBS dipendono da quanto il medico curante è confidente con una diagnosi positiva della IBS: in uno studio americano il 72% dei medici preferisce una diagnosi di esclu-sione portando ad un aumento dei costi dei test diagnostici di ulteriori 364$ (Spiegel BMR Am J Gastroenterol 2010).In uno studio danese il costo totale per una diagnosi di esclusione ammontava a 913€ rispetto al costo di 50€ per tests di I battuta (markers infiammatori ed emocromo).




16 Caleidoscopio

Diagnosi di IBS

Strategie di diagnosi

Per fare una diagnosi di IBS poiché non esiste un marcatore bioumorale, occorre identificare la presenza di sintomi tipici utilizzando i criteri basati sui sintomi detti Criteri di Roma III (Tab. 3) (Spiegel BM, Nat Clin Prac Gastroenterol Hepatol 2007).

Tuttavia patologie organiche del tratto gastrointestinale possono mimare sintomi IBS e perciò bisogna escludere i cosiddetti sintomi d’allarme o red flags (Tab. 4).

Tabella 3 Diagnosi di IBS.

Nonostante vi siano evidenze che confermano l’appropriatezza dei criteri basati sui sintomi in pazienti senza segni d’allarme insieme a pochi esami di laboratorio (diagnosi positiva) molti medici continuano a diagnosticare l’IBS solo dopo aver escluso le malattie organiche con multipli, non necessarie, costosi tests di laboratorio e talora indagini diagnostiche complesse come le colonscopie (diagnosi di esclusione)

Uno studio danese (Begtrup Clin Gastroenterol Hepatol 2013) ha dimo-strato che la strategia diagnostica positiva (basata sui sintomi di Roma, esclusione dei sintomi d’allarme, test di laboratorio minimi come emocromo e PCR) non era inferiore ad 1 anno ad una strategia più aggressiva (strategia di esclusione): nessun caso di malattia infiammatoria cronica intestinale, cancro colorettale o malattia celiaca era stata diagnosticata.

Strategia Strategia Diagnosi positiva Diagnosi di esclusione

- Criteri di Roma III - Tests diagnostici: - Emocromo, PCR (CF?)+-tTGA - emocromo, PCR, calcemia, bilirubinemia, ALT, F. Alc, albuminemia, TSH, tTTG, ricerca,Parassiti e uova +/- - Escludere segni/sintomi di allarme - RSS/Colonscopia




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Tabella 4. Sintomi di allarme

Un altro studio americano (Chey WD; Am J Gastroenterol 2010) ha dimo-strato che colonscopie di pazienti con sintomi IBS secondo i criteri di Roma riscontravano un numero di polipi adenomatosi inferiori rispetto ad un gruppo di controllo asintomatico. Tale differenza era da ascrivere all’età più giovane dei pazienti IBS rispetto al gruppo di controllo. Occorre infatti sot-tolineare che a pazienti con sintomi simil-IBS ma di età superiore ai 50 anni specialmente con diarrea o sintomi persistenti si raccomanda l’esecuzione di una colonscopia.

Diagnosi differenziale

La diagnosi differenziale dei sintomi simil-IBS è molto ampia ed in parti-colari sottogruppi di IBS sono necessari tests di laboratorio anche in assenza di segni d’allarme.

E’ stato dimostrato che la prevalenza di biopsie duodenali positive per celiachia sono 4 volte superiori in individui con IBS rispetto ai non-IBS (Ford

1. perdita di peso non intenzionale

2. sanguinamento rettale

3. storia familiare di carcinoma ovarico o del colon/retto, malattia celeaca o IBD

4. insorgenza dei sintomi ≥50 anni

5. diarrea notturna

6. anemia

7. markers infiammatori positivi

8. massa addominale o rettale

Con uno o più di questi sintomi di allarme vanno eseguiti esami di secondo livello o l’invio al GEL




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A., Arch. Intern. Med. 2009)La “American College Gastroenterology IBS Task Force” raccomanda

screening sierologico per celiachia in prima battuta soprattutto in pazienti con le forma diarroiche o miste di IBS.

Come già detto precedentemente la colonscopia in genere non è racco-mandata in pazienti IBS senza segni di allarme o di età < ai 50 anni. In uno studio di Chey et al (Am J Gastroenterol 2010) biopsie a random ottenute in corso di colonscopia in pazienti con la forma diarroica o mista di IBS dimostravano la presenza di colite microscopica (entità comunque rara e presente solo in caso di sintomi di tipo diarroico nel 2.3% dei pazienti IBS di età superiore ai 45 anni)

L’ intolleranza al lattosio è presente nel 35% dei pazienti IBS e in misura maggiore rispetto ai controlli sani (OR 2.57) (Brandt L, Am.J. Gastroenterol. 104, 2009). Anche i sintomi correlati all’intolleranza al lattosio sono più intensi rispetto ai controlli. Il lattosio Breath test non è comunque necessario salvo la persistenza dei sintomi dopo una adeguata periodo di dieta di esclusione del lattosio.

Le Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali (MICI) rappresentate dalla Rettocolite Ulcerosa (RCU) e dal M. di Crohn (MC) sono malattie cro-niche che insorgono a seguito di una disregolazione del sistema immunitario che porta una risposta infiammatoria abnorme contro batteri commensali del microbiota intestinale in soggetti geneticamente suscettibili.

Tali condizioni causano sintomi a carico del tratto GI come il dolore addo-minale e la diarrea. Dai dati italiani di uno studio epidemiologico europeo (Wilson BS; A European Crohn’s and Ulcerative Colitis Patient Life IMPACT Survey 2010-2011) si evince che in Italia il 14% delle diagnosi di MICI era stata fatta dopo 5 anni dall’insorgenza dei sintomi.

Secondo uno studio canadese denominato “Manitoba Inflammatory Bowel Disease Cohort Study” (Burgmann, Clin Gastroenterol and Hepatol 2006) il 42% dei pazienti con diagnosi di IBD avevano avuto sintomi tipo IBS nei tre anni precedenti.

Ecco quindi come la storia familiare, la presenza di sintomi d’allar-me anche subclinici e la prescrizione di indici di infiammazione (PCR o Calprotectina fecale) sono fondamentali nella diagnosi differenziale tra IBS e MICI.

IBS-CELIACHIA- MICIPer l’ importanza della diagnosi differenziale fra IBS e due malattie cro-

niche come la celiachia e le MICI verranno analizzate in due diversi capitoli e verranno presi in considerazioni i percorsi diagnostici nel rispetto dell’ap-propriatezza prescrittiva.




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Malattie infiammatorie croniche inte-stinali (MICI): aspetti clinici ed appro-priatezza diagnostica

Le malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI) o intestinal bowel disease (IBD) fanno riferimento a 2 sottogruppi distinti meglio noti come Malattia di Crohn (MC) RettoColite Ulcerosa (RCU) caratterizzate da flogosi cronica ed incontrollata della mucosa intestinale. Sono patologie distinte con differenti caratteristiche cliniche, anatomiche ed istologiche.

La RCU è caratterizzata da una diffusa infiammazione della mucosa limi-tata al colon o segmenti continui di esso mentre la MC è un’infiammazione transmurale, segmentaria e quindi discontinua che può interessare qualun-que segmento del tubo digerente.

Negli ultimi anni è stata definita anche una terza forma clinica caratteriz-zata da aspetti anatomo-patologici non ben distinguibili tra le due precedenti e che viene definita “Colite non classificata” quando per la diagnosi si dispo-ne solo del prelievo bioptico di mucosa e “Colite indeterminata” quando la diagnosi è fatta sull’intero pezzo operatorio. Quest’ultima rappresenta il 5-10% delle coliti infiammatorie croniche e nei bambini può rappresentare fino al 20% dei casi.

Le MICI in quanto malattie croniche che colpiscono una fascia di età gio-vane della popolazione rappresentano vere e proprie “malattie sociali”, di grande impatto economico il cui costo raggiunge valori rilevanti ed il ritardo diagnostico riscontrato può essere anche notevole (anni), comportando non soltanto la persistenza di disturbi invalidanti, ma anche la progressione verso forme più gravi ed estese, che inesorabilmente si ripercuotono sulla qualità di vita del paziente sotto vari punti di vista (sociale, personale, lavorativo).

Epidemiologia

Non esistendo ad oggi un registro italiano delle IBD si fa riferimento ai tassi di incidenza europei pubblicati in vari studi: 0.7-9.8 casi ogni 100000 per-sone per la MC e 1.5-20.3 ogni 100000 per RCU con un “gradiente decrescente nord-sud”. I tassi di prevalenza invece variano da 8.3-214 ogni 100000




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per MC e da 21.4-243 per RCU. Si sta inoltre osservando un incidenza in aumento nell’Europa meridionale mentre l’incidenza di RCU è in aumento in tutto il continente.

L’età di insorgenza delle IBD è in genere nella tarda adolescenza-prima età adulta; con andamento bimodale con un primo picco nella seconda-terza decade ed un secondo picco più tardivo e di minore entità numerica. In una revisione sistematica l’età media della diagnosi nella MC variava da 33.4-45 anni mentre nella RCU l’età media è di 5-10 anni più tardiva. Per quanto riguarda la distribuzione di genere la CD sembra lievemente più frequente nelle femmine mentre la RCU nei maschi.

Eziologia e patogenesi

Fattori ambientali Esiste un’associazione protettiva tra il fumo di sigaretta e la RCU: i fuma-

tori hanno un rischio di sviluppare RCU che è 40% di quello dei non fumatori ma ex fumatori hanno il 70% di rischio in più di sviluppare RCU rispetto ai non fumatori.

Mentre nel MC il fumo è stato identificato come fattore di rischio con incidenza più che doppia nei fumatori rispetto ai non fumatori ed anche in decorso clinico è influenzato negativamente nei fumatori (aumentato rischio di recidiva post chirurgica e la necessità di ricorrere a terapia immunosop-pressiva).

L’appendicectomia sembra proteggere dal rischio di sviluppare la RCU oltre che influenzare positivamente il decorso clinico: minori riacutizzazioni, minore rischio di colectomia o terapia immunosoppressiva. Nel MC l’ap-pendicectomia invece sembra propendere per un aumentato rischio ma non statisticamente significativo.

Altre variabili sono state studiate come possibili fattori di rischio ma per nessuna esistono al momento evidenze significative (uso di contraccettivi orali, fattori alimentari, etc).

Fattori genetici Esiste una predisposizione familiare allo sviluppo delle IBD tanto che

un parente di 1° grado di un affetto da IBD ha un rischio da 4-20 volte mag-giore della popolazione generale.

Sono stati studiati una larga varietà di geni e si è giunti all’identificazione sul cromosoma 16 del gene chiamato IBD1. E’ stato associato solo a MC ed è stato stimato che mutazioni di NOD2 sono presenti nel 17-27% dei casi di CD. Attualmente non è supportato un loro utilizzo nella diagnosi e nella classificazione.




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Fattori immunologiciE’ noto che nell’epitelio sano la presenza del microbiota intestinale ed

in particolare di batteri intraluminali potenzialmente pro-infiammatori è tollerata senza che si origini un processo di chemiotassi. Nelle IBD è invece presente un difetto dell’immunoregolazione mucosale e della funzione della barriera della mucosa intestinale che insieme all’esposizione batterica genera la malattia. Nelle IBD la normale tolleranza tra mucosa e batteri commensali è perduta con la comparsa di una risposta immunitaria cronica.

In sintesi il fattore eziologico a tutt’oggi non è noto ma le attuali cono-scenze patogenetiche portano ad ipotizzare che sotto l’influenza di fattori ambientali, genetici, dietetici e del microbiota intestinale il sistema immuni-tario della mucosa intestinale venga impropriamente e continuamente stimo-lato. Da ciò deriverebbe l’attivazione linfocitaria e la conseguente secrezioni di anticorpi, citochine, NO, metaboliti reattivi dell’ossigeno e di altri fattori mediando nel complesso una forma aspecifica di danno tissutale.




22 Caleidoscopio

La Malattia di Crohn

La Malattia di Crohn (MC) è una patologia caratterizzata da una infiam-mazione cronica transmurale dell’intestino che può interessare qualunque segmento gastrointestinale. Si classifica sulla base della localizzazione (ileo terminale, colon, ileo e colon, tratto gastroenterico superiore) e del “pattern” della malattia (infiammatorio, fistolizzante o stenosante) e dell’età di insor-genza.

I tratti intestinali colpiti si presentano infiammati, ulcerati (con perdita di tessuto) con lesioni che possono interessare a tutto spessore la parete intesti-nale.

La malattia si manifesta clinicamente con dolore addominale, calo pon-derale, alterazione dell’alvo generalmente di tipo diarroico, talora febbre e perdita di sangue con le feci e può complicarsi con la formazione di stenosi, ascessi e fistole intra-addominali o perianali.

E’ caratterizzata da periodi di remissione clinica alternati a periodi di riaccensione.

Tuttavia, anche durante i periodi di remissione, ci può essere evidenza endoscopica e/o sierologica di infiammazione persistente che provoca un danno intestinale progressivo nel tempo con necessità di chirurgia. Cosi la MC può essere identificata come una malattia cronica, progressiva, distrutti-va e, in ultima analisi, invalidante.

Analogamente ad altre malattie infiammatorie croniche, negli ultimi anni, gli obiettivi terapeutici si sono evoluti al di là del semplice trattamento dei sintomi e segni per arrivare a modificare la storia naturale della malattia attraverso la guarigione della mucosa (mucosal healing) ed il controllo dei parametri di laboratorio.

Si presenta prevalentemente in età giovanile (20-30 anni), più raramente oltre i 65 anni; sono rari i casi pediatrici.

La malattia pare essere più frequente nei Paesi Occidentali ma nei Paesi in via di sviluppo si sta assistendo ad un progressivo aumento di incidenza (ad esempio Cina, India, Sud America). Tale aumento appare senz’altro reale anche se, in parte, conseguenza di una maggiore accuratezza diagnostica.




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La Colite Ulcerosa

La Colite Ulcerosa (RCU) è una malattia infiammatoria cronica che causa una infiammazione continua della mucosa colica a partire dal retto con esten-sione variabile nel colon in modo uniforme e continuo.

