1  

 

 

 

 

Cancer of the Breast—by Janet Lane-Claypon (1926):

A Reanalysis  

 

 

David J. Press 

MPhil Public Health, Candidate 

 

Dissertation Supervisor: Dr. Paul Pharoah 

Course Supervisor: Dr. John Powles 

 

 

 

 

 

 

University of Cambridge 

Department of Public Health and Primary Care 

 

 

31 July 2008 

2  

Overview  

Section Number                             Page Number  1. Abstract                                6  2. Introduction                                7   2.1: Biography of Lane‐Claypon                7   2.2: Historical perspective of Lane‐Claypon’s work          9   2.3: Epidemiology of breast cancer to date            11     2.3.1: Age, nationality, and socioeconomic status        12 

2.3.2: Age at menarche and age at menopause          13 2.3.3: Parity and age at first birth            15 2.3.4: Duration of lactation              17 

  2.4: Background of 1926 UK study              19    3. Methods                               21 

3.1: Historical studies                  21     3.1.1: 1926 UK study                21     3.1.2: 1931 US study                22     3.1.3: Both studies                23   3.2: Reanalysis                    25  4. Results                                29 

4.1: Historical studies                  31 4.1.1: Comparability within and across studies          31   4.1.1.1: Nationality              31   4.1.1.2: Age                31   4.1.1.3: Civil status              32   4.1.1.4: Occupation              32   4.1.1.5: Deaths among children            32 

    4.1.2: Aetiologic findings in historical studies          33       4.1.2.1: Age at menarche            33       4.1.2.2: Age at menopause            33 

      4.1.2.3: Parity                34       4.1.2.4: Age at marriage             34       4.1.2.5: Duration of lactation            35 

4.2: Reanalysis                     36 4.1.1: Comparability within and across studies          36   4.2.1.1: Nationality              40   4.2.1.2: Age                40   4.2.1.3: Civil status              40   4.2.1.4: Occupation              41   4.2.1.5: Deaths among children            41 

 

  

3  

Overview  (continued) 

 Section Number                             Page Number  4. Results (continued)                    29 

4.2: Reanalysis (continued)                36     4.2.2: Aetiologic findings in reanalysis            41       4.2.2.1: Age at menarche            44       4.2.2.2: Age at menopause            45       4.2.2.3: Parity                46       4.2.2.4: Age at marriage             47       4.2.2.5: Duration of lactation            48 

   5. Discussion                              49 

 5.1: Pioneering work and limitations              49   5.1.1: Limitations discussed by Lane‐Claypon          49   5.1.2: Limitations not fully considered by Lane‐Claypon        51   5.1.3: Limitations of the 1931 US study            53 5.2: Comparison of findings to contemporary epidemiological evidence      54 

5.2.1: Age at menarche and age at menopause          55   5.2.1.1: Findings in historical studies          55   5.2.1.2: Findings in reanalysis            56 5.2.2: Parity and age at first birth            57   5.2.2.1: Findings in historical studies          57   5.2.2.2: Findings in reanalysis            58 5.2.3: Duration of lactation              59   5.2.3.1: Findings in historical studies          59   5.2.3.2: Findings in reanalysis            61 

5.3: Implications—changing approaches, expanding knowledge        64   5.3.1: Changes in epidemiologic methodology and conceptualisation    66     5.3.1.1: Study design and sample selection        66     5.3.1.2: Statistical understanding and interpretation      66     5.3.1.3: Presentation of results            67   5.3.2: Changes in understanding of aetiology and clinical treatment    67     5.3.2.1: Breast cancer aetiology            67     5.3.2.2: Clinical treatment of breast cancer        68 

 6. Acknowledgments                    70 

 7. References                              71  8. Appendix                      79    

4  

List of Tables and Figures  

Table/Figure Number                         Page Number     Table 1: Indicators of breast cancer risk                11 Table 2: Data extraction                   26 Table 3: Comparability of demographic variables within and across studies      37 Table 4: Historical reanalysis of reproductive risk factors and breast cancer risk      43 Table 5: Limitations not fully considered by Lane‐Claypon          52 Table 6: Comparison of current evidence and results from reanalysis        54  Figure 1: Age‐specific incidence rates of breast cancer among women in different countries  13 Figure 2: Age‐specific incidence rates of breast cancer and fitted curve        14 Figure 3: RR of breast cancer according to age at first birth          16 Figure 4: RR of breast cancer in relation to duration of lactation in 2002 CGHF report    18 Figure 5: Nationality in 1926 UK study                38 Figure 6: Nationality in 1931 US study                38 Figure 7: Age in 1926 UK study                  38 Figure 8: Age in 1931 US study                  38 Figure 9: Civil status in 1926 UK study                38 Figure 10: Civil status in 1931 US study                38 Figure 11: Occupation in 1926 UK study                39 Figure 12: Occupation in 1931 US study                39 Figure 13: Child mortality in 1926 UK study              39 Figure 14: Child mortality in 1931 US study              39 Figure 15: Age at menarche and breast cancer risk            44 Figure 16: Age at menopause and breast cancer risk            45 Figure 17: Parity and breast cancer risk                46 Figure 18: Age at marriage and breast cancer risk            47 Figure 19: Duration of lactation and breast cancer risk            48 Figure 20: Association between breast feeding and breast cancer risk by study      62  

   Total: 13,675 words (excluding tables, figures, acknowledgements, references, and appendix)    

5  

List of Historical Tables and Figures (found in Appendix) 

 Table/Figure                        Page number                                   number  Historical Figure 1 [1926]: Questionnaire from 1926 UK study          79 Historical Figure 2 [1926]: Table of Contents for 1926 UK study          80  Historical Table 1 [1926]: Nationality in 1926 UK study            81 Historical Table 1a [1931]: Nationality in 1931 US study            81 Historical Table 1c [1931]: Nationality in 1931 US study            82 Historical Table 2 [1926]: Age in 1926 UK study              83 Historical Table 2 [1931]: Age in 1931 US study              84 Historical Table 3 [1926]: Civil status in 1926 UK study            85 Historical Table 3 [1931]: Civil status in 1931 US study            85 Historical Table 4 [1926]: Occupation in 1926 UK study (cases)          86 Historical Table 4 [1931]: Occupation in 1931 US study            88 Historical Table 5 [1926]: Occupation in 1926 UK study (controls)        87 Historical Table 8 [1926]: Deaths among children in 1926 UK study        88 Historical Table 8 [1931]: Deaths among children in 1931 US study        89 Historical Table 9 [1926]: Age at menarche in 1926 UK study          90 Historical Table 9 [1931]: Age at menarche in 1931 US study          90 Historical Table 10 [1926]: Age at menopause in 1926 UK study          91 Historical Table 10 [1931]: Age at menopause in 1931 US study          91 Historical Table 22 [1926]: Age at marriage in 1926 UK study          92 Historical Table 22 [1931]: Age at marriage in 1931 US study          93 Historical Table 25 [1926]: Parity in 1926 UK study            94 Historical Table 25 [1931]: Parity in 1931 US study            95 Historical Table 32 [1926]: Duration of lactation in 1926 UK study (cases)       96 Historical Table 32 [1931]: Duration of lactation in 1931 US study (cases)       97 Historical Table 33 [1926]: Duration of lactation in 1926 UK study (controls)      98 Historical Table 33 [1931]: Duration of lactation in 1931 US study  (controls)      99 Historical Table 33g [1931]: Duration of lactation in 1931 US study        99  

    

6  

1. Abstract 

The first major case‐control study was published by Janet Lane‐Claypon in 1926, which provided the first 

epidemiologic  evidence  that  low  fertility  increases  breast  cancer  risk.  This  study was  a multi‐centre, 

hospital‐based  case‐control  study  of  508  women  with  breast  cancer  and  509  unmatched  controls. 

Demographic  variables  and  reproductive  histories were  collected  during  in‐person  interviews.  Lane‐

Claypon’s study was replicated in 1931 by JM Wainwright using a US sample of 679 breast cancer cases 

and 567 unmatched controls. Together, the 1926 UK study and 1931 US study provided the first, albeit 

crude, evidence from observational studies that parity, age at marriage, and artificial menopause were 

associated with breast cancer risk. The present report aims  to re‐analyse and  reconsider  the 1926 UK 

study, alongside the 1931 US study, in order to explore how Lane‐Claypon’s work helped to inform and 

advance the  field of epidemiology and  to compare how well the  findings  from these historical studies 

fits with subsequent epidemiologic studies on breast cancer. The Chi‐squared p‐value of demographic 

variables was used  to  re‐assess  the  suitability of comparison of  the distribution of cases and controls 

within studies and across studies. The Mantel‐Haenszel odds ratio (OR) technique was used to estimate 

crude  ORs  and  corresponding  95%  confidence  intervals  (CIs)  to  examine  the  relationship  between 

reproductive  risk  factors  and  breast  cancer  risk  in  the  historical  studies,  separately  and  combined. 

Qualitative  results  provided  within  the  historical  studies  generally  agreed  with  the  quantitative 

reanalysis provided here  for parity  and  age  at marriage, but  a  disagreement was observed between 

qualitative and quantitative  findings  for demographic variables, age at menarche, age at menopause, 

and  duration  of  lactation.  With  the  exception  of  age  at  menarche,  findings  from  the  quantitative 

reanalysis were  consistent with  contemporary epidemiological  evidence  for  reproductive  risk  factors, 

supporting the role of estrogens in the aetiology of breast cancer. Lane‐Claypon’s work, as manifested in 

the 1926 UK study, is an excellent example of how one investigator’s work can help to develop fields of 

scientific enquiry and expand the global stock of knowledge.   

7  

2. Introduction 

2.1 Biography of Lane‐Claypon 

Janet Elizabeth Lane‐Claypon  (1877‐1967)  is one of  the early examples of a physician‐scientist, having 

earned both  a DSc  in physiology  in 1905  and  an MD  in 1910  from University College,  London.  Lane‐

Claypon  is  best  known  for  her  pioneering  work  in  the  field  of  epidemiology,  as manifested  in  her 

applications  of  retrospective  cohort  studies  and  case‐control  studies,  which  places  her  among  the 

important  figures  that helped  to  lay  the  foundations  for modern epidemiology  (1).  In addition  to her 

contributions  to  the  field of epidemiology, Lane‐Claypon was also  involved  in  laboratory  research and 

public health, for which she is less well‐known.  

Lane‐Claypon was  the  first woman  to  receive a  research scholarship  from  the British Medical Society, 

which she used to research the bacteriology and biochemistry of milk at the Lister Institute of Preventive 

Medicine. Lane‐Claypon  then  received a  Jenner Fellowship and moved  into  the  field of public health, 

providing recommendations for maternal and child health programmes in Europe (2). She advocated for 

breastfeeding, midwife training and prenatal services. Her publication of The Child Welfare Movement 

(1920),  was  aimed  primarily  at  the  reduction  of  infant  and  child  mortality  via  the  provision  of 

institutional mobilisation to promote child and maternal welfare (3). In Hygiene of Women and Children 

(1921),  Lane‐Claypon  provided  public  health  recommendations  on wide‐ranging  topics  including:  the 

home  and  garden, water  supply,  fresh  air  and  ventilation,  personal  cleanliness,  exercise,  sleep, milk 

production and supply, feeding infants and children, and growth factors in infancy and childhood (4). Of 

the 3 books and 30 papers that Lane‐Claypon published, three may be considered classics.  

Lane‐Claypon  is credited with several epidemiologic “firsts.” A 1912 study of weight gain  in  infants fed 

boiled cows’ milk compared with human breast milk is considered the first: a) historical (retrospective) 

cohort  study;  b)  study  to  describe  confounding  and  analyse  data  to  investigate  the  possibility  that 

8  

confounding explained the findings, and; c) study to use the Student’s t test to evaluate the observed 

differences  in an epidemiologic study (1). Further, her  landmark 1926 report entitled, A Further Report 

on Cancer of the Breast, with special reference to its associated antecedent conditions (5) is considered 

the  first  case‐control  study,  and  contains  the  first  published  epidemiologic  questionnaire  (Historical 

Figure 1). Another Lane‐Claypon study that followed a large sample of women with breast cancer for up 

to 10 years after their surgery  is considered the first “end results” study (6). Due to restrictions on the 

employment of married women in the civil service, Lane‐Claypon’s career ended prematurely when she 

married at the age of 52. She retired to the countryside, and  lived with her husband until her death at 

the age of 90 (2).  

Lane‐Claypon’s contributions coincided with drastic changes that were occurring for the societal role of 

women,  further  adding  to  the  historicity  of  her  work  (7).  In  his  vignettes  on  Lane‐Claypon, 

epidemiologist Warren Winkelstein, Jr. describes Lane‐Claypon as a “Forgotten Epidemiologic Pioneer” 

and  advocates  for  more  attention  to  be  paid  to  the  historical  and  theoretical  foundations  of 

epidemiology (1, 2, 8). This call has been answered, in part, by attempts of contemporary leaders in the 

field to generate a cohesive picture of how modern epidemiology has evolved (9). Lane‐Claypon’s work 

marks a  transition  from pre‐formal nineteenth‐century epidemiology,  involving population  thinking  to 

address  health  determinants,  to  the  rapid  expansion  after  the  Second World War  of  a more  formal 

epidemiology,  involving  rigorous  observational  research  (10).  The  present  report  is  based  on  Lane‐

Claypon’s 1926 study, which provides the first epidemiologic evidence that low fertility increases breast 

cancer risk.  

   

9  

2.2 Historical perspective of Lane‐Claypon’s work 

Factors in a woman’s reproductive life had been implicated as having an association with breast cancer 

prior to the early 20th century epidemiologic work of Lane‐Claypon.  In 1713, Ramazzini first revealed the 

importance of reproductive factors when he observed an excess of breast cancer among practising nuns 

(11). Risk factors that were discussed in the 1926 UK study as having been proposed prior to that study 

included: age at menopause, being unmarried, duration of  lactation, ethnicity, genetic predisposition, 

structural breast abnormalities,  injuries, and a group of conditions known as ‘mastitis,’  in which breast 

tissue becomes inflamed (5). Although many of these risk factors have subsequently been confirmed to 

be associated with breast cancer, the validity of such aetiologic hypotheses was unsubstantiated at the 

time because epidemiologic methodologies had not been  rigorously applied  to  test  such hypotheses. 

The future of epidemiology may involve reflections on ethics that require a grounding in epidemiology’s 

past (12), but such considerations are outside of the scope of the present report, which focuses on the 

genesis of epidemiologic concepts, methods, and breast cancer research, to which Lane‐Claypon was a 

major contributor.  

