cancer du cavum
TRANSCRIPT
IntroductionNasopharynx = Cavum =Rhino-pharynxPb carcinologique majeur méditerranéenPb de santé publique Sud est asiatique
Tms malignes épithéliales du nasopharynx (Nasopharyngeal carcinome : NPC/UCNT)
Diffère des autres VADS par :Entité clinique, bio et histoRelation avec le virus Epstein Barr (EBV)Epidémio % avec l ’alcool et le tabac.Sa répartion géo,sa radioccurabilité,et sa chimiosensibilité
Epidémiologie
A-Répartition géo :1- Zone à très frqce :chine du Sud 30 à 80/100.000/an2- Zone à frqce interm : Méditerranée 8 à 12 / 100.000/an 3-Zone à frqce faible :USA,Europe 0.5 à 2 /100.000/an
Epidémiologie
B-Age :1-Zone à risque : 20 ans Max 50 ans , rare chez l ’enfant2 -Zone à risque intermédiaire : 1 erpic 10-20 ans ; 2 eme pic : 50 ans
C-Sexe : + fréqt Sex ratio 2 à 3,5
EtiologieA- Facteurs viraux :EBV herpès virus-Ubiquité -Persistance durant la vie entière -02 cibles in vivo : a- lymphoïdes B : Burkitt, Hodgkin b - épithéliales pharyngées : NPC Relation Ouganda « old 1966Lien est double NPC Profil séro Empreinte virale ADN détecté 100% UCNTIntérêt EBV Surveillance
EtiologieB-Facteurs génétiquesCas familiaux Prédisposition génétiqueAllèles HLA-A2 + HLA- B Sing -2 UCNTDélétion du bras court 3 C.epEn Algérie HLA -B5 UCNT
C- F.environnementaux et diététiques:Nitrosamines Salaisons et fumaisons (chine ) El quadid Maghreb Aliments épicés « Harissa traditionnelle » Maghreb
Beurre rance Cancérigènes inhalés : combustion, caoutchouc
Alcool et tabac :Role négligeable
Anatomopathologie A-Tms épithéliales :90%Epithélioma= carcinome epidermoide OMS type 1: C .E Kératinisant 30 à 40 % OMS type 2 : C.E non Kératinisant 15 à 20%OMS type 3 : indifférencié de type nasopharyngé UCNT ou lympho épitheliome de Schminke-Regault (1921 )EGFR+++80 à 100% PC et thérapeutique
B-Tms glandulaires : ADK et c.adénoïdes kystiques ; LNH 15%
C-Tms conjonctives et Tms rares : Excep sauf RMS de l ’enfant ; Mélanome
HEAD & NECK CANCERHEAD & NECK CANCERAnatomyAnatomy Paranasal sinuses
Nasopharynx
Oropharynx Pha rynx
Hypopha rynx
La rynx
EsophagusTrachea
Salivary glands
Oral cavity
Nasa l c avity
HEAD & NECK CANCERHEAD & NECK CANCERLymph node regionsLymph node regions
Preauricular
Facial
Intraauricular
Submandibular
Submental
Subdigastric Node
Upper Jugular
Mid-Jugular
Lower Jugular
Postauricular
Upper Post. Cervical(Spinal Accessory Chain)
Superf. Occipital
Middle Post. Cervical(Spinal Accessory Chain)
Lower Post. Cervical(Spinal Accessory Chain)
Supraclavicular(Trans. Cervical Chain)
DiagnosticA-CDD :1-Signes rhinologiques :20 % Epistaxis , rhinorrhée, obstruction nasale , voix nasonée.2-Signes otologiques :25 % Obstruction tubaire, hypoacousie, otorrhée , otite séromuq++++ autophonie, surdité , bourdonnement. UNILATERALITE
3-Signes neurologiques :10%Algies cranio- faciales , céphalées, névralgies (trijumeau ), diplopie (III ,IV,VI ) trismus (V moteur ) TRISYNDROME
4-Envahissement ganglionnaire :50% typiquement hauts situés , s/s dig ,spinaux ou s/s mastoïdiens Examen bilat +++++B- Examen clinique : Interro minutieuxDifficile (Situation profonde du cavum )1- Nasofibroscopie : + rhinoscopie post; permet de préciser:-Aspect tm-Siège exact sur les parois du cavum ,fosses nasales-Taille-Biopsie dgc
2- Ex ORL complet : otoscopie, oropharynx , laryngopharynx, fosses nasales.