E' una malattia cronica caratterizzata da fasi di attività alternate a fasi di remissione completa; le lesioni della mucosa sono caratterizzate da iperemia, fragilità, sanguinamento spontaneo ed ulcerazioni.

A seconda dell'estensione delle lesioni a carico del colon possiamo distin-guere:

- proctite (interessamento solo del retto);- colite sinistra (interessamento del retto-sigma fino alla flessura sinistra);- pancolite (interessamento oltre la flessura sinistra).La Colite Ulcerosa è la più comune forma di MICI e la sua frequenza varia

su base geografica; il massimo tasso di incidenza si riscontra nell'Europa Occidentale e negli Stati Uniti.

La malattia può insorgere a tutte le età ma di solito si manifesta nel gio-vane adulto.

Le manifestazioni cliniche dipendono dall'estensione della malattia e dall’intensità dell’infiammazione.

Il sintomo più frequente e la diarrea con sangue associata a urgenza eva-cuativa, tenesmo e dolori addominali.

Nelle forme severe possono comparire sintomi sistemici come la febbre ed il dimagrimento.

L’estensione della malattia, il grado di attività e le eventuali complicanze associate sono di fondamentale importanza per guidare il trattamento.

Le diverse strategie terapeutiche, i farmaci disponibili e le migliori metodiche chirurgiche hanno determinato nel corso degli anni un notevole miglioramento della prognosi dei pazienti affetti da Colite Ulcerosa.

Sia nella Colite Ulcerosa che nella Malattia di Crohn possono essere pre-senti manifestazioni extraintestinali a carico delle articolazioni, della cute degli occhi e del fegato. Meno frequentemente possono esserci problemi ematologici, renali, polmonari e cardiologici.




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Diagnosi (ragionata ed appropriata)

Sulla base delle Linee guida nazionali ed internazionali e della letteratura di riferimento, sono state pianificate delle sequenze logiche e cronologiche degli interventi diagnostici e terapeutici a cui sottoporre il paziente affetto da sintomi addominali, persistenti per almeno 6 settimane, e sospetti per MICI.

L’obiettivo è quello di assicurare il massimo grado di appropriatezza degli interventi e delle prestazioni, minimizzando il grado di variabilità nelle decisioni cliniche legato alla carenza di conoscenze ed alla soggettività nella definizione delle strategie assistenziali.

Il percorso di riferimento, che consente di valutare la congruità degli interventi svolti rispetto agli obiettivi ed alle risorse disponibili, attraverso la misura delle attività e degli esiti nasce dalla necessita di standardizzare criteri condivisi per la diagnosi, terapia ed assistenza dei pazienti affetti da MICI (PDTA dolore addominale e dell'associazione MICI).

I sintomi, ma anche i segni clinici, possono essere simili per colite ulcerosa e Crohn, ma anche presentarsi nel corso di coliti infettive o altre patologie intestinali funzionali quali il colon irritabile (IBS).

In più, le MICI si presentano con sintomi e modi talmente variegati che da un malato all'altro la storia può cambiare a tal punto da rendere difficile sta-bilire un percorso univoco e sicuro per arrivare alla diagnosi certa come una freccia nel bersaglio. Senza contare che nel caso della colite ulcerosa è spesso difficile arrivare a una diagnosi certa dopo il primo attacco, nonostante il ricorso a tutti gli esami possibili: capita quindi di dover aspettare per vedere come evolve la sintomatologia per togliersi ogni dubbio. La strada, quindi, può essere tortuosa. Di sicuro comprende tanti esami, oltre che ovviamente un'attenta valutazione clinica da parte del medico: dai test di laboratorio agli esami radiologici, dalle endoscopie agli esami di campioni di tessuto.

La diagnosi di colite ulcerosa o di malattia di Crohn si basa sulla combi-nazione di dati clinici, endoscopici, istologici e radiologici.

Spesso può verificarsi un ritardo nella diagnosi, in particolare per la Malattia di Crohn, in quanto la presentazione all'esordio può essere subdola tanto da doversi mettere in diagnostica differenziale con le malattie fun-zionali quali l'IBS e tale ritardo può comportare un ritardo diagnostico con conseguente progressione della malattia verso le complicanze.

Il precoce invio allo specialista ed una tempestiva diagnosi, nonché l’im-mediato ed appropriato accesso alle terapie farmacologiche, rappresentano un aspetto fondamentale della gestione di tali malattie.

Uno studio su oltre 3.000 pazienti seguiti in Canada nel periodo 1998-2008, ha documentato come l’accesso allo specialista entro il primo anno




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dalla diagnosi migliori in generale la gestione della malattia di Crohn riducendo di quasi il 20% il ricorso alla chirurgia.

L’invio alla visita specialistica gastroenterologica (GEL) come inizio di un iter volto alla diagnosi di MICI è un momento particolarmente delicato per l'appropriato utilizzo della diagnostica.

Una sensibilizzazione del medico curante alle caratteristiche delle MICI e delle loro modalità di diagnosi eviterebbe probabilmente quei lunghi ritardi diagnostici.

La gestione del sospetto clinico di MICI (MMG)

Malattia di Crohn

I sintomi più comuni della Malattia di Crohn (MC) all’esordio sono dolo-re addominale, diarrea cronica (di durata superiore alle 6 settimane), perdita di peso, accompagnati talora da malessere generale, anemia, anoressia, feb-bricola.

Le fistole perianali possono essere la prima manifestazione della MC e sono presenti all’esordio nel 10% dei pazienti.

L’anamnesi deve comprendere la valutazione di:- insorgenza dei sintomi caratteristici delle MICI e presenza di sintomi

notturni;- recenti viaggi ed uso di farmaci (in particolare antibiotici e FANS);- fattori di rischio: pregressa appendicectomia, fumo di sigaretta, familia-

rità per MICI, gastroenterite recente.

La calprotectina fecale è marker specifico non invasivo di recente intro-duzione che permette di discriminare un soggetto con patologia organica da uno con disordine funzionale (DD IBS).

I soggetti affetti da IBD hanno infatti valori di calprotectina solitamen-te molto più elevati sia rispetto ai soggetti sani che a quelli affetti dalla Sindrome dell'Intestino Irritabile (IBS). In questi ultimi soggetti, tuttavia, i valori di calprotectina possono posizionarsi leggermente al di sopra del limite di normalità. Il recente utilizzo della calprotectina trova applicazione anche nel follow up e nel monitoraggio della terapia specifica dei pazienti affetti da IBD.

In considerazione dell’esordio frequente con diarrea, dolore addominale in una fascia giovanile di popolazione si ritiene proponibile come indagine




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di primo livello anche al sierologia per la malattia celiaca (intolleranza al glutine) mediante il dosaggio degli anticorpi anti transglutaminasi IgA (TTG-A). Per la malattia celiaca in Italia, sulla base di diversi studi nazionali ed Europei recenti, è stata confermata una prevalenza dello 1,1% nei bambini, e dello 0,7% negli adulti.

I pazienti con sintomi suggestivi di MC, specie se giovani e/o con fattori di rischio e/o alterazioni obiettive e di laboratorio correlate a questa malat-tia, dovrebbero essere inviati a visita gastroenterologica o internistica con priorita “breve”.

La eventuale richiesta di esame endoscopico dovrebbe essere effettuata direttamente dallo specialista gastroenterologo o internista che ne program-ma l’esecuzione e gestisce il successivo iter, rendendo partecipe dei risultati il paziente e gli altri operatori sanitari interessati.

Colite Ulcerosa

La Colite Ulcerosa (CU) esordisce solitamente nella tarda adolescenza e nell’adulto giovane e le manifestazioni cliniche sono in rapporto alla esten-sione ed alla gravita della malattia.

Sintomi tipici della CU sono diarrea e rettorragia, urgenza nella defeca-zione, tenesmo rettale, defecazione notturna, dolore addominale crampifor-me. Malessere generale, febbre, anemia, sono presenti nelle forme più gravi di malattia.

In circa il 10% dei soggetti i disturbi intestinali sono accompagnati da manifestazioni extraintestinali (prevalentemente articolari, dermatologiche, oculari, eritema nodoso).

Fattori di rischio per lo sviluppo di CU sono:- uso di FANS non selettivi;- familiarità per MICI;- recente sospensione del fumo in forti fumatori.Fattori protettivi per lo sviluppo di CU sono:- fumo di sigaretta attivo;- appendicectomia in giovane età per appendicite.

L’anamnesi deve comprendere: analisi dettagliata dei sintomi, recenti viaggi a rischio, contatto con soggetti con infezioni intestinali, uso di farmaci (in particolare antibiotici e FANS), fumo, storia familiare di MICI e tumori del rettocolon, pregressa appendicectomia.

Gli iniziali test di laboratorio di 1° livello dovrebbero comprendere: emo-cromo completo, PCR, anticorpi anti-transglutaminasi IgA e calprotectina fecale.




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Per escludere una diarrea infettiva viene raccomandata la coprocoltura, l’esame parassitologico delle feci soprattutto in caso di recenti viaggi all’este-ro e la ricerca della tossina del Clostridium difficile nelle feci se in anamnesi ci sia una recente assunzione di antibiotici

I pazienti con esordio grave di malattia (più di 6 evacuazioni/die con sangue) e un sintomo/segno di interessamento sistemico (FC >90 bpm, tem-peratura >37.8 °C, Hb <10.5, VES>30, PCR>30, secondo i criteri di Truelove e Witts) devono essere immediatamente ricoverati in un reparto dedicato a queste malattie.

I pazienti con sintomi lievi-moderati vanno inviati a visita specialistica presso ambulatorio MICI entro 7-10 giorni dalla comparsa dei sintomi.

Lo specialista gastroenterologo o internista programma e gestisce l’iter diagnostico, rendendo partecipe dei risultati il paziente e gli altri operatori sanitari interessati.

Diagnostica strumentale

Le procedure endoscopiche tradizionali (endoscopia) rivestono un ruolo fondamentale nella diagnosi e nella gestione delle malattie infiammatorie croniche dell’intestino.

L’ileocolonscopia consente di visualizzare direttamente la mucosa del colon e dell'ileo terminale e di prelevare campioni di tessuto nei vari segmen-ti (biopsie) per effettuare l'esame istologico (ogni presa bioptica va inserita nell’apposito contenitore specificandone la sede di prelevamento).

Nel dubbio di lesioni digiuno ileali si può effettuare l’enteroscopia a sin-golo o doppio pallone che permette di effettuare prelievi bioptici o in alterna-tiva, previo studio radiologico dell’intestino tenue, l’enteroscopia mediante VideoCapsula (VCE) che consente lo studio completo dell’intestino tenue ma non consente prelievi bioptici.

L’enteroscopia mediante VideoCapsula consiste nell’ingestione da parte del paziente di una capsula dotata di 1-2 telecamere miniaturizzate in grado di registrare le immagini durante il transito attraverso il canale gastroenteri-co, consentendo di visualizzare direttamente il piccolo intestino in pazienti con forte sospetto clinico-laboratoristico di Crohn, nei casi in cui le indagini endoscopiche e radiologiche tradizionali non siano state diagnostiche e che abbiano comunque escluso la presenza di stenosi (viceversa elevato rischio di occlusione meccanica)




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Diagnostica istopatologica

Le alterazioni endoscopiche non sempre sono specifiche della Malattia di Crohn e Colite Ulcerosa: a volte possono essere del tutto simili ad alterazioni indotte da agenti infettivi pertanto, soprattutto in corso di diagnosi, e neces-sario eseguire un campionamento bioptico nei vari segmenti del colon ed ileo per una valutazione del patologo.

La diagnosi istopatologica delle MICI su campioni ottenuti durante l’ esame endoscopico ha lo scopo di:

- confermare la presenza di infiammazione acuta e/o cronica dell’intesti-no esaminato e, quando possibile, anche la diagnosi clinica;

- determinare l'attività infiammatoria a livello istologico ed identificare fasi iniziali di evoluzione verso la displasia ed eventuale trasformazione neoplastica.

In generale vanno eseguite due biopsie per ogni segmento del colon ed ileo più eventuali altre biopsie su ogni lesione dubbia.

Conferma diagnosticaNel caso in cui si richieda una conferma diagnostica o in caso di diagnosi

iniziale dubbia, un accurato campionamento deve essere ripetuto dopo ade-guato intervallo temporale e può essere presa in considerazione anche una seconda opinione sul preparato istologico da parte di un altro anatomopato-logo esperto sulle MICI.

Diagnostica per immagini

L’ecografia delle anse intestinali ha una buona sensibilità e specificità nel rilevare lesioni suggestive per la Malattia di Crohn e, pertanto, viene utilizzata come esame di screening delle malattie infiammatorie del piccolo intestino e consente, inoltre, un’accurata visualizzazione delle complicanze della Malattia di Crohn (stenosi, ascessi e fistole).

Questa metodica presenta il vantaggio di non essere invasiva, di essere a basso costo e facilmente ripetibile, sebbene sia operatore-dipendente.

L’esame radiografico diretto dell’addome non è un test diagnostico ma e utile in presenza di quadri acuti o di complicanze (occlusione intestinale, megacolon) poichè consente di evidenziare livelli idro-aerei o eccessiva dila-tazione gassosa del colon o aria libera in peritoneo.




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L’Entero TC o l’Entero RM hanno un ruolo nella diagnosi delle MICI per l’evidenziazione di una malattia localizzata all'intestino tenue o nella diagno-si delle complicanze (ascessi, fistole, stenosi). Si preferisce, quando possibile, la Entero RM perché rispetto alla TC non espone il paziente a radiazioni ionizzanti; la TC andrebbe riservata, in particolare, ai pazienti che presentano un quadro di urgenza-emergenza.




30 Caleidoscopio

Malattia celiaca

La celiachia, o malattia celiaca (MC), è una patologia di tipo autoimmunitario, primariamente localizzata nell’intestino tenue ma di natura sistemica, che può provocare malassorbimento dei nutrienti. L’ingestione di glutine nei soggetti geneticamente predisposti scatena una anomala risposta immunitaria a livello della mucosa intestinale che esita in alterazioni atrofiche di gravità ed estensione variabile.