In  the  1926 UK  study,  Lane‐Claypon’s  apt observation  that  “It  is  clearly not possible  to  secure  a  full 

control”  (5,  p.  2)  has  subsequently  been  a  challenge  to  all  epidemiologists  seeking  to  ascertain 

underlying associations. Lane‐Claypon’s work was  innovative and  laid  the groundwork  for  subsequent 

aetiologic research and new methods to minimise bias. Just five years  later, JM Wainwright replicated 

Lane‐Claypon’s  study  design  using  a  population  of  US  women  (1931  US  study)  (13).  In  his  report, 

Wainwright  attempts  to  improve  upon  Lane‐Claypon’s methodologies  and  carefully  explain  why  he 

decided to alter her approach. These historical efforts to fully and accurately describe study methods, 

including  strengths  and  potential  limitations,  expressed  a  scientific  integrity  that  has  been  a  key 

component to the advancement of epidemiology ever since.  

10  

During  the  twentieth  century, epidemiologic  inquiries using  increasingly more  rigorous  statistical and 

epidemiologic methodologies have led to a higher degree of precision in the calculation of relative risks 

and an  increased understanding of disease aetiology. Improvements  in, and additions to, study design, 

statistical  know‐how,  and  case‐finding  within  institutions,  have  occurred  alongside  an  enhanced 

understanding of how  to  interpret  scientific  findings. As  a whole,  this has meant  a  furthering of  the 

objectives  of  epidemiological  enquiry—that  is,  to  describe  and  analyse  the  frequency,  progression, 

prognosis, and causes of health‐related states and events (14). Together, this  increase  in knowledge of 

diseases and populations at risk has resulted in more specialised clinical management.   

   

11  

2.3 Epidemiology of breast cancer to date, with special reference to risk factors considered in the 

historical studies 

Breast  cancer  is  the most  common  neoplasm  among  females worldwide  (second  overall when  both 

sexes considered together), with an estimated 1.05 million new cases  in 2000 and with more than half 

the  caseload  occurring  in  industrialised  countries  (15).  The marked  international  variation  in  breast 

cancer incidence is primarily due to non‐genetic, hormonal factors (16). Cumulative exposure to ovarian 

hormones is implicated in the pathenogenesis of breast cancer. Factors that alter a woman’s cumulative 

exposure  to  ovarian  hormones  have  thus  repeatedly  been  associated  with  breast  cancer  risk  (17). 

Hormonally‐mediated indicators of breast cancer risk include: age, age at menarche, age at menopause 

(natural or induced), parity, age at first full‐term pregnancy, and breastfeeding. Table 1 provides relative 

risk (RR) estimates of the  indicators of breast cancer risk that were considered  in the historical studies 

and re‐analysed in the present report.  

 

The interdependence of childbearing indices such as lactation, timing of births, and parity is a potential 

confounder in studies attempting to assess the independent effect of reproductive risk factors on breast 

cancer risk (28). Because virtually all breast cancers are adenocarcinomas and the aetiology and natural 

Table 1: Indicators of breast cancer risk Indicator         Risk Group  Relative Risk  Reference    High  Low       Age (yr.)  70‐74  30‐34  17.0  Hulka (18), Ries (19) Income (tertiles)  Upper 2/3  Lower 1/3  1.7  Madigan (20) Age at menarche (yr.)  ≤11  ≥15  1.1‐1.5  Colditz (21), Clavel‐Chapelon (22), Hulka (18) Age at menopause (yr.)  ≥54  ≤45  1.4‐1.5  Colditz (21), Hulka (18) Parity  0  ≥4  1.5‐1.6  Clavel‐Chapelon (22), Holmberg (23) Age at first birth (yr.)  ≥30  <22  1.4‐1.6  Clavel‐Chapelon (22), Iwasaki (24) 

≥30  <20  1.9‐2.0  Madigan(20), Hulka (18) ≥35  <20  2.0‐2.3  Li (25), Tulinius (26) 

Breastfeeding (mo.)  Never  ≥55  1.4  Collaborative Group (27) 

12  

history  of  in  situ  lesions  are  largely  unknown  (29),  the  present  report  focused  on  invasive  cancers. 

However, the historical studies  included a few sarcomas and a few cases of Paget’s disease; a disease 

presenting with an eczema‐like change in the skin of the nipple, in which approximately 50% of patients 

with Paget’s disease also present with a palpable breast mass, and of those, approximately 90‐94% have 

an invasive disease (30).The risk factors that are emphasised in the present report (select demographics, 

age at menarche, age at menopause, parity, age at first birth, and duration of lactation) were those that 

were considered in the historical studies.  

2.3.1 Age, nationality, and socioeconomic status 

Increasing age  is  the most  important  risk  factor  for breast  cancer  in  terms of magnitude, aside  from 

being  female.  In  the US during 2000‐2004, breast  cancer  incidence  rates per 100,000 women  ranged 

from 25.5  for 30‐34 year olds, to 432.3  for 70‐74 year olds  (19),  indicating an approximate RR of 17.0 

between  these  two  risk  groups  (Table  1).  There  is  a  general  similarity  in  the  shape  of  age‐specific 

incidence curves across countries, but marked differences in absolute rates at every age exist (Figure 1) 

(31). The Pike model provides a quantitative description of  ‘breast tissue age’ using key hormonal risk 

factors  that  explains  a  large  proportion  of  country‐specific  differences  in  breast  cancer  rates  (32). 

Differences between countries in absolute rates indicate that breast cancer risk is due, at least in part, to 

lifestyle, environmental, and genetic differences (29). These differences may also explain the moderate 

risk modifications that have been observed by socioeconomic status. Data from the first National Health 

and Nutrition Examination Survey (NHANES I) observed a RR of 1.7 (95% CI, 1.2‐2.4) for women whose 

household  income was among the upper two thirds of the US population, compared to women whose 

household income was among the lower third of the US population (20).  

 

 

2.3.2

There is a

menarche

from 1.1 t

These fac

cancer ris

observatio

menarche

menarche

 

 

Age at me

abundant epi

e and  late ag

to 1.5 for age

tors increase

sk. The associ

onal studies 

e elevates bre

e (34, 35). Th

Figure 1: different 

enarche and a

demiologic e

ge at menopa

e at menarch

e the duration

iation betwee

by MacMaho

east cancer ri

here are seve

Age‐specific countries fro

age at menop

vidence from

ause  increase

he (18, 21, 22

n of exposure

en age at me

on et. al. wh

isk is via grea

ral determin

incidence ratom Ferlay et. 

13 

pause 

m retrospectiv

e breast canc

2) and 1.4 to 

e to cyclic ova

narche and b

o postulated 

ater and long

ants for age 

tes of breast cal. (31) 

ve and prosp

cer  risk  (29, 3

1.5 for age a

arian function

breast cancer

that  the me

er exposures

at menarche

cancer among

ective studie

33), with RR 

t menopause

n and therefo

r risk was first

echanism whe

 to estrogens

e,  including en

g women in 

 

s that early a

estimates  ra

e (18, 21)(Tab

ore increase b

t reported in

ereby early a

s in the years

nergy balanc

 

age at 

anging 

ble 1). 

breast 

 early 

age at 

s after 

e and 

14  

other macronutrient and anthropometric  variables  (36). Age‐specific  incidence  rates of breast  cancer 

increase dramatically with increasing age, with rates increasing most rapidly between the ages of 30 and 

50  years, with  a  tapering  off of  increasing  risks  around  the  time menopause.  The  slowing of  rapidly 

increasing  breast  cancer  rates  around  age  50  years,  near  the  time  of  natural menopause,  strongly 

suggests that reproductive hormones are involved in breast cancer aetiology (Figure 2).  

 

 

In addition to age at natural menopause, it has been readily observed that women undergoing induced 

menopause also experience a modification in breast cancer risk. Observational studies have shown that 

women  undergoing  bilateral  oophorectomy  experience  breast  cancer  risk  reductions,  likely  due  to 

reductions in levels of circulating ovarian hormones following removal of the ovaries (37‐42). The effect 

of  other  surgeries  involving  female  reproductive  organs  on  breast  cancer  risk  remains  unclear, with 

inconsistent findings from observational studies (37, 40, 41, 43‐48). It is often difficult to impute age at 

menopause  for  women  undergoing  surgeries  involving  female  reproductive  organs—particularly 

Figure 2: Age‐specific incidence rates of breast cancer in US white females and fitted curve from Pike et. al. (32) 

15  

hysterectomy—and  thus,  it  is difficult  to  assess  the  independent  effect of  surgeries  involving  female 

reproductive organs on breast cancer  risk and also  to control  for age at menopause  in epidemiologic 

studies  (49).  Another  potential  confounder  in  epidemiologic  studies  is  the  effect  of  hormone 

replacement therapy, which may alter age at menopause and modify breast cancer risk (50). 

Having  an  early or  late  age  at menarche does not predict  age  at menopause  and  thus,  the  two  risk 

factors  are  considered  independent  (51).    These  risk  factors  have  the  same  effect  for  nulliparous 

women. That  is, women who do not have children also experience a  reduced breast cancer  risk with 

increasing age at menarche and an elevated breast cancer risk with increasing age at menopause (52). It 

is unclear whether these associations are present among women at a genetically elevated risk (53, 54).  

2.3.3 Parity and age at first birth 

It has been well‐established that lifetime breast cancer risk reductions are experienced by women with 

an  early  age  at  first  birth  and  that  increasing  parity  further  reduces  risk  (33)  (Table  1).  Specifically, 

women with an age at first full‐term pregnancy before age 20 years have an approximate 50% lifetime 

reduction  in breast cancer risk compared to nulliparous women (55). Early epidemiological findings by 

MacMahon et. al. (56) were the first to conclude that age at first birth was related to breast cancer risk. 

Results  from  this  international collaborative  study  indicated a  linear  relationship between age at  first 

birth and RR of breast cancer (Figure 3).  

16  

 

 

Compared  to  nulliparous  women  in  this  study,  women  whose  first  birth  was  before  age  30  years 

experienced  a  reduction  in  breast  cancer  risk  and women whose  first  birth was  after  age  35  years 

experienced  an  increase  in  breast  cancer  risk.  MacMahon  et.  al.  mentioned  that  the  association 

between age at first birth and breast cancer risk had been reported previously (first reported in terms of 

age at marriage in the 1926 UK study and 1931 US study), but not given sufficient consideration (56).  

MacMahon’s  groundbreaking  findings  for  age  at  first  birth  have  been  repeatedly  supported  by 

observational  studies  investigating breast  cancer  (18, 20, 22, 24‐26). Almost  all observational  studies 

conducted today that investigate breast cancer contain data on parity and age at first birth. Hence, most 

studies may  be  used  for  a  general  comparison  of  RR  estimates  between  uniparous with  nulliparous 

Figure 3: Relative risk of breast cancer according to age at first birth. Reproduced from MacMahon et. al. (56) 

17  

women. A Norwegian prospective  study of 1.7 million women has  suggested  that  interaction  effects 

between age at birth, time since birth and time intervals between births may help to explain how these 

factors combine to affect breast cancer risk. This study showed long‐term protective effects of the first 

and  subsequent births,  a  transient  increase  in  risk  after  subsequent births,  and  a wide birth  interval 

related to larger adverse effects (57). In addition to observational studies, findings for age at first birth 

and  parity  on  breast  cancer  risk  have  been  supported  by  experimental  studies  describing  putative 

effects of pregnancy on breast tissue susceptibility. Russo et. al. (58), for example, described changes in 

breast tissue due to pregnancy in terms of neoplastic transformations of lobule structures via stem cells. 

In addition to the role of stem cells, other proposed mechanisms for the reduced breast cancer risk due 

to  parity  include:  changes  to  the  hormonal  profile  of  parous women, more  differentiated  thus  less 

susceptible mammary glands, and alterations  in particular  subpopulations of epithelial  cells  (55). The 

International BRCA 1/2 Carrier Cohort Study showed that BRCA1 and BRCA2 mutation carriers older than 

40 years experience a similar reduction  in breast cancer risk due to  increasing parity (59). Despite this 

evidence, it remains unclear whether parity has a differential influence on BRCA1 and BRCA2 mutation 

carriers compared to the general population (60‐62).  

2.3.4 Duration of lactation 

There  is  convincing  evidence  from  prospective  and  case‐control  studies  that  breastfeeding  reduces 

breast cancer  risk, with evidence of a dose‐response  relationship. Plausible mechanisms  for observed 

risk reductions  from breastfeeding  include: a  lower exposure  to endogenous sex hormones,  increased 

differentiation of breast  cells,  and  epithelial  apoptosis which may  eliminate  cells with potential DNA 

damage (63). The Collaborative Group on Hormonal Factors  in Breast Cancer provided epidemiological 

evidence on lactation and breast cancer risk from 47 epidemiological studies in 30 countries. The study 

found  a 4.3% breast  cancer RR  reduction per 12 months of breastfeeding  (27)  (Figure 4).  It  remains 

18  

unclear what  influence  breastfeeding  has  on  breast  cancer  risk  for women with  BRCA1  and  BRCA2 

mutations (59‐62).  

 

   

Figure 4: RR of breast cancer in parous women in relation to lifetime duration of lactation in 2002 CGHF report (27) 

 

19  

2.4 Background of 1926 UK study   

The first major case‐control study of a non‐infectious disease was completed by Lane‐Claypon  in 1926 

using a sample of women from the United Kingdom (henceforth 1926 UK study) (5). Prior to the 1926 UK 

study, Lane‐Claypon was commissioned by the British Ministry of Health to conduct a systematic review 

on  the  surgical  treatment  of  breast  cancer  from  all  countries  (64).  In  this  report,  Lane‐Claypon 

recommended  that  women more  likely  to  develop  breast  cancer  should  be  diagnosed  and  treated 

earlier, which supported  the conclusions of a 1923 study by  the Cancer Commission of  the League of 

Nations  (65).  The  findings of  the  1923  League of Nations  investigation,  along with  those  from  Lane‐

Claypon’s 1924 systematic review,  led the British Ministry of Health to commission the 1926 UK study 

designed  to  identify  the existence and  importance of what  they  termed “antecedent conditions”  (risk 

factors), in order to ascertain what influence certain previous life events had in the production of breast 

cancer with the hope of diagnosing and treating breast cancer at an earlier stage.  

When  Lane‐Claypon  was  selected  as  the  principal  investigator  of  the  1926  UK  study,  no  formal 

epidemiologic  study had been  conducted  to assess  the aetiology of breast  cancer, although previous 

hypotheses had been posed.  In a “prefatory note” within the 1926 UK study George Newman, the first 

Chief Medical Officer to the Ministry of Health  in England,  lists risk factors that had been proposed as 

possibly associated with breast cancer risk: 

[The  occurrence  of  breast  cancer]  has  been  thought  to  be  favoured,  for  example,  by  certain phases  of  the  reproductive  life  of  women,  and  by  the  existence  of  racial  and  family  pre‐disposition. Much  importance has been attributed to the antecedent emergence of a variety of non‐cancerous  affections  of  the  breast,  such  as  troubles  associated with  lactation,  structural abnormalities of the organ, antecedent injuries and a group of conditions described as ‘mastitis’ (5, p. iv). 