3-Ex complet des paires crâniennes
4-Recherche d ’ADP périphériques et leur caractéristiques: Nbre , consistance ,siège ,fixité taille ,signes inflm , forme.
5-Ex ophtalmologique
6-Ex général : M+ viscérales (10 % dgc )Os 70%+++
Examens complémentaires2-Imagerie:a-TDM du cavum: visualise la tm,les espaces parapharyngés,base du crânepermet de préciser :le siège ,extension classificationIntérêt thérapeutique V3 cible (RT) + Surveillance b-IRM: précise +:V3 tmcie le tissu inflm du tissu tmExtention périnerveuse ADP rétropharynngées Utile en cas d’atteinte des parties molles3-Histologie :Bx du cavum /Méta
ExtensionNce FRM muq et s/s muq régions adjacentes : Fosses nasales,oropharynx, espace parapharyngé et base du crane
(dgc 30%)
Lymph s/s muq env ggl 80% dgcM+ viscérales (10 %)
OsPoumon
FoieCerveau
Bilan d extension
Examen général : app par app M+Radiologie :TTX : M+ pleuro-pulmSO : M+OsEchog abd :M+ hep; ADP profondesBio : LDH V3 tm GT M+ hep
Classification(1997)
T1 Tumeur confinée au nasopharynx
T2 Extention vers les tissus mous de l ’oropharynx et /ou fosses nasales
T2a sans extention parapharyngée
T2b avec extention parapharyngée
T3 Tumeur avec envahissement des structures oseuses et/ou des sinus paranasaux
T4 Extention intracranienne et/ou des nerfs craniens et/ou de la fosse infratemporale et/ou hypopharynx et/ou orbite
N0 Absence de ganglion
N1 Ganglion unilatéral <06 cm,au dessus de la clavicule
N2 Ganglions bilatéraux < 6 cm, au dessus des clavicules
N3 N3a > 6 cm
N3b Extention dans les creux susclaviculaires
Surveillance
Ex ORL (Nasofibroscopie ) + Ex clinique (ggls) 3mois
TTX, Sérologie EBV, Echographie abdominale , TDM cavum 06 mois
Bilan préthérapeutique
Examen stomatologique avec panoramique dentaire Soins avant RT ( gouttières fluorées )
Dosage des AC anti-EBV : Suivre
l’évolution de la Madie EGFR
EGFR
• L’EGF-R est un récepteur à activité tyrosine – kinase. La fixation d’un ligand à ce récepteur entraîne l’activation du domaine tyrosine – kinase intra cellulaire qui constitue la première étape d’une cascade de réactions aboutissant à la transmission du signal prolifératif de la membrane jusqu’au noyau cellulaire .
• L’activation du récepteur de l’EGF est donc la première d’une série de voies complexes de signalisation qui vont stimuler essentiellement la prolifération cellulaire incontrolée, mais aussi l’apoptose, l’augmentation de la mobilité cellulaire, angiogénése .
Tumeurs surexprimant l’EGFR
Sein
Esophage
Estomac
PancreasOvaire
Col UtérinProstate
Vessie
Colon Rectum
Rein
Poumon
Gliomes
Tete et Cou
Rôle et fonctionnement de l’EGF-R
Modulation de la différenciation
Survie cellulaire
Effet prolifératif
Effet pro-angiogéniqueRecrutement des nouveaux vaisseaux
Domaine intracellulaire
Membrane cellulaire
Domaine extracellulaire
Cytoplasme
Noyau
Activation des gènesProgession au cours
du cycle cellulaire
Tyrosinekinase
Autre adapteurou enzyme
ADNADN
EGF EGF-R
G2 M
G1S
Tyrosinekinase
EGFR et NPC
• Seul Sheen et al en 1999 s’est interessé à la co-expression de la LMP1 et l’EGFR dans les NPC et a ainsi démontré que l’EGFR est surexprimé dans les NPC.
• Puis en 2005 , AT.Chan et al a démontré que sur 66 NPC, 61 surexprimaient l’EGFR soit 92,4% des cas et 55% des patients étaient score 3 .