Epidemiologia

La MC è una delle patologie permanenti più frequenti, in quanto colpisce circa l’1% della popolazione generale. La malattia è più frequente nel genere femminile (1.5-2 volte rispetto ai maschi) e nelle popolazioni di origine indo-europea. La frequenza delle diagnosi è in aumento, soprattutto grazie alla crescente diffusione ed applicazione dei test diagnostici nella pratica clinica. Ciò nonostante, circa il 70-80% dei casi sfuggono tuttora alla diagnosi, costituendo il cosiddetto “iceberg sommerso” della Celiachia.

Una maggiore prevalenza di celiachia si osserva in alcune situazioni (gruppi a rischio), che rappresentano pertanto una chiara indicazione alla indagine sierologica:

1. familiarità. La frequenza di MC tra i familiari del celiaco è di circa il 10 %;

2. altre malattie autoimmuni, soprattutto il diabete di tipo 1 (5-10%), le malattie tiroidee autoimmuni (5%), l’epatite autoimmune e le m. infiammatorie croniche intestinali;

3. s. di Down (5-10%), di Turner e di Williams; 4. deficit selettivo di IgA, il quale comporta una falsa negatività dei

marcatori sierologici di celiachia di tipo IgA.




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Presentazione clinica

La malattia Celiaca è stata definita un “camaleonte clinico”, per la varietà di possibili manifestazioni. Il ventaglio sintomatologico spazia infatti dai classici sintomi intestinali di malassorbimento a forme completamente pau-cisintomatiche o del tutto asintomatiche.

E’ consuetudine classificare le forme di presentazione clinica in 4 gruppi: a) classica (o tipica). Frequente nel bambino in cui si manifesta

tipicamente durante i primi 3 anni di vita, dopo una latenza di alcuni mesi dalla introduzione di cereali contenenti glutine col divezzamento. Compaiono gradualmente inappetenza, cambiamento dell’umore, diarrea cronica, arresto/calo di peso e distensione addominale. Nei casi più eclatanti si evidenziano talora manifestazioni di tipo rachitico, edemi da ipoprotidemia, riduzione dell’attività protrombinica da carenza di vit. K;

b) non classica (o atipica). Viene spesso osservata in bambini di età superiore ai 3 anni ed è quella più frequente nell’adulto. È caratterizzata da sintomatologia intestinale aspecifica (es. dolori addominali ricorrenti, stomatite aftosa ricorrente, stitichezza) e/o manifestazioni extra-intestinali quali anemia sideropenica resistente alla terapia marziale per os, stanchezza cronica, bassa statura, ritardo puberale, ipertransaminasemia isolata o dermatite erpetiforme (dermatite eritemato-ponfoide pruriginosa considerata come “celiachia della pelle”). Proprie dell’età adulta sono le turbe della riproduzione (amenorrea, infertilità, abortività, menopausa precoce, diminuzione della libido in entrambi i sessi), la maggiore perdita di massa ossea. Anche l’anemia, in particolare quella sideropenica, assume un rilievo maggiore per le concomitanti perdite mestruali.

c) silente. Tale forma, nella quale è assente una chiara sintomatologia, viene occasionalmente individuata a seguito di screening sierologico in soggetti a rischio, es. familiari di primo grado di celiaci o pazienti affetti da altre patologie autoimmuni. Nella celiachia silente sono presenti le stesse alterazioni sierologiche ed istologiche dei casi tipici;

d) potenziale. È caratterizzata da un pattern sierologico tipico, in presenza di un quadro istologico intestinale normale o solo lievemente alterato. Il quadro clinico può essere silente o aspecifico (es. dolore addominale ricorrente). Con il passare del tempo la forma potenziale può evolvere in una celiachia conclamata sul piano istologico.




32 Caleidoscopio

Diagnosi

La variabilità estrema delle modalità di presentazione clinica, la presenza spesso di sintomi aspecifici e spesso sovrapponibili a quelli di altre patologie gastrointestinali, tra cui i disturbi funzionali, o l’assenza di sintomi gastrointestinali è responsabile della mancata diagnosi di celiachia nel 70-80% dei casi.

La mancata diagnosi comporta spesso una ridotta qualità di vita ed incrementa la probabilità di insorgenza di complicanze quali neoplasie o s. carenziali gravi.

In accordo con le società scientifiche nazionali ed europee il Ministero della Salute ha recentemente fornito indicazioni circa le situazioni nelle quali è indicato prescrivere i test di screening per la celiachia (Tab 5).

La diagnosi di celiachia si avvale di test sierologici (ricerca di anticorpi specifici), dell’esame istologico della mucosa duodenale su campioni ottenuti in corso di esofagogastroduodenoscopia, di indagini genetiche.

Grazie alla diffusione di test sierologici a costi contenuti e di facile esecuzione (metodica ELISA), si è assistito negli ultimi anni ad un incremento dell’incidenza della malattia con una riduzione della percentuale di “diagnosi mancate”. Inoltre la spinta mediatica nei confronti della dieta aglutinata e delle sue millantate proprietà benefiche, ha portato recentemente a considerare la celiachia come un attraente diagnosi ad “ombrello” su sintomi di origine funzionale/psichiatrico, difficilmente inquadrabili.

Se da un lato vi è una importante quota di Celiachia non diagnosticata, è altrettanto vero che recentemente si sono riscontrati numerosi casi di diagnosi errate di celiachia (over-diagnosis). In particolare due studi italiani su larga scala hanno dimostrato che, ad una revisione dei criteri diagnostici, il 10% di diagnosi di celiachia risulta non confermato.

Le cause di errore diagnostico più frequenti sono state:1. Mancata esecuzione di biopsia duodenale2. Biopsia duodenale non eseguite correttamente o riscontro di

alterazioni lievi3. Mancata esecuzione di test sierologici (tTG ed EMA)4. Negatività ai test sierologici (tTG-EMA)5. Mancata risposta alla dieta senza glutine




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Sintomi e segni suggestivi Gruppi a rischio

Disturbi intestinali cronici (dolore addominale, stipsi, diarrea, meteorismo)

Familiarità per celiachia

Stomatite aftosa ricorrente Deficit selettivo IgA siericheIpoplasia dello smalto dentario Patologie autoimmuni associate

(soprattutto diabete tipo 1 e tiroidite)Ipostaturalità s. di DownPerdita di peso non spiegataIpertransaminasemia senza altra causa s. di TurnerSideropenia (con o senza anemia), carenza di ac. Folico e vit B12

s. di Williams

Stanchezza cronica IBS nell’adultoRachitismo, osteopeniaDermatite erpetiformeAnomalie dello sviluppo puberaleOrticaria ricorrenteDisturbi della fertilità (abortività spontanea, menarca tardivo, menopausa precoce, infertilità)Epilessia con calcificazioni endocraniche ed altre patologie neurologiche (atassia, polineurite, etc)Disturbi del comportamento alimentare (anoressia nervosa)

Tabella 5. Situazioni nelle quali è indicata una valutazione sierologica per la celiachia

Sierologia La celiachia è caratterizzata dalla presenza di anticorpi specifici, diretti

contro un auto-antigene, ovvero la transglutaminasi di tipo 2 (anti-TG2), e contro la gliadina deaminata (DGP). Gli anticorpi antiendomisio (EMA) sono rivolti contro la transglutaminasi extracellulare. Eccezion fatta per gli anti-DGP, gli anticorpi utili per la diagnosi appartengono alla classe IgA, ma in




34 Caleidoscopio

individui affetti da deficit di IgA è utile ricercare lo stesso tipo di anticorpi di classe IgG.

Gli anti-TG2 possono essere individuati con metodiche ELISA o RIA, con tempi di esecuzione brevi e costi contenuti; gli EMA vengono studiati con metodiche di immunofluorescenza, soggette alla variabilità interindividuale dell’operatore, più costose e con tempi di esecuzione più lunghi ma dotate di specificità vicina al 100% in laboratori esperti.

La positività degli anti-TG2 e/o degli EMA è associata ad un’alta probabilità di celiachia. La positività isolata degli anti-TG2, in particolare se caratterizzata da bassi valori, può essere associata anche ad altre condizioni, quali malattie autoimmuni, malattie epatiche, psoriasi. Questo fenomeno invece non è descritto per gli EMA, ed è questo il motivo per cui gli EMA presentano una specificità maggiore. (Tab. 6)

Sensibilità% Specificità%

IgA-EMA 75-100 98-100IgA-tTG 75-95 91-99

Tabella 6. Sensibilità e specificità di EMA e tTG

Vi è evidenza che alti valori di anti-TG2 predicono meglio la presenza di atrofia dei villi rispetto a valori bassi o intermedi. In particolare, vi è una forte associazione tra valori di anti-TG2 superiori di 10 volte il cut-off dell’assay e la presenza di atrofia dei villi. Questo concetto è alla base del nuovo approccio diagnostico proposto dalle linee guida pediatriche, ove la presenza in un soggetto con sintomi suggestivi di celiachia, di un valore di anti-TG2 superiore 10 volte il cut-off, associato alla positività degli EMA (ottenuta su un altro campione di sangue) e alla compatibilità dell’HLA, permette la diagnosi di celiachia, evitando la biopsia. Nei soggetti asintomatici a rischio invece, gli anti-TG2 vanno determinati periodicamente se vi è positività per l’HLA.

Gli anti-DGP hanno una performance inferiore rispetto agli anti-TG2 e agli EMA, ma hanno un ruolo nella diagnostica della celiachia nei soggetti con deficit di IgA e nei bambini di età inferiore ai 2 anni con forte sospetto clinico, ma negatività degli anticorpi anti-transglutaminasi. Si rammenta che il deficit di IgA ha un’incidenza di 1/400 – 1/2000 nella popolazione generale ma raggiunge il 3% nella popolazione celiaca.

Gli anticorpi anti-gliadina nativa presentano in genere bassa sensibilità e specificità, e non vanno presi in considerazione nella diagnostica della celiachia.




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Pertanto in presenza di deficit di IgA è indicato il dosaggio di IgG EMA, IgG DGP o IgG tTG.

Gli anticorpi tipici della celiachia vanno testati quando il soggetto è a dieta libera, contenente glutine, e la prima volta vanno associati a una determinazione delle Ig totali, per escludere un deficit di IgA, condizione morbosa che può causare falsi negativi e che tra l’altro è in associazione con la celiachia.

Biopsia e istologia

La biopsia viene eseguita mediante esofagogastroduodenoscopia. L’importanza del campionamento multiplo è dovuta a una possibile distribuzione non omogenea delle alterazioni mucosali (lesioni patchy), che potrebbero quindi non esser individuate in caso di campionamento singolo. Per quanto riguarda le sedi del campionamento, andrebbero prelevati almeno 4 frammenti dalla seconda/terza porzione del duodeno e almeno uno dal bulbo.

Una seconda biopsia va considerata in caso di pazienti che pur essendo a dieta senza glutine rimangono sintomatici, mentre non è necessaria, almeno per quanto riguarda i pazienti in età pediatrica, nei celiaci a dieta senza glutine che presentano risoluzione della sintomatologia e negativizzazione della sierologia.

L’aspetto istologico dell’intestino del soggetto celiaco presenta diversi gradi di severità, andando dall’infiltrazione linfocitaria fino all’atrofia completa dei villi. La descrizione delle lesioni va effettuata in accordo con classificazioni riconosciute a livello internazionale, considerando l’infiltrazione linfocitaria, l’atrofia dei villi, l’iperplasia delle cripte, il rapporto villi/cripte. Fondamentale è il corretto orientamento della biopsia.

Sistema maggiore di istocompatibilità di II tipo HLA

I geni HLA di classe II DQA e DQB sono i principali determinanti della suscettibilità genetica della celiachia. Più del 95% dei pazienti celiaci condivide l’eterodimero DQ2; la maggior parte degli altri pazienti presenta




36 Caleidoscopio

l’eterodimero DQ8. La presenza del DQ2 e/o del DQ8 è condizione necessaria ma non sufficiente per lo sviluppo di malattia celiaca, e in effetti circa il 30-40% della popolazione generale presenta l’aplotipo DQ2, ma solo l’1% sviluppa la celiachia. Considerando i numerosi studi che hanno valutato l’uso del HLA nella diagnostica della celiachia, emerge che la sensibilità del DQ2 è del 91%, ed aumenta al 96% quando associato al DQ8, mentre la specificità della combinazione dei due aplotipi è bassa, e varia nelle diverse popolazioni studiate dal 12 al 68%.

L’importanza diagnostica del HLA risiede nel suo valore predittivo negativo, dato che la negatività per entrambi gli aplotipi rende decisamente improbabile la diagnosi di malattia celiaca. Quindi nella pratica diagnostica, il ruolo principale della tipizzazione HLA è escludere la malattia celiaca, in particolare negli individui appartenenti a gruppi a rischio di sviluppo di malattia, come ad esempio parenti di primo grado di pazienti celiaci. L’assenza degli aplotipi specifici in questi individui, rendendo improbabile lo sviluppo di malattia celiaca, rende inutile lo screening successivo con metodiche sierologiche. Sempre sfruttando il suo elevato valore predittivo negativo, la tipizzazione HLA andrebbe poi offerta ai pazienti con diagnosi incerta di celiachia, come in caso di negatività per la sierologia e alterazioni mucosali lievi, o utilizzata nell’approccio al paziente a dieta senza glutine con pregressa diagnosi dubbia.

Algoritmo diagnostico adulti




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Cosa non va fatto

Eseguire la dieta senza glutine “per prova” A fronte di un sospetto clinico l’ipotesi diagnostica di celiachia va

approfondita attraverso le indagini sierologiche (anti-tTG, EMA) e bioptiche prima che il paziente inizi la dieta senza glutine. La semplice valutazione clinica dell’effetto della dieta impedisce nei fatti di porre o di escludere la diagnosi con certezza basandosi su elementi obiettivi, comporta un elevato rischio di errore, sia nel senso della sottovalutazione che della sopravalutazione della diagnosi, esponendo il paziente al rischio di sottoporsi a lungo termine a una restrizione dietetica non necessaria o al contrario a quello di non ricevere la diagnosi di certezza di celiachia in tempi brevi ( ad esempio se dopo una risposta clinica apparentemente favorevole alla dieta di esclusione del glutine si vorrà arrivare alla diagnosi di certezza si dovrà per forza di cose riesporre per un tempo sufficientemente lungo il paziente a una dieta glutinata ). Oltre a comportare un elevato rischio di errore e di ritardo diagnostico, la prescrizione di una dieta senza glutine per prova è nei fatti un modo per allontanare il paziente dalla necessaria consapevolezza della natura della malattia, delle sue complicanze e dell’importanza di seguire la dieta nella maniera più corretta possibile per tutta la vita.