 

20  

That various aspects of a woman’s reproductive  life had previously been  implicated  in the aetiology of 

breast  cancer made  reproductive  risk  factors, among a host of other possible antecedent  conditions, 

candidates for investigation in the 1926 UK study.  

The 1926 UK study design was replicated by J.M. Wainwright  in 1931 using a sample of women  in the 

United States in order to assess whether the UK findings could be generalised to populations in the US 

and also to validate the UK findings (13). The current report aims to re‐analyse these two studies using a 

contemporary  format,  terminology,  statistical approach, and  theoretical  foundation  in order  to make 

these studies more accessible to scientific readers today. Reproductive risk factors  in particular will be 

re‐analysed  because  they  have  subsequently  been  the  subject  of  substantial  epidemiologic  enquiry, 

whereas the other risk factors that were analysed in the historical studies have not (with the exception 

of  family history, which was  too  incomplete  for  reanalysis).  In order  to  increase early  recognition and 

diagnosis of breast cancer with the provision of effective surgical treatment, the 1926 UK study was a 

case‐control  study  designed  to  assess  a  range  of  possible  risk  factors  of  breast  cancer,  including 

reproductive risk factors.    

21  

3. Methods 

3.1 Historical studies 

3.1.1 1926 UK study 

A multi‐centre, hospital‐based, unmatched case‐control study was designed to evaluate risk factors for 

breast  cancer among women generally aged 45  years and above. Eight English hospitals  (The Cancer 

Hospital, University College Hospital, St. Bartholomew’s Hospital, The Middlesex Hospital, The Elizabeth 

Garrett Anderson Hospital, The Samaritan Hospital, Florence Nightingale Hospital, and Guy’s Hospital) 

and  three  Scottish hospitals  (The Western  Infirmary, The Royal  Infirmary, and The Victoria  Infirmary) 

participated  in  this  study.  Participants  provided  verbal  consent, with  a  few  of  unknown  proportion 

refusing  study  entry.  Protocols  were  in  accord  with  the  scheme  of  the  League  of  Nations  Cancer 

Commission.  

Case Group 

Case patients were English‐speaking women who had been diagnosed with breast cancer. Women who 

had  applied  to  the  hospitals  for  breast  cancer  treatment  were  identified  as  potentially  eligible  for 

inclusion, usually without  regard  to  the  surgeon under whose  care  they were placed. One  letter was 

sent to each eligible woman, requesting attendance at the hospital for follow‐up. Railway, tram, and/or 

bus  fares were offered  as  an  inducement  to  cover  the  expense of hospital  attendance  for  in‐person 

questionnaires and medical examinations. Response rates were not collected, but were reported to be 

high. Of those who did not respond to the letter, it was unclear whether the women were alive, dead, or 

changed their address. Case patients were not excluded on the basis of age or nationality. Women who 

had  died  and  women  who  were  unable  to  attend  the  hospital  for  an  interview  were  excluded. 

Additionally, women who lived more than 20 miles from the hospital where they applied for treatment 

were excluded to avoid high transport fares for the investigation. In total, 508 case patients completed 

22  

in‐person  questionnaires  administered  by  trained  interviewers  and were  included  in  the  analysis.  In 

some instances, older case patients had their memory aided by a relative who was present with them at 

hospital. Pathological reports were confirmed for 452 case patients (89.0%) and were unavailable for 56 

(11.0%). Of  the  laboratory  confirmed malignancies,  five  cases of Paget’s disease  and  three  sarcomas 

were identified, but were not excluded. 

Control Group 

Control subjects were English‐speaking women who had never been diagnosed with cancer of any type. 

A convenience sample of  in‐patients at hospital for some ailment other than cancer, either surgical or 

medical, and women applying for out‐patient treatment was obtained. Approximately 400 of the control 

subjects were  in‐patients (78.6%) and the remainder were out‐patients (21.4%).The number of women 

under age 45 years or over age 70 years was minimised, but there was no formal exclusion on the basis 

of age. For controls, the percentage of women under age 45 years was 9.6% and over age 70 years was 

3.9%  (compared  to  case patients with  respective percentages of 25.6% and 7.4%). Case patients and 

control  subjects were  not matched  on  any  factors.  Response  rates were  not  collected.  In  total,  509 

control  subjects  completed  in‐person  questionnaires  administered  by  trained  interviewers  and were 

included in the analysis.  

3.1.2 1931 US study 

A multi‐centre, hospital‐based, unmatched  case‐control  study was designed  to  replicate  the 1926 UK 

study described above, using a sample of women  in the US. Hospitals  from mostly Pennsylvania, New 

York, and Ohio participated, with less than a dozen patients contributed from hospitals in New England, 

and Baltimore. Verbal consent may or may not have been obtained prior to inclusion in the study.  

 

23  

Case Group 

Case  patients  were  English‐speaking  women  who  had  been  diagnosed  with  breast  cancer.  A 

convenience  sample of mostly women applying  for breast  cancer  treatment was  taken. Diagnoses of 

malignancy were  laboratory‐confirmed,  including  seven  cases  of  sarcoma.  Response  rates were  not 

collected.  In  total,  679  case  patients  completed  at  least  part  of  the  in‐person  questionnaires 

administered by the author’s medical friends and their assistants, and were included in the analysis.  

Control Group 

Control subjects were English‐speaking women who had never been diagnosed with cancer of any type. 

A convenience sample of women under treatment for other complaints in the same hospitals or clinics 

as the case patients was obtained. Women under age 45 years or over age 70 years were excluded as 

control subjects  in some  instances, although no formal exclusion criteria was applied. For controls, the 

percentage of women under age 45 years was 6.9% and over age 70 years was 6.7% (compared to case 

patients with respective percentages of 22.5% and 7.4%). Case patients and control subjects were not 

matched on any factors. Response rates were not collected. In total, 567 control subjects completed at 

least  part  of  the  in‐person  questionnaires  administered  by  the  author’s  medical  friends  and  their 

assistants and were included in the analysis.  

3.1.3 Both studies 

In‐person,  structured  questionnaires  were  administered  that  queried  participants  about  their 

demographics  (age at  record  taking, age at operation  for  cases,  civil  state, occupation,  child deaths), 

reproductive  history  (including  age  at  menarche,  age  at  menopause,  duration  of  menstrual  life, 

menstrual patterns, age at marriage, parity, type and outcome of delivery, and frequency and duration 

of  lactation  for each  childbirth),  family history of  cancer,  recurrence,  structural and  functional breast 

24  

abnormalities, and history of breast  injuries. For the purposes of the present report, the following five 

risk factors were considered: age at menarche, age at menopause, parity, age at marriage (as a proxy for 

age at first pregnancy), and duration of lactation for each childbirth (as a proxy for lifetime duration of 

lactation). Family history of cancer, previous breast  troubles  including abnormalities and  injuries, and 

recurrence  were  not  considered  in  the  present  report,  but  were  included  in  the  original  historical 

studies.  

Qualitative Analyses 

The results provided  in section 4.1 (4.1.1 and 4.1.2) of the present report were those presented  in the 

1926 UK  study  and  1931 US  study  based  on  general  observations  of  the  data  by  Lane‐Claypon  and 

Wainwright,  respectively. Whether or not  a difference was  reported between  cases  and  controls  for 

demographic variables and  reproductive  risk  factors  in  section 4.1 was not determined by qualitative 

analyses  in addition to what was provided  in the historical studies. By contrast, the results provided  in 

section 4.2 (4.2.1 and 4.2.2) are quantitative re‐analyses not provided in the historical studies.   

Exclusions 

Methods of data exclusion varied by risk factor and by study (Table 1). For age at menarche, all women 

who could recall the age at onset of menstruation were reported in both studies. For age at menopause, 

pre‐menopausal  women  and  women  who  could  not  recall  age  at  cessation  of  menstruation  were 

excluded  (numbers not explicit). Women who had undergone  artificial menopause  induced by either 

hysterectomy or bilateral ovariectomy  (15 cases, 29 controls) were excluded  from  the 1926 UK  study 

data on age at menopause and parity. Pre‐menopausal women, and women with a marital  status of 

single were  excluded  from  the  parity  data  in  the  1926 UK  study,  but  pre‐menopausal women were 

included  in the parity data  in the 1931 US study. Both  livebirths and stillbirths were  included  in parity 

25  

data. As a proxy of  lifetime duration of  lactation, both  studies  report  the duration of  lactation  for all 

livebirths.  

3.2 Reanalysis 

Data was extracted from the contingency tables provided  in the 1926 UK study and 1931 US study for 

demographic  variables  and  reproductive  risk  factors,  including:  age  at menarche,  age  at menopause, 

parity, age at marriage, and lactation (Historical Tables 9 [1926] and 9 [1931], 10 [1926] and 10 [1931], 

25 [1926] and 25 [1931], 22 [1926] and 22 [1931], and 32 [1926] and 32 [1931], in respective pairs). Data 

was extracted  as presented  in  the Historical Tables provided  in  the  two  studies, without  any  further 

exclusions, or alteration of operational definitions. Table 2 shows the number of women included in the 

analyses  for  reproductive  risk  factors, by  risk  factor. The original Historical Tables  for all demographic 

variables and reproductive risk factors that are re‐considered in the present report have been provided 

in the Appendix. Historical Table numbers refer to the Table numbers provided in the historical studies.  

 

 

   

26  

Table 2: Data extraction               

1926 UK Study  1931 US Study 

      Cases Controls    Cases  Controls 

All women  508 509 679  567 Age at menarche 

Excluded from Historical Tables 9 [1926] & 9 [1931]  13 4 100  11 Women in analysis  495 505 579  556 Nature of exclusions  Age at menarche unknown (13 cases, 

4 controls) Missing data (numbers not explicit)

Age at menopause Excluded from Historical Tables 10 [1926] & 10 [1931]  180 177 278  235 Women in analysis  328 332 401  332 Nature of exclusions  Pre‐menopausal women (numbers 

not explicit); artificial menopause (15 cases, 20 controls); age at menopause unknown (2 cases, 3 controls) 

Missing data (numbers not explicit); pre‐menopausal women (numbers not explicit) 

Parity Excluded from Historical Tables 25 [1926] & 25 [1931]  247 229 165  55 Women in analysis  261 280 514  512 Nature of exclusions  Pre‐menopausal women (numbers 

not explicit);  artificial menopause (15 cases, 20 controls); marital status of single (numbers not explicit) 

Missing data (numbers not explicit); marital status of single (numbers not explicit) 

Age at marriage Excluded from Historical Tables 22 [1926] & 22 [1931]  117 86 202  86 Women in analysis  391 423 477  481 Nature of exclusions  Marital status of single (numbers not 

explicit); age at marriage unknown (1 case, 0 controls) 

Missing data (numbers not explicit); marital status of single (numbers not explicit) 

All livebirths  921 1392 1714 from 665 women  2451 from 539 women Duration of lactation 

Excluded from Historical Tables 32 [1926] & 32 [1931]  52 55 100  244 Children in analysis  869 1337 1614  2207 Nature of exclusions 

  

Still‐births (46 case births, 50 control births); duration of lactation unknown (6 case births, 5 control births)    

Missing data (numbers not explicit); duration of lactation unknown (100 case births, 244 control births) 

27  

Quantitative Analyses 

The  frequency  of  categorical  variables was  compared  between  cases  and  controls within  study  and 

between  cases  or  controls  across  studies  using  the  two‐tailed  Pearson  Chi‐squared  test  (66).  The 

following demographic variables were reported  in the 1926 UK study and 1931 US study and were re‐

analysed  in  the  present  report,  using  different  categorical  cut‐points  than  those  presented  in  the 

historical  studies:  age  (<45  years,    45‐49,  50‐54,  55‐59,  60‐64,  65+)  ,  civil  status  (single,  married, 

widowed), nationality  (English, Scottish,  Irish, American, Other), occupation  (housework and domestic 

service,  factory or warehouse, machinists, dressmakers, etc., clerks and  shop assistants,  laundry‐work 

and housekeepers, manageresses, etc., cooks and kitchen work, and sundry callings, skilled trade, and 

teachers  and  nurses),  and  child mortality  (number  of  child  deaths  under  age  5  years  by  category  of 

viable children per household). For within study analyses,  the  frequencies of cases were compared  to 

the frequencies of controls within each study. For across study analyses, the frequencies  in cases from 

the 1926 UK study were compared  to  the  frequencies  in cases  from  the 1931 US study. Similarly,  the 

frequencies in controls from the 1926 UK study were compared to the frequencies in controls from the 

1931 US  study.  The  original  demographic  data  tables  for  the  1926 UK  study  and  1931 US  study  are 

provided in the Appendix (Historical Tables 1 [1926], 1a [1931], 1c [1931], 2 [1926], 2 [1931], 3 [1926], 3 

[1931], 4 [1926], 4 [1931], 5 [1926], 8 [1926], and 8 [1931]).  

The risk of breast cancer by different reproductive categories was estimated separately for each study 

using the odds ratio (OR) calculated from the standard cross‐product of the relevant contingency table. 

For the combined data analyses, the Mantel‐Haenszel (M‐H) method (66) was used to estimate ORs and 

corresponding  95%  confidence  intervals  (CIs)  and  to  test  for  homogeneity  of  estimated  ORs  across 

studies. For ordinal variables with more than two categories, unconditional logistic regression modelling 

(67) was used to test for trend and to estimate the OR per category and the associated 95% CIs. In the 

28  

analyses combining data from both studies, an  indicator variable for study was  included  in the  logistic 

regression model.  The original contingency tables for reproductive factors are provided in the Appendix 

(Historical Tables 9 [1926], 9 [1931], 10 [1926], 10 [1931], 22 [1926], 22 [1931], 25 [1926], 25 [1931], 32 

[1926], 32 [1931], 33 [1926], 33 [1931], and 33g [1931]).    

29  

4. Results 

Section 4.1 (including 4.1.1, 4.1.2, and all relevant subsections) reports the qualitative conclusions of the 

original 1926 UK  study and 1931 US  study and does not  contain my own  interpretations. Words and 

phrases such as “general similarity,” “practically identical,” “fairly consistent,” and “appreciable” mirror 

those used in the historical studies and are repeated in section 4.1 to indicate the qualitative nature of 

the  findings  reported  in  the historical  reports.  For qualitative  results,  reference  is made  to Historical 

Tables only, which are provided in the Appendix. By contrast, section 4.2 (including 4.2.1, 4.2.2, and all 

relevant  subsections)  reports  the  quantitative  conclusions  from  the  reanalysis,  looking  at  the  same 

variables considered in the qualitative results, but with contemporary statistical techniques and my own 

interpretations. Contemporary  statistical  terminology  is used  in  section 4.2  to  convey  the  strength of 

associations and degree of statistical certainty, but such  terminology  is  intentionally absent  in section 

4.1. For quantitative results, reference is made to Tables and Figures provided in the main body of this 

report.  