TraitementA-Radiothérapie: Radiocurabilité+++a-Sources: Accélérateur linéaire ; cobaltothérapieb-V3 cibles : cavum ; aires gglsNouveau : RT conformationnelle en 3 D ++c- Effets IIaires :-Asialie-Radiomucite-Sclérose des masticateurs Trismus-Surdité de transmission ,de perception-Nécrose du lobe temporal-Ostéoradionécrose (mandibulaire)
B- Chimiothérapie: chimiosensibilité +++-Type 2 et 3-Tm localement avancées-Récidives-M+Médicaments actifs:5FU ;CDDP ; taxanes (Docetaxel, Paxlitaxel ) ; Anthracyclines ; Bléomycine
1- CT néoadjuvante: RO avant RT : 66% après RT : 75 à 98%2-CT-RT concomittante:Bénéfice sur la survie + 30% en survie à 3 ans3-CT 2 eme ligne : Essai: Gemcitabine, thérapie ciblée (Cetuximab)
Les Taxanes : mode d’action spécifique sur les microtubules permettant de contourner certaines résistances à des agents comme le cisplatine et l’épirubicine .Un essai récent de l’IGR rapporté par Faivre et al , réalisé prospectivement, a évalué la toxicité d’une chimiothérapie d’induction par une association de docetaxel (70 mg/ m² à J1), cisplatine (70 mg/ m² à J1) Epirubicine (70 mg/ m² à J1) et 5- Fluoro-uracile (700 mg/ m² en perfusion continue à J1) suivie d’une radiothérapie externe de 70 Gy. L’analyse des résultats préliminaires de cette étude comprenant 14 patients atteints de NPC (dont 13 de type III et 8 de stade T3-4 et/ ou N3) a montré une toxicité acceptable, en particulier sur le plan hématologique (2 épisodes transitoires de neutropénie fébrile de 24 à 48 heures chez des malades systématiquement traités par des facteurs de croissance hématopoïétique et s/s ATB
Thérapie cibléeATCs monoclonaux
• Spécificité Composé Phase tion
Sélectif EGFR Cetuximab II ,III,TC
60% de contrôle locale, 24% RO, RT locale+++ Survie G >
• Spécificité Composé Phase • Sélectif EGFR Gefitinib Phase II et III Tête et
cou• Sélectif EGFR Erlotinib Phase II et III Cancer
Tête et cou
Blocage du récepteur de l’EGF et conséquences
Prolifération cellulaire
Résistance à l’apoptose
Angiogenèse
Métastases
BLOCAGE
Mort cellulaireBlocage des voies de transduction
Anticorps monoclonaux
Inhibiteurs de la tyrosine kinase
Couplage ligand-toxine
LigandLigand Ligand
K.VADS métastatiques/Récidivants en 1ere ligne
Phase II, association CT-Thérapies ciblées
Abst Auteurs
N TRT RO
RC
SSP SG Tolérance
6012
Hitt
46 Pxl 80mg/m2
D1/W
C225 400mg/m2
puis 200mg/w
60%
20%05 mois
Médiane non atteinte
Suivi médian 5,6 mois
Rash cut ¾
24%
PNN fébrile 2%
6013
KIM
50TXT 75mg/m2/q3W
CDDP75mg/m2/q3w
Erlotinib 150mg/J
66%
8%06 mois
Médiane 11 mois
48% à 1 an
PNN febrile 10%
Résultats encourageants par rapport aux données historiques à confirmer par des essais randomisés
CT d’induction suivie de CT-RT + thérapie ciblée en phase II dans les kcers de la tete & cou
localement avancés
Abst autheurs RT CT Thér cib PT OR PFS
6043
Merlano
Altern
2Gy/J pdt 5 j
CDDP
5 Fu
J1J22J43
Cetuximab
EGFR 3+ 91%
24
NPC-
100% 80%
Suivi médian 15 mois
6051
Argiris
conv TPE ind
CDDP
CONCO
Cetuximab
Maintenance 06 mois
21 NPC,hypo et langue
94%
Toxicité : diarhée+ asthénie20%,hypomg10%,rash cut 18 pts 2 eme partie trt, PNN /Throm ,autres 1 Pt
Indications thérapeutiques
T1-T2- No , RT exclusive T3-T4-N0-N1 CT 1 ere +RCC T - N2 -N 3 , CT 1ere puis RCC M+d’emblée CT exclusive si réponse + RT
Essai thérapie ciblée associé CDDPRécidive locale RCC Curiethérapie si < 2 cm
Récidive M+→ CT ou Tciblée + sel platineRécidive ggl Evidement cervical +/- RT+/-CT
Que retenir?
• Thérapie ciblée dans les cancers récidivants et métastatiques 1 ere ligne cetuximab
• CT-RT concomitante confirme ses résultats
• CT-RT concomitante associée aux thérapie ciblées → prometteurs