Utilizzare il dosaggio degli anticorpi antigliadina nativa (AGA) In circa un terzo dei casi, il dosaggio di questi anticorpi risulta negativo

e nel contempo titoli significativi di anticorpi antigliadina nativa possono essere riscontrati nel soggetto sano e in molte patologie diverse dalla celiachia. La sensibilità e la specificità del dosaggio degli AGA nativa vanno pertanto considerate del tutto insoddisfacenti e il loro utilizzo a fronte di un sospetto di celiachia può risultare fuorviante a qualsiasi età.

Utilizzare l’indagine genetica (determinazione HLA DQ2/DQ8) come unico test diagnostico

La quasi totalità dei soggetti celiaci (> 95%) è portatore dell’HLA DQ2 o DQ8. Questi marcatori genetici sono peraltro presenti, nel loro complesso, in più del 30% della popolazione generale. La loro positività in assenza dei marcatori sierologici della malattia celiaca (EMA, antitTG) non ha di fatto alcun significato diagnostico. La determinazione degli HLA DQ2 / DQ8 riveste invece concreta utilità nell’escludere la malattia nei casi in cui il dubbio diagnostico sia difficile da risolvere (sierologia e/o biopsia male interpretabili):la malattia potrà infatti essere ragionevolmente negata se il test risulterà negativo.




38 Caleidoscopio

La determinazione degli HLA può essere utile anche per individuare quali casi appartenenti a gruppi a rischio ( ad esempio neonati con familiarità celiaca) siano effettivamente esposti a una aumentata probabilità di sviluppare la celiachia e meritino in questo senso un più attento follow-up e quali invece possano essere ragionevolmente (e definitivamente) tranquillizzati.

Ripetere troppo presto dopo la diagnosi e troppo frequentemente durante il follow up il dosaggio degli anti-tTG

Il dosaggio degli anticorpi anti-tTG è spesso utilizzato nel follow up del paziente celiaco come indicatore della risposta clinica e della compliance alla dieta senza glutine. Ciononostante, la ripetizione del dosaggio degli anti-tTG nei primi mesi dopo la diagnosi ha poco significato poiché in molti pazienti, che pur eseguono correttamente la dieta, la loro negativizzazione richiede molti mesi o anche più di un anno. D’altra parte, il dosaggio degli anti-tTG ha dei limiti di affidabilità per la valutazione della aderenza alla dieta aglutinata anche nel follow up a lungo termine: il dosaggio degli anti-tTG sierici infatti può risultare costantemente negativo in pazienti in cui si ha certezza di trasgressioni più o meno occasionali e viceversa rimanere positivo (ma in questo caso si tratta di casi eccezionalmente rari) in pazienti in cui si ha evidenza dell’ aderenza alla dieta e della remissione istologica. È in questa consapevolezza e limitandone la ripetizione a condizioni particolari (come ad esempio la ricomparsa di sintomi compatibili con una celiachia conclamata) che il dosaggio degli anti-tTG dovrebbe essere utilizzato durante il follow up del paziente celiaco.

Eseguire una valutazione mineralometrica (DEXA) al momento della diagnosi e durante il follow up nei bambini celiaci

Un difetto di mineralizzazione ossea è di frequente riscontro sia nei bambini che negli adulti celiaci al momento della diagnosi indipendentemente dalla presenza o meno di segni clinici conclamati.

Nei soggetti adulti è indicata l’esecuzione della mineralometria dopo almeno 18 mesi dalla diagnosi e dall’inizio della dieta aglutinata, per selezionare coloro che abbisognano di terapie aggiuntive (supplementazione calcica, vitamina D, bifosfonati).

Sospettare la celiachia per sintomi acuti, anafilattici, anche gastrointestinali, che appaiono in stretta relazione temporale con l’assunzione del glutine

A differenza di quanto accade nell’allergia alimentare IgE mediata, i sintomi gastrointestinali nel soggetto celiaco sono di tipo cronico e non appaiono in stretta correlazione temporale con l’assunzione del glutine.




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Follow up: tempi ed indagini Un controllo entro 6-12 mesi dalla diagnosi e successivamente, ogni 1-2 anni

(salvo complicanze) è sufficiente per verificare la compliance alla dieta senza glutine (DSG), verificare la comparsa di malattie auto-immuni e/o alterazioni metaboliche (che possono comparire anche in soggetti celiaci trattati) e soprattutto, diagnosticare precocemente la comparsa di complicanze.

Ad ogni controllo, il soggetto celiaco dovrebbe essere sottoposto a: visita medica, valutazione dietetica, controllo dell’emocromo, dosaggio anticorpi serici anti-transglutaminasi di classe IgA (o IgG se vi è deficit delle IgA) e TSH. Altri esami strumentali e specialistici vanno effettuati se la valutazione clinica lo consiglia. Nell’adulto, la densitometria ossea andrebbe eseguita di routine una volta almeno, dopo 18 mesi di dieta senza glutine e ripetuta periodicamente su indicazione del curante, solo se patologica o vi sono indicazioni cliniche.

Concetti chiave

• La celiachia è una delle patologie croniche più diffuse in Europa, con una prevalenza dell’1%

• La modalità di presentazione nell’adulto è estremamente variabile, spesso paucisintomatica

• E’ indicato offrite test di screening nei soggetti che presentano sintomi carenziali seppur sfumati o particolari categorie di pazienti a “rischio” (Tab.1)

• Mai consigliare dieta senza glutine prima di diagnosi di certezza di celiachia• Il primo “step” diagnostico è la ricerca di anticorpi sierici celiaco-correlati• Si raccomanda di utilizzare in prima battuta la ricerca di Ab tTG- IgA + Dosaggio IgA

totali• In caso di esito dubbio (basso titolo) utile ricerca EMA • Nell’adulto la biopsia duodenale è sempre necessaria in caso di positività anticorpale

a conferma della diagnosi• Ricerca Genetica DQ2-DQ8 utile solo in caso di dubbio diagnostico per escludere la

malattia celiaca• Dopo la diagnosi di celiachia, utile rivalutazione gastroenterologica annuale con

dosaggio tTG, TSH. La mineralometria ossea è indicata 18 mesi dopo l’inizio della dieta senza glutine ( e ripetuta nel tempo se patologica)




40 Caleidoscopio

Importanza dei markers nella diagnosi di malattia infiammatoria cronica

In prima istanza vengono impiegati marcatori di primo livello quali ad esempio: emocromocitormetrico, VES PCR, alfa1 glicoproteina acida. Nelle prime fasi di indagine è preferibile utilizzare test non invasivi.

In particolare la presenza di flogosi intestinale aumenta notevolmente la permeabilità della mucosa intestinale a cui consegue un maggiore passaggio di cellule infiammatorie nel lume intestinale. I leucociti non sopravvivono a lungo nelle feci per azione di degradazione del pH ed alcuni enzimi. Mentre alcune proteine quali la calprotectina e la lattoferrina sono discretamente stabili nelle feci.

Utilità di indici di laboratorio nelle IBD• Scopo diagnostico • Valutazione dell’attività di malattia• Valutazione del rischio di recidiva di malattia• Valutazione della risposta terapeutica presuntiva ed effettiva• Evitare procedure di monitoraggio clinico di tipo invasivoQuale marker ideale?Performance • Semplice• Di facile esecuzione• Poco costoso • Non o minimamente invasivo• RapidoQualità• Deve essere malattia specifico: identificare individui a rischio di IBD e

pazienti non a rischio di IBD• Misurare in modo obiettivo l’attività di malattia• Capace di monitorare l’effetto del trattamento• Capace di predire l’andamento della malattia (recidiva o non risposta• Possedere un valore prognostico• Riproducibile tra laboratori ed individuiDa questi marcatori deriva una utilità pratica che comporta una più accu-

rata e completa valutazione dei pazienti con metodiche non invasive.




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PCR

· Principale proteina di fase acuta· Sintetizzata a livello epatico in risposta IL6, TNFα, IL1ß· Breve emivita (19h)· Coinvolta nell’opsonizzazione di materiale batterico e/o prodotti di

cellule danneggiate· Buona correlazione tra PCR e malattia di Crohn· Bassi o assenti valori di PCR in RCU attivaDa numerosi studi condotti si è visto che numerosi pazienti presentatisi

con sintomi intestinali presentavano valori di VES e PCR elevati qualora veniva posta diagnosi di Malattia di Crohn, mentre soltanto nel 50% dei casi qualora venisse ipotizzata diagnosi di colite ulcerosa, mentre risultavano essere tutti nei limiti di norma i pazienti con patologia funzionale. In parti-colare la PCR risulta essere un buon marcatore nella diagnosi differenziale tra malattia infiammatoria cronica intestinale e patologia funzionale con una sensibilità del 100% ed una specificità del 67%.

Calprotectina fecale

La calprotectina è una proteina appartenente alla famiglia delle S100 ed è presente in grande quantità nei granulociti neutrofili, dove rappresenta il 5% delle proteine totali e il 60% di quelle citoplasmatiche. In minore quantità, la calprotectina è stata riscontrata anche nei monociti e nei macrofagi attivati.

La struttura della calprotectina è costituita da una catena polipeptidica leggera e da due catene polipeptidiche pesanti e ha un peso molecolare totale di 36,5 kDa. Si tratta di una proteina con attività batteriostatica e micostatica paragonabile a quella degli antibiotici: per questo l’abbondanza di calprotec-tina nei granulociti neutrofili e la sua attività antimicrobica ne suggeriscono un ruolo rilevante nelle funzioni difensive dell’organismo.

La presenza di calprotectina è stata riscontrata in diversi materiali biolo-gici umani: nel siero, nella saliva, nel liquido cerebrospinale e nelle urine. E’ tuttavia il dosaggio della calprotectina presente nelle feci a offrire i maggiori vantaggi nella valutazione del grado di infiammazione dell’intestino: la cal-protectina infatti è una proteina estremamente stabile nelle feci, dove rimane inalterata anche per più di 7 giorni.




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In presenza di processi infiammatori, la calprotectina viene rilasciata a seguito della granulazione dei granulociti neutrofili. Nel caso di un’infiam-mazione dell’intestino, la calprotectina può essere rilevata nelle feci. Il dosag-gio fecale è l’unico che può fornire indicazioni dirette sulla localizzazione dell’infiammazione, mentre il dosaggio nel siero o nel plasma evidenzia uno stato di infiammazione che può essere localizzato ovunque.

L’aumento della concentrazione della calprotectina nelle feci è una conse-guenza diretta della granulazione dei neutrofili a seguito di un danno della mucosa. Il dosaggio della calprotectina nelle feci offre notevoli vantaggi nella valutazione dell’infiammazione dell’intestino. Nei pazienti affetti da malat-tie infiammatorie croniche intestinali, che sono indicate internazionalmente con IBD (Inflammatory Bowel Disease) e comprendono la colite ulcerosa, il morbo di Crohn e le cosiddette «coliti indeterminate”, il livello di calpro-tectina è infatti generalmente molto elevato.

Nei soggetti affetti da Sindrome dell’Intestino Irritabile, indicata interna-zionalmente con IBS (Inflammatory Bowel Syndrome), il livello di calpro-tectina è invece decisamente inferiore a quello riscontrato nei pazienti con malattia attiva, talvolta superiore al limite di riferimento ma, in ogni caso, sempre superiore a quello riscontrato nei soggetti sani

La determinazione della Calprotectina fecale è un potenziale marcatore, semplice, non-invasivo e poco costoso:

o per monitorare l’attività infiammatoria intestinaleo come indicatore di ricorrenza della patologiao nel follow-up terapeuticoo per escludere IBD in soggetti con diarrea cronica o dolore

addominale cronico sconosciuto




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In uno studio [1] sono stati valutati 650 pazienti consecutivi inviati ad un centro di secondo livello dai loro medici curanti per la presenza di sintomi intestinali (età media 41 anni, 30% uomini). I valori della calprotectina fecale risultarono normali in 500 pazienti mentre in 150 erano aumentati. Si è visto che, usando il valore cut off di 50 μg/g, il valore predittivo negativo (VPN) del test era del 96,4% mentre il valore predittivo positivo (VPP) era del 77,1%.

Sulla base di questo studio si potrebbe affermare che il test è utile soprat-tutto quando risulta negativo in quanto permette di escludere con ragione-volezza la presenza di malattie intestinali.

Tuttavia altri studi hanno fornito risultati diversi. Per esempio in uno studio [2] su 538 soggetti con “disconfort” addominale, usando sempre un cut off della calprotectinia fecale di 50 μg/g per escludere una patologia organica, si è visto che la sensibilità era del 73% (212 avevano lesioni inte-stinali e il test ne identificava 155) e la specificità del 93% (326 non avevano lesioni e il test ne identificava 302). In totale risultarono 55 falsi negativi e 24 falsi positivi. Nel gruppo esaminato la prevalenza di lesioni era del 39,4%. Con questi dati è possibile calcolare il valore predittivo positivo del test che è risultato del 86,5% e quello predittivo negativo che è risultato dell’84,1%. In definitiva il test forniva un risultato sbagliato nel 14,5% dei casi. In un altro studio su adulti e bambini con diarrea da varie cause [3] si vide che la calprotectina fecale aveva una sensibilità del 64% e una spe-cificità del 80% (VPP = 70% e VPN = 74%) per diarrea da causa organica negli adulti, mentre nei bambini la sensibilità era del 70% e la specificità del 93% (VPP = 96% e VPN = 56%).La performance diversa del test nei vari studi dipende probabilmente sia dal fatto che sono state studiate popola-zioni diverse con prevalenza differente di patologia organica sia dal fatto che sono stati valutati outcomes differenti. E’ ovvio, infatti, che diversa è l’accuratezza del test se viene prescritto in popolazioni selezionate, in cui la probabilità pre test di trovare una malattia è più alta, rispetto a quando il test viene applicato a popolazioni con probabilità pre test minori. Cosa del resto valida per qualsiasi esame di laboratorio o accertamento strumentale.