For demographic variables,  the qualitative  findings  reported differences across studies  for nationality, 

occupation, and deaths among children. Within study considerations reported  that cases and controls 

were suitable for comparison, although the 1931 US study indicated that social status was higher among 

cases.  The  quantitative  reanalysis  reported  statistically  significant  differences  within  studies  for  all 

demographic variables except civil  status  in  the 1926 UK  study and  statistically  significant differences 

across  studies  for  all  demographic  variables  except  control‐control  differences  for  age  and  child 

mortality.  For  reproductive  risk  factors,  the  qualitative  findings  reported  no  effect  for  age  at 

menopause, a protective effect for high parity, a protective effect for low age at marriage, elevated risk 

for duration of lactation more than two years, and age at menarche data was null in the 1931 US study 

but unclear in the 1926 UK study. The quantitative reanalysis reported protective effects in the 1926 UK 

30  

study, 1931 US study, and studies combined for early age at menopause, increasing parity, early age at 

first birth (marriage), and increasing duration of lactation; but results were contradictory for late age at 

menarche, with the 1926 UK study reporting an increased risk, the 1931 US study reporting a decreased 

risk, and a null effect for both studies combined.  

   

31  

4.1 Historical studies 

4.1.1 Comparability within across studies 

4.1.1.1 Nationality (Historical Tables 1 [1926], 1 [1931a], and 1 [1931c]) 

The 1926 UK study reported a qualitative similarity between the nationalities of the cases and controls, 

with most women reporting a nationality within the UK (Historical Table 1 [1926]). The 1931 US study 

was comprised of a mostly American‐born sample, with qualitatively more American cases (81%) than 

American controls (62%) (Historical Table 1 [1931a]).  Of the foreign‐born women in the 1931 US study, 

most  reported coming  from countries  in Europe and  the United Kingdom  (Historical Table 1  [1931c]). 

The 1931 US study indicated that proportions of nationalities between cases and controls were different 

within the 1931 US study, and across studies, with comparatively few English, Scottish, and Irish women 

in the 1931 US study. 

4.1.1.2 Age (Historical Tables 2 [1926], and 2 [1931]) 

For the 1926 UK study, the mean ages of women  in 1924 were 53.8 years among cases and 53.6 years 

among  controls  (Historical  Table  2  [1926]).  The mean  age  for  British  cases was  51.4  years,  and  for 

American cases was 52.9 years; and the mean age for British controls was 53.6 years, and for American 

controls was 54.3 years (Historical Table 2 [1931]).  Due to differential exclusion criteria between cases 

and controls, both studies reported: a) more cases than controls with age less than 45 years (differences 

of 81 women  in the 1926 UK study and 102 women  in the 1931 US study); and b) more controls than 

cases in the age period 45‐49 years (differences of 41 women in the 1926 UK study and 47 women in the 

1931 US  study).  A  qualitative  between‐study  comparison  of  proportions,  including  those within  age 

groupings less than 35 years, less than 45 years, and 45‐54 years indicated that the age data in the two 

countries appeared “practically identical” (for 1926 UK study: 5.3%, 20.1%, 39.9%, respectively; and for 

1931 US study: 5.7%, 18.7%, 34.3%, respectively).  

32  

4.1.1.3 Civil status (Historical Tables 3 [1926], and 3 [1931]) 

The  frequency of  single women  in  the 1926 UK  study was higher among  cases  (n=116)  than  controls 

(n=87)  (Table 3  [1926]). The  frequency of single women  in  the 1931 US study was also higher among 

cases (n=91) than controls (n=32) (Historical Table 3 [1931]). The ratio of single cases to single controls 

was  higher  in  the  1931  US  study  (2.84)  than  the  1926  UK  study  (1.33).  In  general,  qualitative 

comparisons across studies were in agreement.  

4.1.1.4 Occupation (Historical Tables 4 [1926], 5 [1926], and 4 [1931]) 

A qualitative comparison of  the women’s occupations  in  the 1926 UK study  found similar  frequencies 

between  cases  (Historical  Table  4  [1926])  and  controls  (Historical  Table  5  [1926]),  indicating  no 

relationship between breast cancer and either outside work  in general, or of any special occupation  in 

particular.  In  the  1931 US  study,  the  percentage  of women who  did  outside work  before marriage, 

regardless of civil state, was broadly comparable between cases (41.1%) and controls (34.0%) (Historical 

Table 4 [1931]). Smaller percentages of women reported outside work  in the 1931 US study compared 

to the 1926 UK study. However, the data indicated “a general similarity” within the 1931 US study and 

across studies. 

4.1.1.5 Deaths among children (Historical Tables 8 [1926], and 8 [1931]) 

Number of deaths among children under age five years, from families of completed size and excluding 

families of pre‐menopausal women, was considered as a proxy of social status (Historical Table 8 [1926] 

and  8  [1931]).  The  1926 UK  study did not  indicate  any definite difference  in deaths  among  children 

between cases and controls, and  reported no appreciable differences “in general” between  the social 

status (occupation and deaths among children considered together) of cases and controls in the 1926 UK 

study. The 1931 US study showed that there were slightly more deaths among children of the controls 

33  

than children of the cases (Historical Table 8 [1931]), and indicated that social status was higher among 

cases.  

4.1.2 Aetiologic findings in historical studies 

4.1.2.1 Age at menarche (Historical Tables 9 [1926], and 9 [1931]) 

The mean  ages  at menarche  differed  by  0.11  years,  or  approximately  32  days,  between  cases  (14.8 

years) and controls  (14.7 years)  in the 1926 UK study. The distribution for age at menarche was more 

widely spread among controls, with 20.0% reporting an age at menarche  less than 13 years and 25.7% 

reporting an age at menarche above 15 years, compared to 13.3% and 22.4%, respectively among cases 

(Historical Table 9  [1926]).  It was unclear whether  these differences were appreciable  in  the 1926 UK 

study.  In the 1931 US study, the mean ages at menarche were 13.8 years for cases and 13.9 years for 

controls  (Historical Table 9  [1931]). Findings across  studies were  considered  to be  “fairly  consistent.” 

The 1931 US study utilised within study and across study comparisons to report that the age at onset of 

menstruation was not related with the subsequent development of breast cancer.  

4.1.2.2 Age at menopause (Historical Tables 10 [1926], and 10 [1931]) 

Women  in the 1926 UK study reported a wide range  for age at menopause,  from 20 to 60 years. The 

mean  reported  age  at menopause was 48.27  years  for  cases  and 47.56  years  for  controls  (Historical 

Table 10  [1926]). There appeared  to be no difference  in age at menopause between all cases and all 

controls. However, a difference that appeared to be appreciable was observed in the age at menopause 

of married versus widowed women (difference ± probable error of the difference was 1.20 ± 0.627 for 

cases and 2.82 ± 0.396 for controls). The 1931 US study reported similar proportions and  indicated no 

evidence  that  age  at  menopause  and  breast  cancer  were  associated.  However,  data  on  artificial 

menopause  indicated  that  artificial  menopause  protected  against  breast  cancer  (23  cases  and  38 

controls in the 1931 US study; and 15 cases and 29 controls in the 1926 UK study).  

34  

4.1.2.3 Parity (Historical Tables 25 [1926], and 25 [1931]) 

In  the  1926  UK  study,  post‐menopausal married  controls  birthed more  children  (1392  children  and 

stillbirths) than post‐menopausal married cases (921 children and stillbirths) (Historical Table 25 [1926]). 

A  statistical  inquiry  contributed  by  Dr.  Major  Greenwood  (Chapter  8  of  the  1926  UK  study)  that 

considered married women separately for each marriage, reported a mean of 3.48 viable children with a 

standard deviation of 2.88  for cases, and a mean of 5.34 viable children with a standard deviation of 

3.68 for controls. A crude multiple regression equation for estimating the number of children in terms of 

age  at marriage  and duration of marriage was used, with  the  equations  for  the  cases predicting  the 

mean of  the controls and vice versa. This  technique predicted a mean  for cases of 4.72±0.13 and  for 

controls  of  3.89±0.10.  The  reported  respective  differences  of  1.24±0.18  and  1.45±0.18 were  “highly 

significant,”  indicating  that  the  cases were  less  fertile  than  the  controls. The 1931 US  study  reported 

findings similar to the 1926 UK study, with an elevated fertility  in the controls. The average difference 

between cases and controls was 2.01 viable children per married woman in the 1931 US study, agreeing 

with the corresponding value of 1.44  in the 1926 UK study (Historical Tables 26 [1931] and 26 [1926], 

respectively).  

4.1.2.4 Age at marriage (Historical Tables 22 [1926], and 22 [1931]) 

For  all married  and widowed women  in  the 1926 UK  study,  the mean  age  at marriage of  cases was 

26.21, and of controls was 24.93, with the distribution for the controls generally being lower throughout 

(Historical  Table  22  [1926]).  The  age  at marriage  in  the  1931 US  study  for  cases  and  controls were 

considered  “exactly  similar”  to  those  in  the  1926 UK  study  (Historical  Table  22  [1931]).  The  age  at 

marriage was observed to be lower in the controls than in the cases, indicating that marriage protected 

against subsequent breast cancer, with women who married earlier experiencing a lower risk of breast 

cancer.  

35  

4.1.2.5 Duration of lactation (Historical Tables 32 [1926], 33 [1926], 32 [1931], and 33 [1931]) 

The 1926 UK study found a higher percentage of cases with non‐lactation (14.5% of cases versus 7.4% of 

controls) and with excessively prolonged  lactation, defined as suckling  for over 2 years  (3.0%  in cases 

versus  0.3%  in  controls).  The  probable  error  for  these  extremes  was  considered  of  “definite 

significance,” with  reported  differences  of  7.2±1.4  percent  for  non‐lactation  cases  and  2.8±0.16  for 

excessive  lactation cases  (Historical Table 32 [1926] and 33 [1926]). Accordingly, the evidence showed 

that lactation for an ordinary time protects against cancer, but that lactation either for too brief or too 

long a period predisposed to cancer. The 1931 US study considered stillbirths among those non‐lactated 

and found that for each 100 fertile married women, among cases there were 56 full‐term babies who 

were not nursed  compared  to 85  full‐term babies among  controls  (Historical Table 32  [1931] and 33 

[1931]).  This  finding was  deemed  contradictory  to  the  1926 UK  study,  in which  for  each  100  fertile 

married women, there were 81 full‐term babies who were not nursed reported among cases and 60 full‐

term  babies who were  not  nursed  among  controls.  For  duration  of  lactation more  than  two  years, 

evidence in the 1931 US study supported the 1926 UK study, with notably fewer babies nursed over two 

years, per 100  fertile married women,  in controls  than  in cases  (2.3%  in cases versus 0.3%  in controls 

(Historical Table 32g [1931]). 

   

36  

4.2 Reanalysis  

4.2.1  Comparability within and across studies (Table 3) 

Demographic  characteristics  of women  varied  across  levels  of  covariates  (Figures  5‐14).  Statistically 

significant differences within  studies  for all demographic variables were observed, except  for data on 

civil status  in  the 1926 UK study, which was borderline  (P = 0.063). Statistically significant differences 

across studies  for all demographic variables were observed, except  for  the control‐control differences 

for age (P = 0.17) and child mortality (P = 0.071) (Table 3). 

   

37  

Table 3: Comparability of demographic variables within and across studies        Within study comparison    Across study comparison 

            1926 UK Study  1931 US Study    Cases  Controls 

Demographic Factor  Cases  Controls Cases Controls 1926 UK  1931 US  1926 UK 1931 US

Nationality           English  296  307 12 16 296  12  307 16          Scotch  178  146 3 0 178  3  146 0          Irish  23  46 11 36 23  11  46 36          American  0  0 493 349 0  493  0 349          Other  11  10 103 138 11  103  10 138          χ2 P‐value  0.011 <0.001 <0.001  <0.001Age           <45 years  130  49 137 35 130  137  49 35          45‐49  101  142 95 142 101  95  142 142          50‐54  102  127 114 111 102  114  127 111          55‐59  68  74 91 91 68  91  74 91          60‐64  57  69 73 63 57  73  69 63          65+  50  48 98 64 50  98  48 64          χ2 P‐value  <0.001 <0.001 0.023  0.17Civil Status           Single   116  87 91 32 116  91  87 32          Married  292  321 420 381 292  420  321 381          Widowed  100  101 126 128 100  126  101 128          χ2 P‐value  0.063 <0.001 0.001  <0.001Occupation           

Housework, domestic  162  158 26 34 162  26  158 34Factory, machinists  35  26 38 36 35  38  26 36Dressmakers, etc.   38  19 48 40 38  48  19 40Clerks, shop assistants  30  19 71 31 30  71  19 31Laundry‐work, manageresses, etc. 

41  37 0 2 41  0  37 2

Cooks, kitchen work, sundry callings 

16  20 13 3 16  13  20 3

Skilled trade  12  1 2 0 12  2  1 0Teachers, nurses  28  27 62 38 28  62  27 38χ2 P‐value    0.028 0.004   <0.001  <0.001

Child mortality  

          1‐3 viable children  32 child deaths 

24   46 52   32  46    24 52

          4‐6  44  65 54 121 44  54  65 121          7‐9  58  93 32 112 58  32  93 112          10+  16  107 33 149 16  33  107 149          χ2 P‐value     <0.001     <0.001      0.001       0.071

38  

 

  

  

 4.2.1.1 Nationality (Table 2) 

Nationality was significantly different between cases and controls within studies  (1926 UK study: χ2 = 

11.1, P = 0.011; 1931 US study: χ2 = 40.9, P = <0.001). In the 1926 UK study, women were predominantly 

from the United Kingdom (97.9%), and in the 1931 US study, women were predominantly from America 

(72.5%).  

4.2.1.2 Age (Table 2) 

The age of case patients was statistically different than the age of control subjects within both studies 

(1926 UK study: χ2 = 47.7, P <0.001; 1931 US study χ2 = 69.0, P <0.001).  This difference was explained, in 

part,  by  differences  in  the  age  less  than  45  years  category  in which  control  patients,  but  not  case 

subjects, were minimised at the study design stage. When excluding the lowest age category, the cases 

and  controls  were  no  longer  statistically  different  in  the  1926  UK  study,  but  remained  statistically 

different  in  the 1931 US  study  (χ2 = 3.09, P = 0.54; χ2 = 17.23, P = 0.002,  respectively). Across  study 

comparisons revealed that the ages of controls were not different between the 1926 UK study and the 

1931 US study (χ2 = 5.26, P = 0.26), but the ages of cases were (χ2 = 13.0, P = 0.020). Due to differential 

inclusion criteria for the bottom two age groupings, it was difficult to assess whether breast cancer was 

associated with age in either sample.  