Lactoferrina

La lactoferrina è una proteina legante il ferro presente come scorta nei granuli dei neutrofili. Gli esami di laboratorio possono servire per definire la patogenesi e la eziologia della diarrea. La presenza nelle feci di lactoferrina, leucociti e sangue occulto può suggerire, in un paziente febbrile, la presenza




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di un’intensa reazione infiammatoria intestinale e quindi supportare l’in-dicazione a un’eventuale terapia antibiotica empirica o all’effettuazione di un esame colturale delle feci.

Lactoferrina e leucociti sono presenti nelle feci soprattutto in pazienti con infezione da Salmonella, Shigella, Campylobacterm, Yiersina, Vibrio noncho-lerae, Aeromonas e Clostridium difficile. Nella amebiasi intestinale anche in presenza di sangue, vi sono pochi leucociti. La ricerca dei leucociti nelle feci fresche è un esame economico, ma deve essere effettuato da un microscopista esperto.

Il dosaggio della lactoferrina nelle feci con il metodo immunocromatogra-fico, è più riproducibile, è più semplice e immediato. La lactoferrina fecale apparirà significativamente elevata nelle coliti ulcerative attive e nel morbo di Crohn. Una diretta comparazione tra il lisozima, lactoferrina, mielope-rossidasi e leucociti polimorfonucleati umani (PMN), elastase nelle malattie attive infiammatorie intestinali mostra che la lattoferrina è il miglior marker infiammatorio derivato dai neutrofili.

Le maggiori indicazioni cliniche di questo test sono: l’utilizzo come veri-fica dell’infiammazione intestinale, delle infezioni batteriche, delle infezioni parassitarie e per il monitoraggio del morbo di Crohn e colite ulcerosa in stretta associazione con la calprotectina.

PERFORMANCEÈ stato osservato che nelle malattie infettive intestinali, la maggior parte

dei neutrofili circolanti tendono a migrare nei tessuti oggetto dell’infezione ove rilasciano diversi componenti. La lactoferrina è stata associata ad alcuni specifici componenti secondari che durante la fagocitosi vengono rilasciati in simultanea ad altre proteine lisosomiali. A questo proposito la lactoferri-na è stata identificata come marcatore di attività leucocitaria nelle infezioni intestinali.

Il corrispettivo aumento della presenza di leucociti fecali ha dato l’indi-cazione di una risposta infiammatoria alle infezioni batteriche, di contro la maggior parte delle infezioni virali appare come un processo infiammatorio invasivo con una bassa migrazione di neutrofili.




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Importanza dei biomarcatori nella diagnosi della malattia infiammatoria cronica intestinale

Accanto a questi biomarcatori di primo livello ve ne sono anche altri e sono gli anticorpi p-ANCA, e gli ASCA. (16). Sono presenti in misura varia-bile dal 40 all’80% di pazienti affetti da colite ulcerosa. L’anticorpo rivolto verso la parete cellulare del Saccaromices cerevisiae e presente in misura variabile dal 50% al70% di pazienti con malattia di Crohn ma non in pazienti affetti da colite ulcerosa. Tuttavia tali anticorpi non sono specifici in quanto sono presenti anche in altre patologie quali ad esempio patologie epatiche di tipo autoimmune. In genere è preferibile l’utilizzo di dosaggi combinati in particolare la combinazione ASCA +/P-ANCA – è tipica della malattia di Crohn, (16,20, 21)mentre quella ASCA-/P-ANCA+ è caratteristica della colite ulcerosa con una sensibilità compresa fra il 36 ed il 65% ed una specificità superiore al 90%.

Per quanto concerne gli ASCA si è visto essere di utilità prognostica nella Malattia di Crohn; la loro positività è stata infatti messa in relazione alla severità di malattia..

Recentemente sono stati individuati nuovi marcatori sierologici nella malattia di Crohn: Anti-OmpC, diretti contro la porina C dell’Escherichia coli, ALCA, AMCA ed ACCA.(28) In particolare gli anticorpi anti OmpC sono presenti massimamente in pazienti con malattia di Crohn; la loro pre-senza però non è significativa in pazienti con malattia ulcerosa e soggetti sani.

Per quanto concerne la diagnosi la PCR è indicato come il marcatore di flogosi più sensibile con valori che oscillano dal 50% al 60% per il Morbo di Crohn e ddal 70% al 100% per la Colite ulcerosa. Altrettanto efficace risulta essere la calprotectina fecale nella identificazione dei soggetti con MICI in fase attiva mentre se negativa è suggestiva di patologie funzionali come il colon irritabile ed ipermotilità della muscolatura colica.

Importanza dei biomarcatori nella valutazione della severità della malattia infiammatoria cronica intestinale

Fagan et al. (29,30,31) In uno studio dimostrarono che sia la PCR che la VES correlano grandemente con l’attività di malattia, con prevalenza per la PCR.




46 Caleidoscopio

Anche la calprotectina correla con l’attività di malattia endoscopica ed istologica sia in pazienti con colite ulcerosa che malattia di Crohn miglioran-do con la riduzione della flogosi. Si è poi visto che mentre i livelli di latto-ferrina e calprotectina correlano con l’attività endoscopica ed istologica nella colite ulcerosa, mentre nella malattia di Crohn la correlazione persiste solo tra calprotectina ed attività endoscopica, mentre la lattoferrina correla con l’attività istologica.(36,37)

E stato visto che i pazienti con malattia in fase attiva presentano livelli di marcatori sierici maggiori rispetto ai pazienti con attività flogistica assente. L’accuratezza diagnostica si è vista essere dell’80% per lattoferrina e calpro-tectina, del 62% circa per la PCR e del 74% per l’elastasi.(38)

Prognosi della malattia infiammatoria cronica inte-stinale: validità dei marcatori di laboratorio

In genere le malattie infiammatorie croniche sono caratterizzate da perio-di di remissione alternate ad episodi di riaccensione clinica non sempre prevedibile. (39, 42). Generalmente i pazienti con remissione hanno un basso grado di attività flogistica per cui la valutazione dell’attività infiammatoria subclinica potrebbe fornire una misura della ripresa clinica di malattia. In uno studio condotto da Brignola et al. Un gruppo di pazienti con malattia di Crohn in remissione; furono valutati i seguenti marcatori: VES, albumina, alfa 2 globulina, PCR alfa 1 glicoproteina acida e su tali marcatori fu calcolato un indice prognostico di 0.35. Usando tale soglia tutti i pazienti con indice > a 0.35 subivano una recrudescenza nei 18 mesi successivi. Particolare sensi-bilità aveva la PCR che tendeva a ridursi con il miglioramento della malattia.

Uno studio condotto dal gruppo GETAID (41) valutò 71 pazienti con malattia di Crohn in remissione. In particolare 2 correlavano perfettamente con il rischio di riaccensione: PCR e VES. Infatti i pazienti con valori superiori alla norma di entrambi questi marcatori presentavano un rischio di 8 volte superiore di recrudescenza di malattia; mentre con VES e PCR negativi si poteva escludere con sicurezza una recidiva nei sei mesi successivi.

Nei pazienti con colite ulcerosa il biomarcatore che permette di predire una ripresa di malattia è la calprotectina fecale quando presenta valori > 50 μg/gr; mentre VES e PCR non sono risultati utili per predire riaccensione.




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Importanza dei marcatori nella valutazione delle complicanze della malattia infiammatoria cronica intestinale

Le complicanze intestinali ed extraintestinali comprendono manifestazio-ni quali:

1. carcinoma colon-rettale2. manifestazioni osteoarticolari3. cutanee4. oculari5. epatiche6. renali7. ematologiche8. pancreatiche 9. polmonari10. tromboemboliche

Purtroppo non sono noti marcatori bioumorali specifici essendo esse spes-so correlate a fasi di attività di malattia.

Fra le manifestazioni extraintestinali le più rappresentate paiono essere le artropatie (45, 46) la cui diagnosi si basa principalmente sulla valutazione clinica e sulla radiologia. Non esiste infatti un vero biomarcatore in quanto vengono impiegati i comuni indici di flogosi che risultano essere tuttavia di difficile interpretazione. Uno studio condotto da Hoffman et al. Fu osservato che gli anticorpi ASCA di tipo IgA ma non IgG in pazienti con M. di Crohn risultano significativamente elevati in pazienti con spondiloartrosi.

Tuttavia i pazienti con malattia infiammatoria cronica intestinale hanno un elevato rischio di tumore del colon in relazione all’estensione, alla durata di malattia ed alla familiarità. Sono in corso studi per identificare fattori mole-colari dosabile nelle cellule derivate dall’esfoliazione della mucosa intestina-le. Le mutazioni di K-ras e p53 (52,53) sono state osservate in circa il 20% dei pazienti con colite ulcerosa estesa.




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Bibliografia

1. Turvill J. High negative predictive value of a normal faecal calprotectin in patients with symptomatic intestinal disease. Frontline Gastroenterol 2012;3:21-28

2. Manz M et al. Value of fecal calprotectin in the evaluation of patients with abdominal discomfort: an observational study. BMC Gastroenterology 2012, 12:5

3. Carroccio A et al. Diagnostic Accuracy of Fecal Calprotectin Assay in Distinguishing Organic Causes of Chronic Diarrhea from Irritable Bowel Syndrome: A Prospective Study in Adults and Children Clinical Chemistry June 2003; 49:861-867.

4. Shine B, Berghouse L, Jones JE, Landon J. C-reactive protein as an aid in the differentiation of functional and inflammatory bowel disorders. Clin Chim Acta 1985;148:105-9.

5. Poullis AP, Zar S, Sundaram KK, Moodie SJ, Risley P,Theodossi A, et al. A new, highly sensitive assay for Creactiveprotein can aid the differentiation of inflammatory bowel disorders from constipation- and diarrhoeapredominant functional bowel disorders. Eur J Gastroenterol

6. Hepatol 2002; 14:409-12. 7. Cabrera-Abreu JC, Davies P, Matek Z, Murphy MS. Performance of blood

tests in diagnosis of inflammatory bowel disease in a specialist clinic. Arch Dis Child 2004;89:69-71.

8. Poullis A, Foster R, Mendall MA, Fagerhol MK. Emerging role of calprotectin in Gastroenterology. J Gastroenterol Hepatol 2003; 18:756-62.

9. Kane SV, Sandborn WJ, Rufo PA, Zholudev A, Boone J, Lyerly D, et al. Fecal lactoferrin is a sensitive and specific marker in identifying intestinal inflammation. Am J Gastroenterol. 2003; 98:1309-14.

10. Guerrant RL, Araujo V, Soares E, Kotloff K, Lima AA, Cooper WH, et al. Measurement of fecal lactoferrin as a marker of fecal leukocytes. J Clin Microbiol 1992; 30:1238-42.

11. Kayazawa M, Saitoh O, Kojima K, Nakagawa K, Tanaka S, Tabata K, et al. Lactoferrin in whole gut lavage fluid as a marker for disease activity in inflammatory bowel disease:comparison with other neutrophil-derived proteins. Am J Gastroenterol 2002; 97:360-9.

12. Roseth AG, Fagerhol MK, Aadland E, Schjonsby H. Assessment of the neutrophil dominating protein calprotectin in feces. A methodologic study. Scand J Gastroenterol 1992.

13. Tibble J, Teahon K, Thjodleifsson B, Roseth A, Sigthorsson G, Bridger S,




49

et al. A simple method for assessing intestinal inflammation in Crohn’s disease. Gut 2000; 47:506-13.

14. Sugi K, Saitoh O, Hirata I, Katsu K. Fecal lactoferrin as a marker for disease activity in inflammatory bowel disease: comparison with other neutrophil-derived proteins. Am J Gastroenterol 1996; 91:927-34.

15. D’Incà R, Dal Pont E, Di Leo V, Ferronato A, Fries W, Vettorato MG, et al. Calprotectin and lactoferrin in the assessment of intestinal inflammation and organic disease. Int J Colorectal Dis 2007; 22:429-37.

16. Hollander D. Intestinal permeability, leaky gut, and intestinal disorders. Curr Gastroenterol Rep 1999; 1:410-6.

17. Tibble JA, Bjarnason I. Non-invasive investigation of inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol 2001: 7:460-5.

18. Di Leo V, D’Inca R, Diaz-Granado N, Fries W, Venturi C, D’Odorico A, et al. Lactulose/mannitol test has high efficacy for excluding organic causes of chronic diarrhea. Am J Gastroenterol 2003; 98:2245-52.

19. Bjarnason I, MacPherson A, Hollander D. Intestinal permeability: an overview. astroenterology 1995; 108: 1566-81.

20. Linskens RK, Mallant-Hent RC, Groothuismink ZM,Bakker-Jonges LE, van de Merwe JP, Hooijkaas H, et al. Evaluation of serological markers to differentiate between ulcerative colitis and Crohn’s disease: pANCA, ASCA and agglutinating antibodies to anaerobic coccoid rods. Eur J Gastroenterol Hepatol 2002; 14:1013-8.

21. Annese V, Piepoli A, Perri F, Lombardi G, Latiano A, Napolitano G, et al. Anti-Saccharomyces cerevisiae mannan antibodies in inflammatory bowel disease: comparison of different assays and correlation with clinical features. Aliment Pharmacol Ther 2004; 20:1143-52.

22. Vermeire S, Joossens S, Peeters M, Monsuur F, Marien G, Bossuyt X, et al. Comparative study of ASCA (Anti-Saccharomyces cerevisiae antibody) assays in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2001; 120:827-33.

23. Papp M, Norman GL, Altorjay I, Lakatos PL. Utility of serological markers in inflammatory bowel diseases: gadget or magic? World J Gastroenterol 2007; 13:2028-36.

24. Quinton JF, Sendid B, Reumaux D, Duthilleul P, Cortot 78 RIMeL / IJLaM 2008; 4 A, Grandbastien B, et al. Anti-Saccharomyces cerevisiae mannan antibodies combined with antineutrophil cytoplasmic autoantibodies in inflammatory bowel disease: prevalence and diagnostic role. Gut 1998; 42:788-91.

25. Peeters M, Joossens S, Vermeire S, Vlietinck R, Bossuyt X, Rutgeerts P. Diagnostic value of anti-Saccharomyces cerevisiae and antineutrophil cytoplasmic autoantibodies in inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 2001; 96:730-4.