4.2.1.3 Civil status (Table 2) 

The civil status of cases and controls was different within both the 1926 UK and 1931 US studies (χ2 = 

5.52, P = 0.063; and χ2 = 22.54, P <0.001,  respectively). More cases  than controls were single  in both 

studies. However, the proportions of women in the 1926 UK study reporting a civil status of single was 

higher  than  those  reporting a  civil  status of  single  in  the 1931 US  study  (14.3% of  cases and 5.9% of 

controls versus 22.8% of cases and 17.1% of controls,  respectively), differences  that were  statistically 

41  

significant (χ2 = 32.8, P <0.001, for case difference and χ2 = 14.7, P = 0.001 for control difference). These 

data indicated that single women were at an elevated risk of breast cancer.  

4.2.1.4 Occupation (Table 2) 

Respondent occupation was significantly different between cases and controls within studies (1926 UK 

study: χ2 = 15.7, P = 0.028; 1931 US study: χ2 = 21.2, P = 0.004), and across studies (comparing cases: χ2 = 

165, P <0.001; comparing controls: χ2 = 115.3, P <0.001). The most marked difference across studies was 

the  smaller  frequency  of  “Housework  and  domestic  service.”  It was  difficult  to  assess  occupation  in 

relation  to breast cancer  risk, as  response  rates varied within and across studies. Notably more cases 

provided  information on occupation within both studies (362 cases and 307 controls  in 1926 UK study 

and 260 cases and 184 controls in 1931 US study) and more women provided data in the 1926 UK study 

(669 total women) than in the 1931 US study (444 total women). 

4.2.1.5 Deaths among children (Table 2) 

The number of deaths among children, by grouping of the number of viable children in that family, was 

different within studies  (1926 UK study: χ2 = 40.7, P <0.001; 1931 US study: χ2 = 29.6, P <0.001), and 

across  studies  (comparing cases: χ2 = 16.3, P = 0.001; comparing controls: χ2 = 7.03, P = 0.071), with 

more  controls  reporting  deaths  among  children  than  cases  in  both  studies.  This  data  indicated  that 

higher socioeconomic status was positively associated with breast cancer risk  in both study samples. It 

was not possible to ascertain how many women provided data for deaths among children.   

4.2.2  Aetiologic findings in reanalysis 

Study‐specific  and  combined  risk  estimates  varied  by  reproductive  risk  factor  (Table  4).  Protective 

effects  for  early  age  at menopause,  increasing  parity,  early  age  at  first  birth  (marriage),  and  high 

duration of lactation were reported in the 1926 UK study, 1931 US study, and studies combined. Results 

42  

were contradictory  for  late age at menarche, with  the 1926 UK study  reporting an  increased  risk,  the 

1931 US study reporting a decreased risk, and a null effect for both studies combined.  

  

Table 4: Historical reanalysis of reproductive risk factors and breast cancer risk 1926 UK Study  1931 US Study  Combined 

Risk Factor     Cases  Controls  Crude OR (95% CI)    Cases  Controls  Crude OR (95% CI)    Combined OR (95% CI) Homogeneity of ORs (χ2 P‐value) 

Age at menarche           <13 years  66  101  1.00 (baseline) 134 123 1.00 (baseline) 1.00 (baseline) ‐           13‐14  232  202  1.76 (1.22 ‐ 2.53) 277 244 1.04 (0.77 ‐ 1.41) 1.29 (1.02 ‐ 1.62) 0.030           15+  197  202  1.49 (1.03 ‐ 2.16) 168 189 0.82 (0.59 ‐ 1.13) 1.06 (0.84 ‐ 1.35) 0.015 Age at menopause           <44 years  51  66  1.00 (baseline) 60 66 1.00 (baseline) 1.00 (baseline) ‐           44‐47  86  109  1.02 (0.64 ‐ 1.62) 102 109 1.03 (0.66 ‐ 1.60) 1.03 (0.75 ‐ 1.41) 0.98           48‐51  136  111  1.59 (1.01 ‐ 2.48) 167 111 1.65 (1.08 ‐ 2.54) 1.62 (1.19 ‐ 2.21) 0.89           52+  55  46  1.55 (0.90 ‐ 2.66) 72 46 1.72 (1.03 ‐ 2.88) 1.64 (1.13 ‐ 2.38) 0.78 Parity           0 children  48  35  1.00 (baseline) 116 54 1.00 (baseline) 1.00 (baseline) ‐           1  29  23  0.92 (0.46 ‐ 1.86) 107 47 1.06 (0.66 ‐ 1.70) 1.01 (0.69 ‐ 1.50) 0.74           2  33  28  0.86 (0.44 ‐ 1.68) 76 64 0.55 (0.35 ‐ 0.88) 0.64 (0.44 ‐ 0.94) 0.29           3  34  32  0.77 (0.40 ‐ 1.49) 75 68 0.51 (0.32 ‐ 0.82) 0.59 (0.40 ‐ 0.86) 0.31           4  33  25  0.96 (0.49 ‐ 1.90) 55 65 0.39 (0.24 ‐ 0.65) 0.53 (0.36 ‐ 0.79) 0.036           5  21  19  0.81 (0.38 ‐ 1.73) 29 43 0.31 (0.17 ‐ 0.57) 0.44 (0.28 ‐ 0.70) 0.053           6  16  31  0.38 (0.17 ‐ 0.81) 17 35 0.23 (0.11 ‐ 0.45) 0.28 (0.17 ‐ 0.47) 0.33           7  14  17  0.60 (0.26 ‐ 1.39) 11 24 0.21 (0.09 ‐ 0.48) 0.35 (0.20 ‐ 0.61) 0.080           8  20  20  0.73 (0.34 ‐ 1.56) 4 43 0.04 (0.01 ‐ 0.15) 0.22 (0.13 ‐ 0.37) <0.001           9  5  13  0.28 (0.09 ‐ 0.89) 8 18 0.21 (0.08 ‐ 0.52) 0.23 (0.11 ‐ 0.48) 0.69           10+  8  37  0.16 (0.06 ‐ 0.41) 16 51 0.15 (0.07 ‐ 0.30) 0.15 (0.08 ‐ 0.27) 0.90 Age at marriage           <20 years  41  75  1.00 (baseline) 98 149 1.00 (baseline) 1.00 (baseline) ‐           20‐23  128  151  1.55 (0.99 ‐ 2.43) 157 172 1.39 (0.99 ‐ 1.94) 1.44 (1.10 ‐ 1.89) 0.70           24‐27  96  101  1.74 (1.08 ‐ 2.80) 99 89 1.69 (1.15 ‐ 2.49) 1.71 (1.27 ‐ 2.31) 0.93           28+  126  96  2.40 (1.49 ‐ 3.86) 123 71 2.63 (1.77 ‐ 3.93) 2.53 (1.87 ‐ 3.44) 0.77 Duration of lactation           0‐3 months  190  248  1.00 (baseline) 449 552 1.00 (baseline) 1.00 (baseline) ‐           4‐11  507  632  1.05 (0.84 ‐ 1.31) 693 937 0.91 (0.78 ‐ 1.07) 0.95 (0.84 ‐ 1.09) 0.31           12+     172  457  0.49 (0.38 ‐ 0.64)    472 718 0.81 (0.68 ‐ 0.96)    0.69 (0.60 ‐ 0.80) 0.0017 

  

4.2.2.1 Age at menarche (Figure 15 and Table 4) 

The most marked variation across studies was observed for age at menarche. Compared to women with 

age at menarche less than 13 years, the 1926 UK study found a modest increase in risk among women 

with age at menarche 13‐14 years (Crude OR = 1.76, 95% CI = 1.22‐2.53) and 15+ years (Crude OR = 1.49, 

95% CI = 1.03‐2.16), whereas  the 1931 US  study  found no effect  in  the age at menarche 13‐14 years 

group (Crude OR = 1.04, 95% CI = 0.77‐1.41) and a modest protective effect among women with age at 

menarche  15+  years  (Crude  OR  =  0.82,  95%  CI  =  0.59‐1.13).  The M‐H  test  of  homogeneity  of  ORs 

reported significant heterogeneity between  the study‐specific crude ORs within both age groups  (χ2 = 

4.72, P = 0.030,  for age at menarche 13‐14 years; and χ2 = 5.89, P = 0.015,  for age at menarche 15+ 

years) (Table 4). The study‐adjusted logistic regression test reported no effect for the categories of age 

at menarche (OR = 1.00, 95% CI = 0.89‐1.12) (Figure 15).  

 

 

 

   

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

<13 13‐14 15+

Crud

e OR (95%

 CI)

Age at menstrual onset (years)

Figure 15: age at menarche 

1926 UK Study

1931 US Study

Combined

45  

4.2.2.2 Age at menopause (Figure 16 and Table 4) 

The study‐adjusted logistic regression test reported an approximate 24% increase in risk of breast cancer 

across categories of age at menopause (OR = 1.24, 95% CI = 1.11‐1.39). However, this elevation  in risk 

was not present in the age at menopause 44‐47 years grouping, but only in the groupings of 48‐51 years 

and  52  or more  years.  In  both  studies, women with  age  at menopause  44‐47  years  experienced  no 

modification in breast cancer risk compared to women with age at menopause less than 44 years (M‐H 

combined OR  = 1.03, 95% CI  = 0.75‐1.41). Risk was  significantly  elevated  among women undergoing 

menopause above age 48 years, with approximately equal combined risk estimates within age groupings 

48‐51 years (M‐H combined OR = 1.62, 95% CI = 1.19‐2.21) and 52 or more years (M‐H combined OR = 

1.64, 95% CI = 1.13‐2.38) (Figure 16). The findings of the two studies were consistent, with no evidence 

for heterogeneity across studies (Table 3).  

 

 

   

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

3.5

<44 44‐47 48‐51 52+

Crud

e OR (95%

 CI)

Age at menstrual cessation (years)

Figure 16: age at menopause

1926 UK Study

1931 US Study

Combined

46  

4.2.2.3 Parity (Figure 17 and Table 4) 

Logistic  regression  analyses  controlling  for  study  reported  an  approximate  18%  reduction  in  breast 

cancer risk per child birthed  (OR = 0.82, 95% CI = 0.79‐0.85), with evidence of a statistical trend  (z =  ‐

10.50, p <0.001). Compared  to nulliparous women,  the protective effect of  increasing parity was only 

observed  for women who birthed more  than one child  (Figure 17). Uniparous women experienced no 

risk modification  (M‐H  combined OR  =  1.01,  95%  CI  =  0.69‐1.50). Women who  birthed  two  children 

experienced an approximate 36% reduction  in risk (M‐H combined OR = 0.64, 95% CI = 0.44‐0.94), and 

risk  reduction  successively  increased, with women who birthed  ten or more children experiencing an 

approximate 85% reduction in risk (M‐H combined OR = 0.15, 95% CI = 0.08‐0.27). Crude ORs were not 

significantly  heterogeneous  across  studies,  except  for  the  results  of women  having  4  children  and  8 

children (Table 4).  

 

 

 

   

00.20.40.60.81

1.21.41.61.82

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10+

Crud

e OR (95%

 CI)

Births (n)

Figure 17: parity

1926 UK Study

1931 US Study

Combined

47  

4.2.2.4  Age at marriage (Figure 18 and Table 4) 

For the purposes of the present reanalysis, data for age at marriage was used as a proxy for age at first 

birth.   An approximate 2.5‐fold  increase  in breast cancer  risk was observed among women who were 

married at or above age 28  years  compared  to women who were married below age 20  years  (M‐H 

combined OR = 2.53, 95% CI = 1.87‐3.44). Breast cancer risk was also elevated, but to a  lesser extent, 

among women with age at marriage 20‐23 years (M‐H combined OR = 1.44, 95% CI = 1.10‐1.89) and 24‐

27  years  (M‐H  combined OR  =  1.71,  95%  CI  =  1.27‐2.31)  (Figure  18).  This  relationship  of  successive 

increases  in  breast  cancer  risk  by  age  at marriage  grouping  followed  a  statistical  trend  (z  =  6.19,  p 

<0.001), with each increase in age at marriage grouping resulting in an increase in breast cancer risk (OR 

=  1.33,  95%  CI  =  1.22‐1.46).  The  results  of  the  studies  were  very  consistent  with  no  evidence  for 

heterogeneity of study‐specific crude ORs (Table 4).  

 

 

 

   

00.51

1.52

2.53

3.54

4.5

<20 20‐23 24‐27 28+

Crud

e OR (95%

 CI)

Age at marriage (years)

Figure 18: age at marriage

1926 UK Study

1931 US Study

Combined

48  

4.2.2.5 Duration of lactation (Figure 19 and Table 4) 

For  duration  of  lactation,  the  historical  studies  provided  the  length  of  time  that  each  child  of  case 

mothers  and  control mothers  were  breastfed.  Based  on  the  data  available,  it  was  not  possible  to 

determine duration of  lactation  for each woman.  Instead, data using  children as  the unit of measure 

provided a proxy for the risk of breast cancer for case mothers and control mothers. In total, the 1926 

UK study  included 869 children of cases and 1337 children of controls and the 1931 US study  included 

1614  children  of  cases  and  2207  children  of  controls.  Compared  to  the  total  children  of  cases  and 

controls who were breastfed for 0‐3 months, the M‐H combined OR for being fed 12 or more months 

was 0.69 (95% CI = 0.60‐0.80), although the risk estimates were significantly different (P = 0.0017) in the 

1926 UK study and 1931 US study (Crude OR = 0.49, 95% CI = 0.38‐0.64; and Crude OR = 0.81, 95% CI = 

0.68‐0.96, respectively). The effect on breast cancer risk for the mothers of children who were breastfed 

for 4‐11 months were contradictory between the two studies with respect to direction, but the effects 

were small and non‐significant in both studies (1926 UK study: Crude OR = 1.05, 95% CI = 0.84‐1.31; and 

Crude OR = 0.91, 95% CI = 0.78‐1.07) (Figure 19).  

 

 

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

1.2

1.4

0‐3 4‐11 12+

Crud

e OR (95%

 CI)

Duration of lactation for each child (months)

Figure 19: duration of lactation

1926 UK Study

1931 US Study

Combined

49  

5. Discussion 

5.1 Pioneering work and limitations 

Lane‐Claypon’s role as an epidemiologic pioneer has been made evident through considerations of the 

epidemiologic  “firsts”  that  have  been  attributed  to  her  (1,  2,  6,  7,  10),  including  publishing  the  first 

retrospective cohort study (68) and the first case‐control study (5). The 1926 UK study, together with the 

1931 US  study  provided  the  first  evidence  from  observational  studies  that  low  fertility,  high  age  at 

marriage, and  induced menopause were associated with breast cancer risk. Underlying Lane‐Claypon’s 

innovative work was a meticulous attention to the complexities of epidemiologic enquiry, including the 

uncertainties exposed by her methodology, expressing what Leopold and Winkelstein describe as “an 

extraordinarily rigorous and subtle intelligence at work” (6). In her attempts to ascertain associations of 

interest  in  the 1926 UK  study,  there was a  careful  consideration of  the potential  limitations  in  study 

design and sample selection.  