26. Mow WS, Vasiliauskas EA, Lin YC, Fleshner PR, Papadakis KA, Taylor




50 Caleidoscopio

KD, et al. Association of antibody responses to microbial antigens and complications of small bowel Crohn’s disease. Gastroenterology 2004; 126:414-24.

27. Forcione DG, Rosen MJ, Kisiel JB, Sands BE. Anti-Saccharomyces cerevisiae antibody (ASCA) positivity is associated with increased risk for early surgery in Crohn’s disease. Gut 2004; 53:1117-22.

28. Zholudev A, Zurakowski D, Young W, Leichtner A, Bousvaros Serologic testing with ANCA, ASCA, and anti-OmpC in children and young adults with Crohn’s disease and ulcerative colitis: diagnostic value and correlation with disease phenotype. Am J Gastroenterol 2004; 99: 2235-41.

29. Aisenberg J, Legnani PE, Nilubol N, Cobrin GM, Ellozy SH, Hegazi RA, et al. Are pANCA, ASCA, or cytokine gene polymorphisms associated with pouchitis? Longterm follow-up in 102 ulcerative colitis patients. Am J Gastroenterol 2004; 99:432-41.

30. Landers CJ, Cohavy O, Misra R, Yang H, Lin YC, Braun J, et al. Selected loss of tolerance evidenced by Crohn’s disease- associated immune responses to auto- and microbial antigens. Gastroenterology 2002; 123:689-99.

31. Dotan I, Fishman S, Dgani Y, Schwartz M, Karban A, Lerner A, et al. Antibodies against laminaribioside and chitobioside are novel serologic markers in Crohn’s disease. Gastroenterology 2006; 131:366-78.

32. Ferrante M, Henckaerts L, Joossens M, Pierik M, Joossens S, Dotan N, et al. New serological markers in inflammatory bowel disease are associated with complicated disease behaviour. Gut 2007; 56:1394-403.

33. Tromm A, Tromm CD, Hüppe D, Schwegler U, Krieg M, May B. Evaluation of different laboratory tests and activity indices reflecting the inflammatory activity of Crohn’s disease. Scand J Gastroenterol 1992; 27:774-8.

34. Sachar DB, Smith H, Chan S, Cohen LB, Lichtiger S, Messer J. Erythrocytic sedimentation rate as a measure of clinical activity in inflammatory bowel disease. J Clin Gastroenterol 1986; 8:647-50.

35. Fagan EA, Dyck RF, Maton PN, Hodgson HJ, Chadwick VS, Petrie A, et al. Serum levels of C-reactive protein in Crohn’s disease and ulcerative colitis. Eur J Clin Invest 1982; 12:351-9

36. Travis SP, Farrant JM, Ricketts C, Nolan DJ, Mortensen NM, Kettlewell MG, et al. Predicting outcome in severe ulcerative colitis. Gut 1996; 38:905-10.

37. Ho GT, Mowat C, Goddard CJ, Fennell JM, Shah NB, Prescott RJ, et al. Predicting the outcome of severe ulcerative colitis: development of a novel risk score to aid early selection of patients for second-line medical therapy or surgery. Aliment Pharmacol Ther 2004; 19:1079-87.

38. Benazzato L, D’Inca R, Grigoletto F, Perissinotto E, Medici V, Angriman




51

I, et al. Prognosis of severe attacks in ulcerative colitis: effect of intensive medical treatment. Dig Liver Dis 2004; 36:461-6.

39. Caprilli R, Frieri G, Latella G, Vernia P, Santoro ML. Faecal excretion of bicarbonate in ulcerative colitis. Digestion 1986; 35:136-42.

40. Røseth AG, Aadland E, Jahnsen J, Raknerud N. Assessment of disease activity in ulcerative colitis by faecal calprotectin, a novel granulocyte marker protein. Digestion 1997; 58:176-80.

41. Røseth AG, Aadland E, Grzyb K. Normalization of faecal calprotectin: a predictor of mucosal healing in patients with inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol 2004; 39:1017-20.

42. Langhorst J, Elsenbruch S, Koelzer J, Rueffer A, Michalsen A, Dobos GJ. Noninvasive markers in the assessment of intestinal inflammation in inflammatory bowel diseases: performance of fecal lactoferrin, calprotectin, and PMNelastase, CRP, and clinical indices. Am J Gastroenterol 2008; 103:162-9.

43. Brignola C, Campieri M, Bazzocchi G, Farruggia P, Tragnone A, Lanfranchi GA. A laboratory index for predicting relapse in asymptomatic patients with Crohn’s disease. Gastroenterology 1986; 91:1490-4.

44. Boirivant M, Leoni M, Tariciotti D, Fais S, Squarcia O, Pallone F. The clinical significance of serum C reactive protein levels in Crohn’s disease. Results of a prospective longitudinal study. J Clin Gastroenterol 1988; 10:401-5.

45. Consigny Y, Modigliani R, Colombel JF, Dupas JL, Lémann M, Mary JY; Groupe d’Etudes Thérapeutiques des Affections Inflammatoires Digestives (GETAID). A simple biological score for predicting low risk of short-term relapse in Crohn’s disease. Inflamm Bowel Dis 2006;12:551-7.

46. Tibble JA, Sigthorsson G, Bridger S, Fagerhol MK, Bjarnason Surrogate markers of intestinal inflammation are predictive of relapse in patients with inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2000; 119:15-22.

47. Costa F, Mumolo MG, Ceccarelli L, Bellini M, Romano MR, Sterpi C, et al. Calprotectin is a stronger predictive marker of relapse in ulcerative colitis than in Crohn’s disease. Gut 2005; 54:364-8.

48. D’Incà R, Dal Pont E, Di Leo V, Benazzato L, Martinato M, Lamboglia F, et al. Can calprotectin predict relapse risk in inflammatory bowel disease? Am J Gastroenterol (in stampa).

49. Ozgocmen S, Godekmerdan A, Ozkurt-Zengin F. Acutephase response, clinical measures and disease activity in ankylosing spondylitis. Joint Bone Spine 2007; 74:249-53.

50. Punzi L, Podswiadek M, D’Inca R, Zaninotto M, Bernardi D, Plebani M, et al. Serum human cartilage glycoprotein 39 as a marker of arthritis associated with inflammatory bowel disease. Ann Rheum Dis 2003; 62:1224-6.




52 Caleidoscopio

51. Hoffman IE, Demetter P, Peeters M, De Vos M, Mielants H, Veys EM, et al. Anti-saccharomyces cerevisiae IgA antibodies are raised in ankylosing spondylitis and undifferentiated spondyloarthropathy. Ann Rheum Dis 2003; 62:455-9.

52. Broomé U, Glaumann H, Hellers G, Nilsson B, Sörstad J, Hultcrantz R. Liver disease in ulcerastive colitis: an epidemiological and follow up study in the country of Stockolm. Gut 1994; 35:84-9. RIMeL / IJLaM 2008; 4 79

53. Riegler G, D’Incà R, Sturniolo GC, Corrao G, Del Vecchio Blanco C, Di Leo V, et al. Hepatobiliary alterations in patients with inflammatory bowel disease. Scand J Gastroneterol 1998; 33:93-8.

54. Terjung B, Worman HJ. Anti-neutrophil antibodies in primary sclerosing cholangitis. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2001; 15:629-42.

55. van Bodegraven AA, Schoorl M, Baak JP, Linskens RK, Bartels PC, Tuynman HA. Hemostatic imbalance in active and quiescent ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 2001; 96:487-93.

56. Malcomson RD, McGregor AH. Molecular screening for colon cancer in inflammatory bowel disease. Eur J Gastroenterol Hepatol 2002; 14:1045-7. Heinzlmann M, Lang SM, Neynaber S, Reinshagen M, Emmrich J, Stratakis DF, et al. Screening for p53 and K-ras mutations in whole-gut lavage in chronic inflammatory bowel disease. Eur J Gastroenterol Hepatol 2002; 14:1061-6.

57. D’Inca R, Cardin R, Benazzato L, Angriman I, Martines D, Sturniolo GC. Oxidative DNA damage in the mucosa of ulcerative colitis increases with disease duration and dysplasia. Inflamm Bowel Dis 2004; 10:23-7.

58. Louis E, Vermeire S, Rutgeerts P, De Vos M, Van Gossum A, Pescatore P, et al. A positive response to infliximab in Crohn disease: association with a higher systemic inflammation before treatment but not with -308 TNF gene polymorphism. Scand J Gastroenterol 2002; 37:818-24.

59. Buderus S, Boone J, Lyerly D, Lentze MJ. Fecal lactoferrin: a new parameter to monitor infliximab therapy. Dig Dis Sci 2004; 49:1036-9.

60. D’Odorico A, Bortolan S, Cardin R, D’Incà R, Martines D, Ferronato A, et al. Reduced plasma antioxidant concentrations and increased oxidative DNA damage in inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol 2001;36:1289-94.




53

Bigliografia (Capitolo IBD)

1. Satsangi J, Silverberg MS, Vermeire S, Colombel JF. The Montreal clas-sification of inflammatory bowel disease: controversies, consensus, and implications. Gut 2006; 55:749–53.

2. J Burisch et al. East–West gradient in the incidence of inflammatory bowel disease in Europe: the ECCO-EpiCom inception cohort. Gut 2013Apr 20.

3. Jostins L et al. Host-microbe interactions have shaped the genetic archi-tecture of inflammatory bowel disease. Nature 2012;491:119-24.

4. Annese V et al. Familial expression of anti-Saccharomyces cerevisiae Mannan antibodies in Crohn's disease and ulcerative colitis: a GISC study. Am J Gastroenterol. 2001 Aug;96(8):2407-12.

5. Manichanh C, Borruel N, Casellas F, Guarner F.The gut microbiota in IBD. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2012 Oct;9(10):599-608.

6. Nguyen GC, Nugent Z, Shaw S, Bernstein CN. Outcomes of patients with Crohn's disease improved from 1988 to 2008 and were associated with increased specialist care. Gastroenterology. 2011 Jul;141(1):90-7.

7. Van Assche G et al. The second European evidence-based consensus on the diagnosis and management of Crohn's disease: Definitions and dia-gnosis. Journal of Crohn's and Colitis (2010); ; Feb;4(1):7-27;

8. Dignass A et al. Second European evidence-based Consensus on the dia-gnosis and management of ulcerative colitis: Definitions and diagnosis. Journal of Crohn's and Colitis (2012); Dec;6(10):965-90

9. Annese V et al. European evidence based consensus for endoscopy in inflammatory bowel disease. J Crohn’s Colitis 2013; 7(12):982-1018

10. Magro F et al. European consensus on the histopathology of inflammato-ry bowel disease. . J Crohn’s Colitis 2013 ; 7:827-851.

11. Panes J,et al. Imaging techniques for assessment of inflammatory bowel disease: joint ECCO and ESGAR evidence-based consensus guidelines. J Crohn’s Colitis. 2013 Aug;7(7):556-85




54 Caleidoscopio

Bibliografia (Capitolo Celiachia)

1. Catassi C., Copparoni R., Corazza G., De Stefano S., Ruocco G, Silano M., Troncone R., Ventura A. “Documento di supporto scientifico al protocol-lo di diagnosi e follow-up della celiachia.” GU n. 191, 19 agosto 2015

2. National Institute for Healt and Care Excellence. “Coeliac disease: reco-gnotion, assessment and management”. NICE guideline, 2 september 2015. nice.org.uk/guidance/ng20

3. Ciacci C at al. “Evaluation of an instrument for the surveillance of adult gluten intolerance diagnosis: Report of the first year of activity of the Campania Celiac Network for Adult Celiac Disease” Dig Liv Dis 2007; 39: 703-4

4. Biagi F. et al. “The impact of misdiagnosing celiac disease at a referral centre”. Can J Gastroenterol 2009

5. Cataldo F et al. “IgG(1) antiendomysium and IgG antitissue transglu-taminase (anti-tTG) antibodies in coeliac patients with selective IgA deficiency. Working Groups on Celiac Disease of SIGEP and Club del Tenue”. Gut 2000; 47: 366-369

6. Bai C. et al. “World Gastroenterology Organisation global guidelines on celiac disease”. J Clin Gastroenterol 2013; 47: 121-6




55

Indice

Editoriale .. ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... . pag. 3

Appropriatezza diagnostica e di laboratorio nella sindrome dell’intestino

irritabile (IBS)... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ...» 5

Epidemiologia ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ...» 5

Ipotesi patogenetiche dell’IBS. ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ...» 7

Impatto economico dell’IBS. ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ...» 12

Diagnosi di IBS ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ...» 16

Strategie di diagnosi . ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ...» 16

Diagnosi differenziale tra celiachia e MICI... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ...» 17

Malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI):aspetti clinici ed

appropriatezza diagnostica ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ...» 19

Epidemiologia ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ...» 19

Eziologia e patogenesi.. ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ...» 20

La malattia di Crohn. ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ...» 22

La colite ulcerosa... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ...» 23

Diagnosi (ragionata ed appropriata).. ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ...» 24

La gestione del sospetto clinico di MICI (MMG). ... ... ... ... ... ... ... ...» 25

Diagnostica strumentale .. ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ...» 27

Diagnostica istopatologica... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ...» 28

Diagnostica per immagini ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ...» 28

Malattia Celiaca... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ...» 30

Epidemiologia ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ...» 30

Presentazione clinica ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ...» 31

Diagnosi.. ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ...» 32




56 Caleidoscopio

Situazioni nelle quali è indicato una valutazione sierologia per la

celiache.. ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ...» 33

Biopsia ed istologia... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ...» 35

Sistema maggiore di istocompatibilità di II tipo HLA ... ... ... ... ... ...» 35

Algoritmo diagnostica adulti .. ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ...» 36

Cosa non va fatto .. ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ...» 37

Importanza dei markers nella diagnosi di malattia infiammatoria

cronica... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ...» 40

PCR.. ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ...» 41

Calprotectina fecale .. ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ...» 41

Lactoferrina ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ...« 43

Importanza dei marcatori nella diagnosi della malattia infiammatoria

cronica intestinale ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ...» 45

Prognosi nella malattia infiammatoria cronica intestinale: validità dei

marcatori di laboratorio . ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ...» 46

Importanza dei marcatori nella valutazione delle complicanze della

malattia infiammatoria cronica intestinale . ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ...» 47

Bibliografia... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ...» 48

Indice. ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ...” 55




57




58 Caleidoscopio

C a l e i d o s c o p i oI ta l iano

1. Rassu S.: Principi generali di endocrinologia. Gennaio ’832. Rassu S.: L’ipotalamo endocrino. Giugno ’833. Rassu S.: L’ipofisi. Dicembre ’834. Alagna., Masala A.: La prolattina. Aprile ’845. Rassu S.: Il pancreas endocrino. Giugno ’846. Fiorini I., Nardini A.: Citomegalovirus, Herpes virus, Rubella virus (in gravidanza). Luglio ’84. 7. Rassu S.: L’obesità. Settembre ’848. Franceschetti F., Ferraretti A.P, Bolelli G.F., Bulletti C.:Aspetti morfofunzionali del l’ovaio.