The potential  limitations discussed  in  the historic  studies  illustrate how  the  field of epidemiology has 

benefited  from,  and  advanced  since,  the  first  case‐control  study.  Indeed,  many  of  the  limitations 

considered  by  Lane‐Claypon  (section  5.1.1)  have  come  to  be  considered  fundamental  epidemiologic 

concepts. Additionally, a number of limitations not fully considered by Lane‐Claypon (section 5.1.2) have 

subsequently been identified and ways to minimise their impact on study design have become standard 

practice for case‐control studies.  

5.1.1 Limitations discussed by Lane‐Claypon 

When  considering  the  suitability  for  comparison  of  the  cases  and  controls,  Lane‐Claypon  noted  that 

cases were more  likely  to be “better‐to‐do” compared  to controls who were admitted  to hospital  for 

other diseases. This was supported by data for child mortality, although response rates were low. That a 

hospital‐based convenience sample was prone to selection biases was not a concept that had entered 

50  

into  the  literature of  the  time, but nonetheless Lane‐Claypon expressed a  relatively astute awareness 

that this may have been a problem for the sample that was selected in the 1926 UK study. Lane‐Claypon 

observed at length the difficulty of validly assessing socioeconomic status at that time and commented 

on  the  limitations  of  using  the  following  proxies  as  indicators  of  socioeconomic  status:  women’s 

occupations before and after marriage; and the number of child mortalities in families.  

In addition to the impracticability of securing a full control, Lane‐Claypon considered drawbacks in self‐

reporting, particularly among elderly women who “cannot remember the past with any real accuracy” 

(5,  p.  2),  and  expressed  that  potential  errors may  have  affected  the  accuracy  of  retrospective  data.  

However,  she  did  not  quite  articulate  how  drawbacks  in  recall may  have  biased  estimates  of  breast 

cancer  risk, as  she did not appear  to  consider  that errors  in  recall would be most problematic when 

differential between cases and controls. Lane‐Claypon did not appear to consider the accuracy of data 

on duration of lactation to be affected by errors in recall, stating:  

“…it was remarkable that the data are almost complete. The duration of lactation seemed to be a point which was readily remembered by the women. It is likely that the duration given was not always accurate to a few weeks, but this degree of accuracy is amply sufficient for the present purpose.” (5, p. 53) 

 

Errors  in recall were mentioned as potentially problematic both among elderly women, as above, and 

also among women who had undergone a  recent breast  cancer operation or a distant breast  cancer 

operation several years previously. Other limitations were discussed in the context of the risk factors not 

re‐analysed in the present report. Of particular interest was an inability to attain complete and reliable 

data relating to family history of cancer (5, p. 58‐63). 

 

  

51  

5.1.2 Limitations not fully considered by Lane‐Claypon 

In  addition  to  the  limitations  considered  by  Lane‐Claypon,  subsequent  epidemiologic  concepts  and 

methodologies have revealed  further  limitations unknown to Lane‐Claypon. Perhaps the most notable 

limitation was  the  statistical  techniques  available  during  the  1926 UK  study, which  usually  required 

qualitative assessments about differences  in proportions or means of cases and controls. The present 

reanalysis has helped to elucidate whether differences were statistically significant using chi‐squared p‐

values as well as crude ORs (and study‐adjusted ORs for combined risk estimates) with 95% CIs.  

In  contrast  to qualitative  assessments  that  led  Lane‐Claypon  to  conclude  that  the  cases and  controls 

were “suitable for comparison,” Pearson chi‐squared tests revealed that all demographic variables were 

statistically significantly different, with the exception of civil status, where the difference was borderline 

(P  =0.063). Using  this  information, modern  epidemiologists would  likely  incorporate  these  and other 

variables into a multivariate regression model in order to adjust for potential confounding. However, as 

all data was extracted  from unlinked contingency  tables, adjustment  for known confounders was not 

possible  in the reanalysis. The possibility of developing a model that controlled for aggregate values of 

confounding  factors  was  considered,  but  was  deemed  impractical  because  the  interdependence  of 

breast cancer risk factors would require assumptions that would have limited the explanatory power of 

such a model. Nonetheless, the crude ORs proved to agree relatively well with adjusted ORs reported 

since the 1926 UK study, as discussed in section 5.3.  

Epidemiologic practice has subsequently  incorporated a number of ways  to  limit selection bias at  the 

design stage that were not considered  in the 1926 UK study. Potential limitations that may have led to 

selection biases and ways  that  such  limitations could have been  limited,  respectively, are provided  in 

Table 5.  

   

52  

 

There was some indication of an imbalance in missing data, which implies that selection bias may have 

been a problem  in  the 1926 UK  study, as was particularly apparent  in  the case‐control  imbalance  for 

age. An additional  limitation of the 1926 UK study was that some older case patients, but not control 

subjects,  had  their memories  aided  by  relatives with  them  in  the  hospital, which may  have  biased 

Table 5: Limitations not fully considered by Lane‐Claypon 

   Limitations not fully considered by Lane‐Claypon 

Possible means to address potential limitations 

i)  Unmatched, unstratified cases and controls  Match or stratify controls to balance confounding factors 

ii)  A convenience sample of cases who had applied to breast cancer treatment 

Random sampling technique to include cases so that bias would be limited to chance 

iii)  Cases of breast cancer were eligible only if they had applied for treatment 

All women diagnosed with breast cancer included as potentially eligible to account for any systematic differences in a woman’s decision to apply for treatment 

iv)  A convenience sample of controls attending hospital 

Random sampling technique to include controls attending hospital so that bias would be limited to chance 

v)  Differing inclusion criteria of cases and controls on the basis of age 

Ensure the same inclusion criteria and rates on the basis of age to minimise systematic differences between cases and controls 

vi)  Inducements offered to cases  Not offering inducements because may limit generalisabilty by socioeconomic status 

vii)  Inducements offered to cases but not to controls 

Using the same manner to contact/include cases and controls to minimise differentials in non‐response biases 

viii)  Requests for study participation via a letter for cases, but using in‐person requests for controls 

Using the same manner to contact/include cases and controls to minimise differentials in non‐response biases 

ix)  Only one letter sent to request study participation 

Utilisation of follow‐up letters to increase response rates and ascertain reasons for non‐entry to minimise and explain non‐response biases 

x)  Unknown response rates  Collect accurate response rates of cases and controls to minimise and explain non‐response biases 

53  

results. Finally, not all cases had diagnoses pathologically confirmed, and of  the cases with  laboratory 

confirmed diseases, Paget’s disease and  sarcomas were  included as having breast cancer, both which 

are generally excluded  in observational  studies on breast  cancer  risk  today. That  the hospitals  in  the 

1926 UK  study were  all  located  in  and  around  London  and Glasgow  limits  the  generalisability of  the 

findings to those locales.  

5.1.3 Limitations of the 1931 US study 

The  1931 US  study  claimed  to have  improved upon  the  1926 UK  study with  respect  to method  and 

timing  of  case  inclusion.  According  to Wainwright,  recalling  patients  to  hospital  for  the  purposes  of 

study  inclusion  was  a  limitation  in  the  1926  UK  study,  particularly  because many  cases  had  been 

operated upon several years prior whereas the 1931 US study included cases applying for treatment. By 

including a convenience sample of women applying to hospital for breast cancer treatment in the 1931 

US study, as compared to the 1926 UK study method of recalling a convenience sample of women who 

had previously been  treated  for breast  cancer,  the 1931 US  study minimises  several of  the potential 

limitations in selection bias described above (points vi, vii, viii, ix), but potential limitations with respect 

to selection bias were shared in both studies (points i, ii, iii, iv, v, xi).  

Further,  the 1931 US study had additional potential  limitations  that were not present  in  the 1926 UK 

study. Most notably, the 1931 US study used doctors and nurses to fill in portions of the questionnaire 

between their duties, rather than using trained interviewers to conduct the entire questionnaire at one 

sitting as was done  in the 1926 UK study. This  led to additional missing data problems  in the 1931 US 

study,  as  not  all  respondents  had  completed  the  questionnaire;  as  well  as  potential  biases,  as 

interviewers were untrained and the duration between separate questionings was not recorded. Missing 

data problems were particularly apparent for data on occupation (Figure 12).  

   

54  

5.2 Comparison of findings to contemporary epidemiological evidence 

Findings  as  stated  in  the  1926 UK  study  and  the  1931 US  study were  consistent with  contemporary 

breast cancer epidemiological evidence for parity and age at first full‐term pregnancy only; and from the 

quantitative  reanalysis  for  age  at menopause, parity,  age  at  first birth,  and breast  feeding  (Table 5). 

Contemporary  statistical  techniques  thus corrected erroneous conclusions  in  the historical  studies  for 

age  at menopause  and  lifetime  duration  of  lactation. Despite  bias  and  confounding  in  the  historical 

studies,  it was surprising  to note how well  the  findings  from  the  reanalysis of  the 1926 UK study and 

1931 US study agreed with modern epidemiologic findings, supporting current evidence for four of the 

five  reproductive  risk  factors  examined.  Data  for  age  at menarche  however,  was  inconsistent  with 

current findings.  

Table 6: Comparison of current evidence to results                Breast cancer risk factor  Evidence  Quantitative reanalysis  Qualitative findings          1926 UK  1931 US  Combined  1926 UK  1931 US Late age at menarche  ↓  ↑  ↓  −  Unclear  − Early age at menopause  ↓  ↓  ↓  ↓  −  − Increasing parity  ↓  ↓  ↓  ↓  ↓  ↓ Early age at first birth (marriage)  ↓  ↓  ↓  ↓  ↓  ↓ Increasing duration of lactation  ↓     ↓  ↓  ↓     ↑  ↑  

RR calculations  for age, nationality, and socioeconomic status were not performed  in  the quantitative 

reanalysis  because  the  historical  reports  considered  these  factors  for  the  purposes  of  comparability 

between cases and controls only and reported a qualitative similarity, therefore concluding that the two 

series were  suitable  for  comparison.  However,  the  utilisation  of  chi‐square  tests  in  the  quantitative 

reanalysis  indicated  that  there were  significant within  study  and  across  study  differences  for  these 

variables. That age, nationality, and  socioeconomic  status have all been  shown  to be associated with 

breast cancer risk indicates that these variables should have been considered potential confounders and 

55  

incorporated into a multivariate analysis. However, this was not considered in the historical qualitative 

results,  as  reasonably  homogeneous was  sufficient  at  the  time,  and  not  possible  in  the  quantitative 

reanalysis, as all data was unlinked.   

5.2.1 Age at menarche and age at menopause 

5.2.1.1 Findings in historical studies 

Findings as stated in the historical studies were inconsistent with contemporary evidence for both age at 

menarche and age at menopause  in both studies. As stated by Lane‐Claypon: “Those points which do 

not show appreciable differences between the two series are: (a) The age at onset of the catamenia. (b) 

The age at cessation of the catamenia…” (5, p. 131) Potential  limitations described above may help to 

explain  the  discrepancy  for  age  at  menarche.  Recall  bias may  have  been  an  issue.  However,  self‐

reported age at menarche has been shown to be highly correlated with actual age at menarche (69). It is 

more likely that selection biases posed a problem, as has been discussed previously.  

Lane‐Claypon postulated that previous reports of higher breast cancer rates by age at menopause were 

due to a sort of survival bias. That  is, differences  in the ages of women attending hospital, rather than 

differential  ages  at menopause,  explained  increased  breast  cancer  risks.  For  age  at menopause,  the 

mean  ages  did not  show  an  appreciable difference between  cases  and  controls  in  either  study. Had 

more precise statistical methodologies been available,  it  is  likely  that an association would have been 

observed  in both studies. The  reason underlying  the observed difference  in  the age at menopause of 

married versus widowed women between cases and controls  in the 1926 UK study  is unclear, but may 

either express a real difference within a subset of all women included, or a spurious association, as the 

conclusion was based on small numbers.  

Wainwright  reported a difference  in both  studies between  the proportion of  cases and  controls  that 

underwent  induced menopause. Wainwright concluded that “…an artificial menopause to an unknown 

56  

extent helps protect against breast cancer” (13, p. 2622). As far as can be ascertained, this was the first 

evidence from observational studies that  induced menopause reduces breast cancer risk. As discussed 

above, this finding has repeatedly been observed in subsequent epidemiologic enquiries (37‐42).  

5.2.1.2 Findings in reanalysis   

Data  indicate  that women who undergo an early age at menarche experience a moderate  increase  in 

breast cancer  risk, with  risk estimates  ranging  from 1.1  to 1.5  (Table 1).  In general, breast cancer  risk 

declines 10‐20% with each year that menarche is delayed (70). Findings from the quantitative reanalysis 

of  the  historical  studies  were  inconsistent  with  contemporary  epidemiological  evidence.  This 

inconsistency  was more  apparent  in  the  1926  UK  study,  which  found  a moderate,  but  statistically 

significant, increase in risk among women with age at menarche 13‐14 years (Crude OR = 1.76, 95% CI = 

1.22‐2.53) and 15 or more years (Crude OR = 1.49, 95% CI = 1.03‐2.16) compared to women with age at 

menarche less than 13 years. The 1931 US study, however, found no effect in the age at menarche 13‐14 

years group (Crude OR = 1.04, 95% CI = 0.77‐1.41) and a modest protective effect among women with 

age at menarche 15 or more years (Crude OR = 0.82, 95% CI = 0.59‐1.13). While the risk estimate for age 

at menarche 15 or more  years  in  the 1931  study  is  consistent with  contemporary evidence,  the  risk 

estimates  for age at menarche 13‐14 years  in  the 1931 US  study, both age groupings  in  the 1926 UK 

study, and both combined risk estimates were inconsistent with contemporary evidence.  

Chance, bias, and confounding are all possible explanations for these inconsistencies. Chance imbalance 

is always a problem for observational studies (71) and cannot be ruled out in this instance. It is difficult 

to assess the extent that bias and confounding may have played a role because we don’t have access to 

the original data. However, the imbalance in age distribution between cases and controls for age group 

less  than 45  (Table 3) may explain part of  the  inconsistency. Cohort effects  in age at menarche have 

57  

been previously  reported  (72), which  indicates  that  the  imbalance  in age distribution by  case‐control 

status may have led to biased risk estimates for age at menarche and breast cancer risk.  