Novembre ’84.9. Kubasik N.P.: Il dosaggio radioimmunologico (1). Dicembre ’84.10. Kubasik N.P.: Il dosaggio radioimmunologico (2) parte prima. Gennaiò85.11. Kubasik N.P.: Il dosaggio radioimmunologico (2) parte seconda. Febbraio ’85.12.Kubasik N.P.: Il dosaggio radioimmunologico (3) parte prima. Aprile ’85.13. Nacamulli D, Girelli M.E, Zanatta G.P, Busnardo B.: Il TSH. Giugno ’85.14. Facchinetti F. e Petraglia F.: La β-endorfina plasmatica e liquorale. Agosto ’85.15. Baccini C.: Le droghe d’abuso (1). Ottobre ’85.16. Kubasik N.P.: Il dosaggio radioimmunologico (3) parte seconda. Dicembre ’85.17. Nuti R.: Fisiologia della vitamina D: Trattamento dell’osteoporosi post-menopausale.

Febbraio ’8618. Cavallaro E.: Ipnosi: una introduzione psicofisiologica. Marzo ’86.19. Fanetti G.: AIDS: trasfusione di sangue emoderivati ed emocomponenti. Maggio ’86.20. Fiorini I., Nardini A.: Toxoplasmosi, immunologia e clinica. Luglio ’86.21. Limone P.: Il feocromocitoma. Settembre ’86.22. Bulletti C., Filicori M., Bolelli G.F., Flamigni C.: Il Testicolo. Aspetti morfo-funzionali e

clinici. Novembre ’86.23. Bolcato A.: Allergia. Gennaio ’87.24. Kubasik N.P.: Il dosaggio enzimoimmunologico e fluoroimmunologico. Febbraio ’87.25. Carani C.: Patologie sessuali endocrino-metaboliche. Marzo ’87.26. Sanna M., Carcassi R., Rassu S.: Le banche dati in medicina. Maggio ’87.27. Bulletti C., Filicori M., Bolelli G.F., Jasonni V.M., Flamigni C.: L’amenorrea. Giugno ’87.28. Zilli A., Pagni E., Piazza M.: Il paziente terminale. Luglio ’87.29. Pisani E., Montanari E., Patelli E., Trinchieri A., Mandressi A.: Patologie pro statiche.

Settembre ’87.30. Cingolani M.: Manuale di ematologia e citologia ematologica. Novembre ’87.




59

31. Kubasik N.P.: Ibridomi ed anticorpi monoclonali. Gennaio ’88.32. Andreoli C., Costa A., Di Maggio C.: Diagnostica del carcinoma mammario. Feb braio ’88.33. Jannini E.A., Moretti C., Fabbri A., Gnessi L., Isidori A.: Neuroen do cri no lo gia dello stress.

Marzo ’88.34. Guastella G., Cefalù E., Carmina M.: La fecondazione in vitro. Maggio ‘88.35. Runello F., Garofalo M.R., Sicurella C., Filetti S., Vigneri R.: Il gozzo nodulare. Giugno ’88.36. Baccini C.: Le droghe d’abuso (2). Luglio ’88.37. Piantino P., Pecchio F.: Markers tumorali in gastroenterologia. Novembre ’88.38. Biddau P.F., Fiori G.M., Murgia G.: Le leucemie acute infantili. Gennaio ’89.39. Sommariva D., Branchi A.: Le dislipidemie. Febbraio ‘89.40. Butturini U., Butturini A.: Aspetti medici delle radiazioni. Marzo ‘89.41. Cafiero F., Gipponi M., Paganuzzi M.: Diagnostica delle neoplasie colo-rettali. Aprile ‘89.42. Palleschi G.: Biosensori in Medicina. Maggio ‘89.43. Franciotta D.M., Melzi D’Eril G.V. e Martino G.V.: HTLV-I. Giugno ‘89.44. Fanetti G.: Emostasi: fisiopatologia e diagnostica. Luglio ‘89.45. Contu L., Arras M.: Le popolazioni e le sottopopolazioni linfocitarie. Settembre ‘89.46. Santini G.F., De Paoli P., Basaglia G.: Immunologia dell’occhio. Ottobre ‘89.47. Gargani G., Signorini L.F., Mandler F., Genchi C., Rigoli E., Faggi E.: Infezioni oppor tu-

nistiche in corso di AIDS. Gennaio ‘90.48. Banfi G., Casari E., Murone M., Bonini P.: La coriogonadotropina umana. Febbraio ‘90.49. Pozzilli P., Buzzetti R., Procaccini E., Signore E.: L’immunologia del diabete mellito.

Marzo ‘90.50. Cappi F.: La trasfusione di sangue: terapia a rischio. Aprile ‘90.51. Tortoli E., Simonetti M.T.: I micobatteri. Maggio ‘90.52. Montecucco C.M., Caporali R., De Gennaro F.: Anticorpi antinucleo. Giugno ‘90. 53. Manni C., Magalini S.I. e Proietti R.: Le macchine in terapia intensiva. Lu glio ‘90.54. Goracci E., Goracci G.: Gli allergo-acari. Agosto ‘90. 55. Rizzetto M.: L’epatite non A non B (tipo C). Settembre ‘90.56. Filice G., Orsolini P., Soldini L., Razzini E. e Gulminetti R.: Infezione da HIV-1: patoge-

nesi ed allestimento di modelli animali. Ottobre ‘90.57. La Vecchia C. Epidemiologia e prevenzione del cancro (I). Gennaio ‘91.58. La Vecchia C. Epidemiologia e prevenzione del cancro (II). Febbraio ‘91.59. Santini G.F., De Paoli P., Mucignat G., e Basaglia G., Gennari D.: Le molecole dell’adesi-

vità nelle cellule immunocompetenti. Marzo ‘91.60. Bedarida G., Lizioli A.: La neopterina nella pratica clinica. Aprile ‘91.61. Romano L.: Valutazione dei kit immunochimici. Maggio ‘91.62. Dondero F. e Lenzi A.: L’infertilità immunologica. Giugno ‘91.63. Bologna M. Biordi L. Martinotti S.: Gli Oncogèni. Luglio ‘91.64. Filice G., Orsolini P., Soldini L., Gulminetti R., Razzini E., Zambelli A. e Scevola D.: In fe-

zione-malattia da HIV in Africa. Agosto ‘91. 65. Signore A., Chianelli M., Fiore V., Pozzilli P., Andreani D.: L’immu no scintigrafia nella

diagnosi delle endocrinopatie autoimmuni. Settembre ‘91.66. Gentilomi G.A.: Sonde genetiche in microbiologia. Ottobre ‘91.67. Santini G.F., Fornasiero S., Mucignat G., Besaglia G., Tarabini-Castellani G. L., Pascoli

L.: Le sonde di DNA e la virulenza batterica. Gennaio ‘92.68. Zilli A., Biondi T.: Il piede diabetico. Febbraio ‘92.




60 Caleidoscopio

69. Rizzetto M.: L’epatite Delta. Marzo ‘92.70. Bracco G., Dotti G., Pagliardini S., Fiorucci G.C.: Gli screening neonatali. Aprile ‘92.71. Tavani A., La Vecchia C.: Epidemiologia delle patologie cardio e cerebrovascolari. Luglio ‘92.72. Cordido F., Peñalva A., De la Cruz L. F., Casanueva F. F., Dieguez C.: L’or mo ne della

crescita. Agosto ‘92. 73. Contu L., Arras M.: Molecole di membrana e funzione immunologica (I). Set tembre ‘92.74. Ferrara S.:Manuale di laboratorio I. Ottobre ‘92.75. Gori S.: Diagnosi di laboratorio dei patogeni opportunisti. Novembre ‘92.76. Ferrara S.: Manuale di laboratorio II. Gennaio ‘93.77. Pinna G., Veglio F., Melchio R.: Ipertensione Arteriosa. Febbraio ‘93.78. Alberti M., Fiori G.M., Biddau P.: I linfomi non Hodgkin. Marzo ‘93.79. Arras M., Contu L.: Molecole di membrana e funzione immunologica (II). Aprile ‘93.80. Amin R.M., Wells K.H., Poiesz B.J.: Terapia antiretrovirale. Maggio ‘93.81. Rizzetto M.: L’epatite C. Settembre ‘93.82. Andreoni S.: Diagnostica di laboratorio delle infezioni da lieviti. Ottobre ‘93.83.Tarolo G.L., Bestetti A., Maioli C., Giovanella L.C., Castellani M.: Diagnostica con radio-

nuclidi del Morbo di Graves-Basedow. Novembre ‘93.84. Pinzani P., Messeri G., Pazzagli M.: Chemiluminescenza. Dicembre ‘93.85. Hernandez L.R., Osorio A.V.: Applicazioni degli esami immunologici. Gennaio 94.86. Arras M., Contu L.: Molecole di Membrana e funzione immunologica. Parte terza: I lnfociti

B. Febbraio ‘94.87. Rossetti R.: Gli streptoccocchi beta emolitici di gruppo B (SGB). Marzo ‘94.88. Rosa F., Lanfranco E., Balleari E., Massa G., Ghio R.: Marcatori biochimici del rimo del-

lamento osseo. Aprile ‘94.89. Fanetti G.: Il sistema ABO: dalla sierologia alla genetica molecolare. Settembre ‘94.90. Buzzetti R., Cavallo M.G., Giovannini C.: Citochine ed ormoni: Interazioni tra sistema

endocrino e sistema immunitario. Ottobre ‘94.91. Negrini R., Ghielmi S., Savio A., Vaira D., Miglioli M.: Helicobacter pylori. Novembre ‘94.92. Parazzini F.: L’epidemiologia della patologia ostetrica. Febbraio ‘95.93. Proietti A., Lanzafame P.: Il virus di Epstein-Barr. Marzo ‘95.94. Mazzarella G., Calabrese C., Mezzogiorno A., Peluso G.F., Micheli P, Romano L.:

Im muno flogosi nell’asma bronchiale. Maggio ‘95.95. Manduchi I.: Steroidi. Giugno ‘95.96. Magalini S.I., Macaluso S., Sandroni C., Addario C.: Sindromi tossiche sostenute da prin-

ci pi di origine vegetale. Luglio ‘95.97. Marin M.G., Bresciani S., Mazza C., Albertini A., Cariani E.: Le biotecnologie nella dia-

gnosi delle infezioni da retrovirus umani. Ottobre ‘95.98.La Vecchia C., D’Avanzo B., Parazzini F., Valsecchi M.G.: Metodologia epidemiologica e

spe rimen ta zio ne clinica. Dicembre ‘95.99.Zilli A., Biondi T., Conte M.: Diabete mellito e disfunzioni conoscitive. Gennaio ‘96.100.Zazzeroni F., Muzi P., Bologna M.: Il gene oncosoppressore p53: un guardiano del genoma.

Marzo ‘96.101.Cogato I. Montanari E.: La Sclerosi Multipla. Aprile ‘96.102.Carosi G., Li Vigni R., Bergamasco A., Caligaris S., Casari S., Matteelli A., Tebaldi A.:

Malattie a trasmissione sessuale. Maggio ‘96.




61

103.Fiori G. M., Alberti M., Murtas M. G., Casula L., Biddau P.: Il linfoma di Hodgkin. Giu-gno ‘96.

104.Marcante R., Dalla Via L.: Il virus respiratorio sinciziale. Luglio ‘96.105.Giovanella L., Ceriani L., Roncari G.: Immunodosaggio dell’antigene polipeptidico tis-

sutale specifico (TPS) in oncologia clinica: metodologie applicative. Ottobre ‘96.106.Aiello V., Palazzi P., Calzolari E.: Tecniche per la visualizzazione degli scambi cromatici

(SCE): significato biologico e sperimentale. Novembre ‘96.107.Morganti R.: Diagnostica molecolare rapida delle infezioni virali. Dicembre ‘96.108.Andreoni S.: Patogenicità di Candida albicans e di altri lieviti. Gennaio ‘97.109.Salemi A., Zoni R.: Il controllo di gestione nel laboratorio di analisi. Febbraio ‘97.110.Meisner M.: Procalcitonina. Marzo ‘97.111.Carosi A., Li Vigni R., Bergamasco A.: Malattie a trasmissione sessuale (2). Aprile ‘97.112.Palleschi G. Moscone D., Compagnone D.: Biosensori elettrochimici in Biomedicina.