Contemporary data  indicates  that women with  late age at menopause experience an elevated breast 

cancer risk of approximately 40‐50% (Table 4). Findings from the quantitative reanalysis of the historical 

studies were  consistent with  contemporary  evidence  indicating, with  a  high  degree  of  homogeneity 

across studies, that women who underwent menopause between ages 48‐51 years and above 52 years 

experienced  an  approximate  60%  increase  in  breast  cancer  risk,  compared  to  women  with  age  at 

menopause  less than 44 years (M‐H combined OR = 1.62, 95% CI = 1.19 ‐ 2.21; and M‐H combined OR 

1.64, 95% CI = 1.13  ‐ 2.38,  respectively).  It  is  likely  that, had multivariate analyses been possible,  risk 

estimates would have been attenuated and would therefore be  likely to agree even more closely with 

contemporary evidence.  

5.2.2 Parity and age at first birth 

5.2.2.1 Findings in historical studies 

Findings as stated in the historical studies were consistent with subsequent epidemiological evidence for 

both parity and age at  first birth  (using age at marriage as a proxy  for age at  first birth). According to 

Lane‐Claypon:  

The women of the control series are more fertile than the women of the cancer series, when full allowance has been made for age at marriage and duration of marriage. The difference is of the order of 22 per cent…The average age at marriage was lower in the control series. (5, p. 131) 

 

Lane‐Claypon was  thus  the  first  to  conclude with observational evidence  that  there  is a  fundamental 

connection  between  low  fertility  and  breast  cancer  risk,  a  finding  that  has  found  abundant 

epidemiological support (33); including findings from the 1931 US study (13).  

58  

MacMahon’s claim (56) that the 1926 UK study and 1931 US study (along with other studies prior to this 

1970  publication  that  investigated  the  impact  of  reproductive  risk  factors  on  breast  cancer)  did  not 

recognise the importance of age at first birth as an independent reproductive risk factor was apparent. 

Otherwise, the two historical  investigators would have been  likely to examine age at first birth directly 

rather  than use age at marriage as a proxy. To Lane‐Claypon,  the  importance of age at marriage may 

have either been related to reproductive or occupational issues. Lane‐Claypon did, in fact, postulate that 

physiological  sequelae  of  sexual  intercourse  was  a  possible mechanism  to  describe  why  unmarried 

women  experienced  a higher  risk. However,  she  also proposed  that women’s breast  cancer  risk was 

increased  due  to  greater  frequency  of  prior  industrial  employment,  as  well  as  deprivation  of 

psychological sequelae of sexual intercourse.  

The  1931 US  study  also  reported  a  relationship  between  age  at marriage  and  breast  cancer  risk. As 

stated  in  the  1931  report,  “[s]ince marriage with  its  accompanying  circumstances  seems  to  offer  a 

protection against breast cancer, the women who marry early should have less breast cancer than those 

who marry later” (13, p. 2624). It was unclear whether Wainwright predicted reproductive issues to be 

the most  likely mechanism  for such a relationship, or whether other  ‘accompanying circumstances’ of 

early age at marriage were more plausible.  

5.2.2.2 Findings in reanalysis 

The quantitative reanalysis of the 1926 UK study and 1931 US study was consistent with contemporary 

epidemiological evidence for both parity and age at first birth (using age at marriage as a proxy for age 

at  first both), showing  reductions  in breast cancer experienced by women with more children and by 

women with an early age at marriage. Data on parity indicated a  linear trend (z = ‐10.5, p<0.001), with 

each additional child  conferring an 18% RR  reduction  (OR = 0.82, 95% CI = 0.79‐0.85). Risk estimates 

from prospective studies are comparable to these results (22, 23).  

59  

Women who married at or above age 28 years experienced a  large, approximately 2.5‐fold  increase  in 

RR of breast cancer compared to women who married at age  less than 20 years (M‐H combined OR = 

2.53,  95%  CI  =  1.87‐3.44).  Contemporary  risk  estimates  for  age  at  first  birth  depend  on  the  level  of 

contrast between high and  low  risk groups examined. When comparing age at  first birth  less  than 20 

years  to  age  at  first  birth  at  or  above  age  30  years  (comparable  to  the  contrast  examined  in  the 

reanalysis),  contemporary  risk  estimates  are  1.9‐2.0  (18,  20)  (Table  1).  Age  at  marriage  is  highly 

confounded by number of births, but adjustment for parity was not possible. Considering this, data on 

age at marriage from the historical studies worked relatively well as a proxy for age at first birth, with CIs 

from the reanalysis overlapping contemporary risk estimates for age at first birth.  

5.2.3 Duration of lactation 

5.2.3.1 Findings in historical studies 

The qualitative results reported  in the historical studies are  inconsistent with evidence that  increasing 

lactation reduces breast cancer risk. According to Lane‐Claypon, duration of lactation from six months to 

two years didn’t show any detrimental effect on the later development of breast cancer, but that breast 

cancer was  related  to either “absence of or  to excessive  lactation”  (5, p. 74), with excessive  lactation 

specified as two or more years. That “some degree of injury produced by the strain of suckling older and 

heavier children” (5, p. 74) was the proposed mechanism for the association.  

In the historical studies, more children of cases were reported to have been breastfed for two or more 

years compared  to  the children of controls, although numbers were small  (in 1926 UK study: 27 case 

children,  4  control  children;  in  1931  US  study:  39  case  children,  7  control  children).  Using modern 

statistical techniques, a higher risk of breast cancer was experienced in the grouping two or more years 

of lactation, compared to the baseline of total children breastfed 0‐3 months (combined M‐H OR = 7.54, 

95% CI = 3.90‐14.56). As an alternative explanation  to  these  results, maternal  recall of breastfeeding 

60  

may have been a problem, particularly for older women. However, it has been shown that when recall 

bias of breastfeeding  is nondifferential with respect to outcome, the dose‐response relationship would 

be attenuated  (73), which did not occur  in  this  instance. However,  it  is possible  that  the direction of 

recall bias  for breastfeeding was opposite of what  it  is  today, as excessive  lactation  in  the 1920s was 

regarded as a possible predisposing condition for breast cancer.  

It is important to note that the qualitative results for duration of lactation over two years were based on 

small numbers, and that women who were inclined to have longer durations of lactation were included 

multiple times, as the numbers reported were children rather than women. In theory, it would thus be 

possible  that  two cases who had breastfed  ten children  for more  than  two years could alone explain 

differences. It would therefore have been more appropriate to consider duration of  lactation over one 

year as the highest exposure category (including the small numbers of children that were lactated more 

than  two  years),  as  was  done  in  the  reanalysis.  Had  the  historical  studies  considered  duration  of 

lactation over one year as the highest exposure category, their qualitative results would have supported 

a dose‐response effect of lactation, along with the results of the quantitative reanalysis.  

Prior  to  the  historical  investigations,  there  was  a  working  hypothesis  that  excessive  lactation  was 

harmful  to  child  health  (5).  The  authors  of  the  historical  studies may  therefore  have  been  trying  to 

distinguish  breastfeeding  cut‐points  for  public  health  recommendations. Both  studies  reported more 

children of cases with duration of lactation more than two years compared to children of controls, which 

led  Lane‐Claypon  and Wainwright  to  public  health  recommendations  that  are  at  odds with  current 

practice.  To  illustrate, Wainwright’s  concluding  remarks  regarding  duration  of  lactation would  likely 

amuse most public health practitioners today:  “The evidence of the harmful effect of nursing over two 

years seems to be so definite and so great that it should be considered in cancer control propaganda” 

 

61  

5.2.3.2 Findings in re‐analysis 

A  2002  report  by  the  Collaborative  Group  on  Hormonal  Factors  in  Breast  cancer  (henceforth  CGHF 

report)  provided  comprehensive  epidemiological  evidence  (47  studies  in  30  countries)  that 

breastfeeding  reduced breast  cancer  risk, with  an observed 27% breast  cancer  risk  reduction  among 

women with  lifetime duration of breastfeeding equal to or greater than 55 months when compared to 

never  breastfed  (RR=0.73,  95%  CI  0.63‐0.83)  (27).  An  unpublished  systematic  review  by  me  (74) 

reviewed  18  epidemiological  reports  published  after  the  2002  CGHF  report  and  not  included  in  its 

analysis  in  order  to  make  an  initial  assessment  of  whether  effect  sizes  for  breastfeeding  studies 

published  post‐2002  agreed  with  the  2002  CGHF  report.  Duration  of  breastfeeding  “never”  was 

compared  to  highest  exposure  category  of  breastfeeding,  looking  at  pre‐MP  and  post‐MP  women 

together.  Findings  supported  the  protective  effect  of  breastfeeding  on  breast  cancer  risk, without  a 

consistent modification by subgroup of menopausal status or ethnic group. Not including the 2002 CGHF 

report,  ten  studies  found a  statistically  significant protective effect of breastfeeding on breast cancer 

risk for all women (22, 75‐83), one observed a protective effect of borderline statistical significance (84), 

and six found a protective effect, but results were not significant at a nominal P<0.05 (24, 81, 85‐88). No 

study  reported  a positive  association between breastfeeding  and breast  cancer  risk  (Figure  21). One 

cohort  study  published  after  the  2002  CGHF  report  and  excluded  from  the  unpublished  systematic 

review because it evaluated several types of cancer reported a non‐significant increase in breast cancer 

risk (HR = 1.62, 95% CI 0.89‐2.94) (89).  

62  

 

 

 

Summary  RRs  varied  considerably  by  study  design, with  significant  heterogeneity within  population‐

based  and  hospital‐based  case‐control  studies.  Seven  of  the  ten  studies  that  observed  a  statistically 

significant protective effect were hospital‐based  case‐control  studies.  In  general,  these  seven  studies 

Figure 20: Association between breast feeding and breast cancer risk by study from Press (74) 

Heterogeneity between groups: p = 0.000Overall (I-squared = 84.3%, p = 0.000)

Okobia (2006)HOSPITAL-BASED CASE-CONTROL STUDIES

ID

Shema (2007)

Subtotal (I-squared = 84.5%, p = 0.000)

Kuru (2002)

Oran (2004)

Norsa'adh (2005)

Beji (2007)

Lee (2003)

Hall (2005)

Kamarudin (2006)

Wrensch (2003)

Yavari (2005)

Subtotal (I-squared = 84.1%, p = 0.000)

Ursin (2004)

Lumachi (2002)

COHORT STUDIES

Ceber (2005)

Subtotal (I-squared = 0.0%, p = 0.550)

Tessaro (2003)

POPULATION-BASED CASE-CONTROL STUDIES

Faheem (2007)

Iwasaki (2007)Clavel-Chapelon (2002)

Subtotal (I-squared = .%, p = .)Collaborative Group (2002)META-ANALYSIS

Study

0.68 (0.64, 0.73)

0.88 (0.70, 1.10)

ES (95% CI)

0.30 (0.10, 0.40)

0.49 (0.43, 0.56)

0.31 (0.26, 0.53)

0.41 (0.21, 0.81)

0.19 (0.08, 0.42)

0.37 (0.26, 0.53)

0.60 (0.30, 1.00)

0.86 (0.70, 1.06)

0.70 (0.40, 1.22)

0.98 (0.58, 1.70)

0.43 (0.24, 0.75)

0.71 (0.63, 0.79)

0.71 (0.60, 0.84)

0.35 (0.26, 0.49)

0.29 (0.07, 1.18)

0.83 (0.72, 0.95)

1.00 (0.60, 1.90)

0.16 (0.09, 0.29)

0.86 (0.65, 1.15)0.84 (0.71, 0.99)

0.73 (0.64, 0.84)0.73 (0.63, 0.83)

100.00

8.53

Weight

0.91

22.12

3.43

0.96

0.63

3.43

1.20

10.12

1.40

1.51

1.34

32.65

15.38

4.34

0.22

22.31

1.31

1.27

5.3515.76

22.9122.91

%

0.68 (0.64, 0.73)

0.88 (0.70, 1.10)

ES (95% CI)

0.30 (0.10, 0.40)

0.49 (0.43, 0.56)

0.31 (0.26, 0.53)

0.41 (0.21, 0.81)

0.19 (0.08, 0.42)

0.37 (0.26, 0.53)

0.60 (0.30, 1.00)

0.86 (0.70, 1.06)

0.70 (0.40, 1.22)

0.98 (0.58, 1.70)

0.43 (0.24, 0.75)

0.71 (0.63, 0.79)

0.71 (0.60, 0.84)

0.35 (0.26, 0.49)

0.29 (0.07, 1.18)

0.83 (0.72, 0.95)

1.00 (0.60, 1.90)

0.16 (0.09, 0.29)

0.86 (0.65, 1.15)0.84 (0.71, 0.99)

0.73 (0.64, 0.84)0.73 (0.63, 0.83)

100.00

8.53

Weight

0.91

22.12

3.43

0.96

0.63

3.43

1.20

10.12

1.40

1.51

1.34

32.65

15.38

4.34

0.22

22.31

1.31

1.27

5.3515.76

22.9122.91

%

1.25 .5 1 1.5

63  

reported the highest risk reductions. The summary RRs showed that breastfeeding was associated with a 

reduction in RR among all study designs, ranging from a moderate risk reduction of approximately 17% 

in cohort studies to a  large risk reduction of approximately 51%  in hospital‐based case‐control studies 

(cohort studies: summary RR=0.83  (95% CI 0.72‐0.95) population‐based case control studies: summary 

RR=0.71 (95% CI 0.63‐0.79); hospital‐based case‐control studies: summary RR=0.49, 95% CI (0.43‐0.56)). 

The  overall  summary  RR was  0.68  (95%  CI  0.64‐0.73), with  CIs  overlapping  those  of  the  2002  CGHF 

report (Figure 21).  

Surprisingly, the risk estimate in the unpublished systematic review and the M‐H combined OR estimate 

from the reanalysis for the historical studies were almost identical (Overall OR=0.68, 95% CI = 0.64‐0.73; 

and M‐H combined OR=0.69, 95% CI = 0.60‐0.80, respectively). This was a particularly striking  finding, 

given that: 1) significant heterogeneity was reported within population‐based and hospital‐based case‐

control studies  in the systematic review (I2=84.1%, P < 0.001 and  I2=84.5%, P < 0.001, respectively); 2) 

the two historical reports used total children who were breastfed by category of duration of lactation as 

a  proxy  of  lifetime  duration  of  lactation  for  women,  rather  than  lifetime  duration  of  lactation  as 

reported in the systematic review; and 3) obtained risk estimates from the historical studies were crude, 

unadjusted for variables that may confound the association.  

   

64  

5.3 Implications—Changing approaches, expanding knowledge 

Economic,  institutional,  and  cultural  changes  have  facilitated  many  of  the  scientific  advancements 

during  the  twentieth century. Economic prosperity,  larger and more  technically advanced universities, 

increasing attendance at those universities from the general population and from women in particular, 

as well as perspectives towards women in the workforce and of scientific enquiry in general have all led 

to  an  expanding  stock  of  global  knowledge.  Powles  (90)  explores  ways  that  knowledge  has  been 

developed and applied to help address leading adult health risks in the context of public health policies. 