Maggio ‘97.113.Valtriani C., Hurle C.: Citofluorimetria a flusso. Giugno ‘97.114.Ruggenini Moiraghi A., Gerbi V., Ceccanti M., Barcucci P.: Alcol e problemi correla-

ti. Settembre ‘97.115.Piccinelli M.: Depressione Maggiore Unipolare. Ottobre ‘97.116.Pepe M., Di Gregorio A.: Le Tiroiditi. Novembre ‘97.117.Cairo G.: La Ferritina. Dicembre ‘97.118.Bartoli E.: Le glomerulonefriti acute. Gennaio ‘98.119.Bufi C., Tracanna M.: Computerizzazione della gara di Laboratorio. Febbraio ‘98.120.National Academy of Clinical Biochemistry: Il supporto del laboratorio per la diagnosi ed

il monitoraggio delle malattie della tiroide. Marzo ‘98.121.Fava G., Rafanelli C., Savron G.: L’ansia. Aprile ‘98.122.Cinco M.: La Borreliosi di Lyme. Maggio ‘98.123.Giudice G.C.: Agopuntura Cinese. Giugno ‘98.124.Baccini C.: Allucinogeni e nuove droghe (1). Luglio ‘98.125.Rossi R.E., Monasterolo G.: Basofili. Settembre ‘98.126. Arcari R., Grosso N., Lezo A., Boscolo D., Cavallo Perin P.: Eziopatogenesi del diabete

mellito di tipo 1. Novembre ‘98.127.Baccini C.: Allucinogeni e nuove droghe (1I). Dicembre ‘98.128.Muzi P., Bologna M.: Tecniche di immunoistochimica. Gennaio ‘99.129.Morganti R., Pistello M., Vatteroni M.L.: Monitoraggio dell’efficacia dei farmaci antivi-

rali. Febbraio ‘99.130.Castello G., Silvestri I.:Il linfocita quale dosimetro biologico. Marzo ‘99.131.AielloV., Caselli M., Chiamenti C.M.: Tumorigenesi gastrica Helicobacter pylori - corre-

lata. Aprile ‘99.132.Messina B., Tirri G., Fraioli A., Grassi M., De Bernardi Di Valserra M.: Medicina

Termale e Malattie Reumatiche. Maggio ‘99.133.Rossi R.E., Monasterolo G.: Eosinofili. Giugno ‘99.134.Fusco A., Somma M.C.: NSE (Enolasi Neurono-Specifica). Luglio ‘99.135.Chieffi O., Bonfirraro G., Fimiani R.: La menopausa. Settembre ‘99.136.Giglio G., Aprea E., Romano A.: Il Sistema Qualità nel Laboratorio di Analisi. Ottobre

‘99.




62 Caleidoscopio

137.Crotti D., Luzzi I., Piersimoni C.: Infezioni intestinali da Campylobacter e microrganismi correlati. Novembre ‘99.

138.Giovanella L.: Tumori Neuroendocrini: Diagnosi e fisiopatologia clinica. Dicembre ‘99.139.Paladino M., Cerizza Tosoni T.: Umanizzazione dei Servizi Sanitari: il Case Management.

Gennaio 2000.140.La Vecchia C.: Come evitare la malattia. Febbraio 2000.141.Rossi R.E., Monasterolo G.: Cellule dendritiche. Marzo 2000.142.Dammacco F.: Il trattamento integrato del Diabete tipo 1 nel bambino e adolescente (I).

Aprile 2000.143.Dammacco F.: Il trattamento integrato del Diabete tipo 1 nel bambino e adolescente (II).

Maggio 2000.144.Croce E., Olmi S.: Videolaparoscopia. Giugno 2000.145.Martelli M., Ferraguti M.: AllergoGest. Settembre 2000.146.Giannini G., De Luigi M.C., Bo A., Valbonesi M.: TTP e sindromi correlate: nuovi oriz-

zonti diagnostici e terapeutici. Gennaio 2001.147.Rassu S., Manca M.G., Pintus S., Cigni A.: L’umanizzazione dei servizi sanitari. Febbraio

2001.148. Giovanella L.: I tumori della tiroide. Marzo 2001.149.Dessì-Fulgheri P., Rappelli A.: L’ipertensione arteriosa. Aprile 2001.150. The National Academy of Clinical Biochemistry: Linee guida di laboratorio per lo scree-

ning, la diagnosi e il monitoraggio del danno epatico. Settembre 2001.151.Dominici R.: Riflessioni su Scienza ed Etica. Ottobre 2001.152.Lenziardi M., Fiorini I.: Linee guida per le malattie della tiroide. Novembre 2001.153.Fazii P.: Dermatofiti e dermatofitosi. Gennaio 2002.154.Suriani R., Zanella D., Orso Giacone G., Ceretta M., Caruso M.: Le malattie infiamma-

torie intestinali (IBD) Eziopatogenesi e Diagnostica Sierologica. Febbraio 2002.155. Trombetta C.: Il Varicocele. Marzo 2002.156.Bologna M., Colorizio V., Meccia A., Paponetti B.: Ambiente e polmone. Aprile 2002.157. Correale M., Paradiso A., Quaranta M.: I Markers tumorali. Maggio 2002.158. Loviselli A., Mariotti S.: La Sindrome da bassa T3. Giugno 2002.159. Suriani R., Mazzucco D., Venturini I., Mazzarello G., Zanella D., Orso Giacone G.:

Helicobacter Pylori: stato dell’arte. Ottobre 2002.160. Canini S.: Gli screening prenatali: marcatori biochimici, screening nel 1° e 2° trimestre di

gravidanza e test integrato. Novembre 2002.161. Atzeni M.M., Masala A.: La β-talassemia omozigote. Dicembre 2002.162. Di Serio F.: Sindromi coronariche acute. Gennaio 2003.163. Muzi P., Bologna M.: Il rischio di contaminazione biologica nel laboratorio biosanitario.

Febbraio 2003.164. Magni P., Ruscica M., Verna R., Corsi M.M.: Obesità: fisiopatologia e nuove prospettive

diagnostiche. Marzo 2003.165. Magrì G.: Aspetti biochimici e legali nell’abuso alcolico. Aprile 2003.166. Rapporto dello Hastings Center: Gli scopi della medicina: nuove priorità. Maggio 2003.167. Beelke M., Canovaro P., Ferrillo F.: Il sonno e le sue alterazioni. Giugno 2003.168. Macchia V., Mariano A.: Marcatori tumorali nel cancro della vescica. Luglio 2003.169. Miragliotta G., Barra Parisi G., De Sanctis A., Vinci E.: La Turbercolosi Polmonare:

Diagnostica di Laboratorio. Agosto 2003.




63

170. Aebischer T.: Il Comitato Internazionale della Croce Rossa ed il Diritto Internazionale Umanitario. Settembre 2003.

171. Martino R., Frallicciardi A., Tortoriello R.: Il manuale della sicurezza. Ottobre 2003.172. Canigiani S. e Volpini M.: Infarto acuto del miocardio: biochimica del danno cellulare e

marcatori di lesione. Novembre 2003.173. La Brocca A. Orso Giacone G. Zanella D. Ceretta M.: Laboratorio e clinica delle princi-

pali affezioni tiroidee. Dicembre 2003.174. Savron G.: Le Fobie. Gennaio 2004.175. Paganetto G.: Evoluzione storica del rischio di patologie umane per contaminazione chi-

mica ambientale. Febbraio 2004.176. Giovanella L.: Iperparatiroidismo e tumori paratiroidei. Marzo 2004.177. Severino G., Del Zompo M.: Farmacogenomica: realtà e prospettive per una “Medicina

Personalizzata”. Aprile 2004.178 Arigliano P.L.: Strategie di prevenzione dell’allergia al lattice nelle strutture sanitarie.

Maggio 2004.179. Bruni A.: Malattia di Alzheimer e Demenza Frototemporale. Giugno 2004.180. Perdelli F., Mazzarello G., Bassi A.M., Perfumo M., Dallera M.: Eziopatogenesi e diagno-

stica allergologica. Luglio 2004.181. Franzoni E., Gualandi P. Pellegrini G.: I disturbi del comportamento alimentare. Agosto

2004.182. Grandi G., Peyron F.: La toxoplasmosi congenita. Settembre 2004.183. Rocca D.L., Repetto B., Marchese A., Debbia E.A: Patogeni emergenti e resistenze bat-

teriche. Ottobre 2004.184. Tosello F., Marsano H.: Scientific English Handout. Novembre 2004.185. La Brocca A., Orso Giacone G., Zanella D.: Ipertensione arteriosa secondaria: clinica e

laboratorio. Dicembre 2004.186. Paganetto G.: Malattie Neoplastiche: dalla Paleopatologia alle Fonti Storiche. Gennaio

2005.187. Savron G.: La sindrome dai mille tic: il disturbo di Gilles de la Tourette. Febbraio 2005.188. Magrì G., Baghino E., Floridia M., Ghiara F.: Leishmania. Marzo 2005.189. Lucca U., Forloni G., Tiraboschi P., Quadri P., Tettamanti M., PasinaL.: In vecchia men to,

deterioramento cognitivo e malattia di Alzheimer. Aprile 2005.190. Volpe G., Delibato E., Orefice L., Palleschi G.: Tossinfezioni alimentari e metodiche

recenti ed innovative per la ricerca dei batteri patogeni responsabili. Maggio 2005.191. Mazzarello M.G., Albalustri G., Audisio M., Perfumo M., L. Cremonte G.: Aerobiologia

ed allergopatie. Giugno 2005.192. Scalabrino G., Veber D., Mutti E.:Nuovi orizzonti biologici per la vitamina B12. Luglio

2005.193. Zepponi E.: Guida pratica per gli utenti del laboratorio analisi. Settembre 2005.194. Faricelli R., Esposito S., Martinotti S.: La sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi. Ottobre

2005.195. Baccini C., Bezzi F., Conti M., Tazzari V.: Doping e antidoping nello sport. Novembre

2005.196. Lozzi M.: La Mediazione pacifica dei conflitti. Una risorsa socio-relazionale in ambito

medico-sanitario. Dicembre 2005.197. Bracco G.: Progettare un Laboratorio di Analisi. Gennaio 2006.




64 Caleidoscopio

198. Angelucci A.: Apoptosi e sistema immunitario: regolazione e patologie associate. Febbraio 2006.

199. Commissione Tecnica sul Rischio Clinico: Risk management in Sanità. Il problema degli errori. Marzo 2006

200. Casati G., Marchese E., Roberti V., Vichi M.C.: La gestione dei processi clinico assistenziali per il miglioramento delle prassi. Aprile 2006.

201. Zanella D., Ceretta M., Orso Giacone G.: Peptidi natriuretici: nuove frontiere in cardiologia? Maggio 2006.

202. Cicala M., Dal Lago U., Vinci P., Maggiorotti M.: L’accusa di malpractice in ambito medico. Giugno 2006.

203. Martino R.: Manuale Qualità UNI EN ISO 9001. Luglio 2006.204. Mazzarello M.G., Arata M., Perfumo M., Marchese A., Debbia E.A.: Tubercolosi

e micobatteri. Settembre 2006.205. Matrullo R.: Anoressia: la negazione della sessualità come difesa narcisistica.

Ottobre 2006.206. Crotti D.: Le parassitosi intestinali ed uro-genitali. Novembre 2006.207. Orso Giacone G., Zanella D., Ceretta M.: Il referto interpretativo in infettivologia.

Dicembre 2006.208. Baghino E., Magrì G., Nicoletti L., Novaro G., Vignale C., Mazzei C.: Stato dell’ar-

te delle aneuploidie fetali, dall’indagine clinica prenatale alla diagnosi anatomo-patologica. Gennaio 2007.

209. Mazzarello M.G., Brunetti R., Perfumo M., Torriglia A.M., Montresor G.: Principali Tecniche Analitiche in uso nei Laboratori di Analisi Chimico Cliniche e Microbiologiche. Febbraio 2007.

210. Orso Giacone G., Zanella D., Ceretta M.: Celiachia dalla A alla Z. Marzo 2007.211. Cingolani M., Sparviero E.: Decidere ora per allora: il testamento biologico (dichia-

razioni anticipate di trattamento). Aprile 2007.212. Barletta G., Pastacaldi V., Peracino A.P.: La misura dei processi nella medicina di

laboratorio. Maggio 2007.213. Rassu S., Masia L., Delussu P., Chessa P., Demartis M.G., Moroso G.: Manuale per

il supporto vitale di base e la defibrillazione precoce (BLS-D). Giugno 2007.214. Anchisi R., M. Gambotto Dessy: Il Burnout del personale sanitario. Marzo 2008.215. Gulletta E., Orrico F., Foti D.P.: Clinical Governance nel Laboratorio Biomedico.

Aprile 2008.216. Rochira V., Scaltriti S., Zirilli L., Carani C.: Il ruolo degli estrogeni nel maschio.

Maggio 2008.217. Gulletta E., Foti D.P., Corsi M.M., Galliera E.: Citochine e Chemochine. Giugno

2008.218. Zambotto F.M.: La biotecnologia transgenica utilizzata nella produzione degli ali-

menti di origine vegetale. Settembre 2008220. Morra A., Odetto L., Bozza C., Bozzetto P., Agostinis S., Bariona M.: Compendio

di Medicina delle Grandi Emergenze. Novembre 2008221. Di Lonardo A., Fagnani C., Pulciani S.: I Microarray. Dicembre 2008




65

222. Di Lonardo A., Fagnani C., Pulciani S.: Applicazioni dei microarray (1). Marzo 2009

223. Di Lonardo A., Fagnani C., Pulciani S.: Applicazioni dei microarray (2). Giugno 2009

224. Di Carlo A., Mariano A., Macchia V.: Struttura e Funzioni delle Matrix Metallo-Proteinasi (MMPs). Settembre 2009

225. Torricelli F. Giuliani C.: Farmacogenetica: aspetti diagnostici, applicazioni cliniche e prospettive future. Febbraio 2010.

226. Montagnana M., Lippi G., Salvagno G.L, Guidi G.C.: Vecchi e nuovi marcatori di Sindrome Coronarica Acuta. “Ischemia Modified Albumin”: Storia di un marcatore “cardiaco”. Marzo 2010.

227. Coghe F., Coni P., Orrù G., Gavino G.: Determinazione molecolare del KRas. Giugno 2013.

228. Tozzoli R., D'Aurizio F.: L'Immunochemiluminescenza nella Diagnostica di Laboratorio. Gennaio 2014.

229 Giavarina D.: Evidence Based Medicine: impiego dei test di laboratorio. Luglio 2014.230 Fiore E., Latrofa F., Provenzale M. A., Vitti P.: Tiroidite Cronica Autoimmune.

Settembre 2014.231. Crapanzano C.: Vitamina D. Ottobre 2014.232. Pulcinelli F. M., Maltese T., Temperilli F.: Piastrine, farmaci antiaggreganti e meto-

diche di laboratorio. Aprile 2015.233. Testino G., Florio A., Balbinot P.: Le patologie alcol correlate. Settembre 2015.234. Dall’Olio G., Fortunato A.: Il laboratorio nella diagnosi di gravidanza. Ottobre 2015.

CaleidoscopioRivista mensile di Medicina

anno 34, numero 235

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