Such  an  approach  is  also  relevant  here  in  the  context  of  epidemiologic  enquiry.  As  one  of  the  first 

observational  studies  to  receive  government  funding,  the  1926  UK  study  was  a  forerunner  to  the 

numerous retrospective and prospective studies that have relied on public support to elucidate causes 

and treatment of simple and complex diseases for the betterment of society. Lane‐Claypon led the way 

both  for  future physician‐scientists,  female academics, epidemiologists, and others  to  further expand 

their  respective  fields  and,  in  doing  so,  develop  shared  knowledge.  In  particular,  Lane‐Claypon’s 

contribution,  as manifested  in  part within  the  1926  UK  study,  is  an  excellent  example  of  how  one 

investigator’s work can help to advance the field of scientific enquiry (as seen in changing approaches to 

epidemiologic methodology  and  conceptualisation)  and  expand  the  international  knowledge‐base  (as 

seen in the increasing understanding of breast cancer aetiology and treatment).  

This  reanalysis and  reconsideration of  the 1926 UK study and 1931 US study helped  to elucidate how 

perspectives and approaches to scientific enquiry have evolved since the 1920s and 1930s. Among the 

most notable changes  included  issues of: study design and sample selection, statistical understanding 

and  interpretation,  and  presentation  of  results.  Improvements  in,  and  additions  to,  study  design, 

statistical  know‐how,  and  case‐finding  within  institutions  have  occurred  alongside  an  enhanced 

understanding of how  to  interpret  scientific  findings. As  a whole,  this has meant  a  furthering of  the 

65  

knowledge  of  diseases  and  populations  at  risk,  which  has  resulted  in  more  specialised  clinical 

management.  

In  the  present  report,  public  health  implications  of  reproductive  risk  factors  for  breast  cancer,  and 

trends  thereof, will not be considered closely. However,  implications  for public health and preventive 

medicine are of  relevance. The 2002 CGHF  report  (27) used  international data  from 47 epidemiologic 

studies to predict that the cumulative incidence of breast cancer by age 70 would decrease from 6.3 to 

2.7  per  100  if  women  in  developed  countries  had  larger  family  sizes  and  longer  durations  of 

breastfeeding and reported that almost two‐thirds of this reduction was due to breastfeeding. Changes 

in public health  trends over  time  for  reproductive  risk  factors  are not  considered  closely  either, but 

include trends in cohort fertility and breast cancer rates, which have been examined elsewhere. Studies 

investigating changes in cohort fertility over time have reported an association between cohort  fertility 

and breast cancer rates and  indicated  that changing patterns of contraception and surgeries  involving 

reproductive  organs may  be  important  factors  (91‐93).  It  is  unclear whether  regional  differences  in 

reproductive  risk  factors  help  to  explain  variations  in  breast  cancer  incidence  (94,  95),  but  such 

questions are also of potential public health interest.  

Changes  in  the  role of ethics  in observational and  interventional  studies are also evident, as may be 

gleaned from the fact that no signed  informed consent was obtained from the participants  included  in 

the  historical  studies.  Formalised  ethical  frameworks  have  become  a  mainstay  of  epidemiologic 

enquiries  and  will  continue  to  evolve  along  with  the  fields  of  epidemiology  and  clinical  medicine. 

However,  changes  in  ethical  practices  since  the  historical  studies were  not  examined  closely  in  the 

present report either.  

 

 

66  

5.3.1 Changes in epidemiologic methodology and conceptualisation 

5.3.1.1 Study design and sample selection 

Approaches  to minimising  potential  limitations  in  case‐control  studies  introduced  after  the  1926 UK 

study  (Table  5)  indicate  that  technical  improvements  have  led  to  study  designs with  better  internal 

validity.  One  interesting  example  is  the  usage  of  proxies  in  the  historical  studies.  Rather  than  self‐

reported annual household income, as is often used today as an indicator of socioeconomic status, the 

historical  studies  use  deaths  among  children  per  number  of  viable  children.  This  also  indicates  how 

changes  in  culture  over  time  and  place  are  important  considerations  in  epidemiologic  practice.  In 

addition  to  refinements of  the  case‐control  study,  the prospective  cohort  study  and  the  randomised 

controlled  trial  have  become  more  common  in  epidemiological  enquiry  and  address  some  of  the 

limitations  inherent  in  the  case‐control  study.  Advancing  healthcare  institutions  and  surveillance 

systems has allowed for more complete case‐finding and thus, more accurate estimates of disease rates 

in populations of interest and in samples under study.  

5.3.1.2 Statistical understanding and interpretation 

Changes in statistical techniques have led to more robust and precise estimates of relative and absolute 

risks. Rather than comparing means and proportions, as was done in the historical studies, the present 

analysis  was  able  to  use  a more  quantitatively  accurate  technique,  the M‐H  OR.  Newer  statistical 

techniques  involve making assumptions about data that may not be completely accurate (including,  in 

the  case  of  the  M‐H  OR  the  assumption  of  a  fixed  effect),  but  making  such  assumptions  allows 

conclusions about statistical significance that were previously not possible to be drawn. In this instance, 

newer statistical techniques led to different results for demographic variables, age at menarche, age at 

menopause,  and duration of  lactation.  Issues of  chance, bias,  confounding,  interaction,  and  causality 

67  

have  been  further  investigated  and  incorporated  into  epidemiological  and  statistical  conceptual 

understandings of aetiological enquiry.  

5.3.1.3 Presentation of results 

The 1926 UK  study was  a 189‐page  report,  complete with  a prefatory note by  the UK Chief Medical 

Officer,  a  Table  of  Contents  (Historical  Figure  2  [1926]),  twenty‐one  chapters,  and  Appendices.  The 

format of the report was much different than the standard epidemiologic write‐up today. Whereas the 

latter usually contains a section for abstract, introduction, methods, results, and discussion, the former 

consisted  of  a  number  of  sections  and  chapters  that  contained  aspects  of many  of  the  five modern 

sections for a particular variable or aspect of enquiry. By contrast, publications on observational studies 

today strive to be concise, usually around or  less than a few thousand words, and generally report on 

one  or  a  few  related  variables  that  are  of  particular  interest  or  had  particularly  striking  findings. 

Whereas  the 1926 UK  study was published  “FOR OFFICIAL USE” by  a  government  entity, most  case‐

control studies today would be accepted by the publisher of a relevant scientific journal. These changes 

express attempts to make mounting scientific evidence readily available and concisely presented.   

5.3.2 Changes in understanding of breast cancer aetiology, and clinical treatment 

5.3.2.1 Breast cancer aetiology 

Since  the publication of  the 1926 UK  study, much has been added  to our aetiologic understanding of 

breast cancer. The protective effect of increasing parity that was first reported in the 1926 UK study has 

found  substantial epidemiologic  support  (18, 22, 23, 33, 96). The null effect  that was  reported  in  the 

historical  studies  for other  reproductive  factors on breast  cancer  risk has been  repeatedly disproved, 

with well‐established moderate RR associations for age at menarche (18, 21, 22), age at menopause (18, 

21), and duration of lactation (27, 74) (Table 1). Family history, ionising radiation, hormone replacement 

therapy, body  fatness, adult height, alcoholic drinks, physical activity and birth weight are among  the 

68  

other  risk  factors  that  are  considered  to  be  associated  with  breast  cancer  risk  (28).  Additionally, 

contemporary evidence  is mounting as to the role of genetic susceptibility and breast cancer risk (29). 

Improvements  in  case‐finding  within  institutions  and  national  surveillance  systems  have  occurred 

alongside  advances  in  epidemiologic  study  design,  statistical  techniques,  and  technical  innovations. 

Together,  these changes have allowed  for more precise and  robust estimates of  risks and  rates  to be 

determined as well as a better understanding of  individuals and populations to whom  those risks and 

rates may apply.  

5.3.2.2 Clinical treatment of breast cancer 

The  1926 UK  study was  conducted  during  a  time when  surgical  intervention was  controversial.  The 

Halstead mastectomy had become the treatment of choice for breast cancer, but was losing popularity 

among  some  surgeons  due  to  negative  sequelae  of  disfigurement,  pain,  and  also  because  it  was 

impossible to ascertain whether the cancer had spread beyond the scope of the operation (97). In order 

to  determine whether women  undergoing  complete  or  incomplete  surgical  treatment  of  the  breast 

experienced  prolonged  survival  as  compared  to women with  breast  cancer  not  undergoing  surgical 

treatment,  Lane‐Claypon was  commissioned by  the British Ministry of Health  to  conduct  a  literature 

review of all previously published data on  the  surgical  treatment of breast  cancer  from all  countries. 

Among other conclusions, her‐  findings  indicated that: a) surgical treatment of the breast at that time 

was more effective  than previous decades  in  terms of prolonged survival; and b) “in all countries  the 

proportion of victims of breast cancer who present themselves at a sufficiently early stage of the disease 

to give a good prospect of cure is much too small” (64). Lane‐Claypon’s findings supported those from a 

previous  1923  international  study  that  reported  differences  in  breast  cancer  mortality  between 

countries  and  suggested  that  such  differences  were  due  to  earlier  diagnosis  and  earlier  operative 

treatment in some countries (65).  

69  

The  Breast  Cancer  Wars  (97)  describes  breast  cancer  debates  during  the  20th  century  concerning 

aggressive treatment, early detection, and statistical uncertainty. In this book, Lerner describes changes 

in breast cancer treatment during the 20th century, including the implementation of the Halsted radical 

mastectomy during  the  turn of  the century,  reasons  for  the  fall of  the  radical mastectomy  in  the  late 

1970s, and subsequent breast cancer treatment strategies. Today, when a woman is suspected to have 

breast cancer on the basis of mammography or clinical examination, pathologic confirmation is required 

to  recommend  treatment.  After  pathologic  confirmation,  breast‐conserving  surgeries  and  adjuvant 

treatment with  chemotherapy or  tamoxifen are  routine  therapy  regimes  (29). Prolonged  survival has 

been  observed  as  a  result  of mammography  screening  and  adjuvant  systemic  treatment  following 

primary surgery (98). One study analysing survival experiences of 834 women diagnosed with recurrent 

breast cancer reported improvements in prognosis between 1974 and 2000 (99). For metastatic breast 

cancer, newer, targeted therapies may be having a favourable impact on survival (100‐102).  

Improvements  in  clinical  medicine  would  not  have  been  made  possible  without  the  accumulating 

scientific knowledge‐base that arose during the 20th century and continuing today. As stated by Powles,  

“In  general,  knowing what  to do has  been  powerfully permissive of  it  (ultimately) being done”  (90). 

Advances in knowing what to do in epidemiologic enquiry have underpinned advances in knowing how 

to  improve clinical treatment of breast cancer. An  important contributor and pioneer of epidemiologic 

enquiry  is  Janet  Lane‐Claypon. Her  1926 UK  study marked  the  beginning  of  a  new  era  of mounting 

aetiologic knowledge, and epidemiologic methodologies to ascertain such information.  

   

70  

6. Acknowledgements 

I am grateful to my academic supervisors and mentors: 

Dr.  Paul  Pharoah,  for  providing  the  choice  of  topics,  the  historical  studies  to  re‐analyse, 

statistical methodologies and interpretation, and routinely supportive feedback. Without Dr. 

Pharoah’s guidance and positive support, this report would not have been possible.   

Dr. John Powles, for tireless dedication to the MPhil Public Health program and to his students.  

Dr. Leslie Bernstein, my former academic/professional mentor, for training and for inspiration. 

I appreciate Ms. Laura‐Jo Ayling, for critical appraisal and motivation.  

I thank my parents, Sarah and Michael Press, for constant encouragement, support, and love.  

 

 

 

Finally, I dedicate this report to my father, Dr. Michael F. Press, who has enthusiastically spent his 

professional career endeavouring to understand and cure breast cancer.  

   

71  

7. References 

1.  Winkelstein, W., Jr. Vignettes of the history of epidemiology: Three firsts by Janet Elizabeth Lane‐Claypon. American Journal of Epidemiology, 160: 97‐101, 2004.  2.  Winkelstein, W., Jr. Janet Elizabeth Lane‐Claypon: a forgotten epidemiologic pioneer. Epidemiology, 17: 705, 2006.  3.  Lane‐Claypon, J. E. Child Welfare Movement. London: G. Bell & Sons Ltd, 1920.  4.  Lane‐Claypon, J. E. Hygienve of Women and Children. London: Oxford Medical Publications, 1921.  5.  Lane‐Claypon, J. E. A Further Report on Cancer of the Breast with special reference to its associated antecedent conditions. Reports on Public Health and Medical Subjects No. 32, 1926.  6.  Leopold E, and Winkelstein, W., Jr. Unsung Heroines: Unveiling History Janet Elizabeth Lane‐Claypon. Breast Cancer Action Newsletter #81, pp. 3‐4, 2004.  7.  Morabia, A. Janet Lane‐Claypon. Epidemiology, 18: 413, 2007.  8.  Winkelstein, W., Jr. From the Editor. Am. J. Epidemiol., 155: 776‐, 2002.  9.  Holland, W. W., Olsen, J., and Florey, C. d. V. (eds.). The Development of Modern Epidemiology: Personal Reports From Those Who Were There. Oxford: Oxford University Press, 2007.  10.  Morabia, A. Epidemiological methods and concepts in the nineteenth century and their influences on the twentieth century. In: W. W. Holland, J. Olsen, and F. C. d. V. (eds.), The Development of Modern Epidemiology. Oxford: Oxford University Press, 2007.  11.  Olson, J. Bathsheba's Breast: Women, Cancer, and History. Baltimore, MD: John Hopkins University Press, 2002, p. 22.  12.  Morabia, A. History of Epidemiologic Methods. Accessed at <<http://www.epidemiology.ch/history/epi‐hist.htm>> on July 2008.  13.  Wainwright, J. M. A Comparison of Conditions Associated with Breast Cancer in Great Britain and America. Am. J. Cancer, 15: 2610‐2645, 1931.  14.  Last, J. A Dictionary of Epidemiology. New York, NY: Oxford University Press, 2001. p. 62.  15.  Parkin, D. M. International variation. Oncogene August 23, 2004;23(38):6329‐6340.  16.  de Waard, F., and Thijssen, J. H. Hormonal aspects in the causation of human breast cancer: epidemiological hypotheses reviewed, with special reference to nutritional status and first pregnancy. Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology, 97: 451‐8, 2005.  

72  

17.  Clemons M, and Goss P. Estrogen and the risk of breast Cancer. New England Journal of Medicine, 344: 276‐85, 2001.  18.  Hulka, B. S. Epidemiologic analysis of breast and gynecologic cancers. Progress in Clinical & Biological Research, 396: 17‐29, 1997.  19.  Ries, L., Melbert, D., Krapcho, M., Mariotto, A., BA, M., EJ, F., L, C., MJ, H., N, H., MP, E., M, R., and BK, E. (eds.). SEER Cancer Statistics Review 1975‐2004. National Cancer Institute. Bethesda, MD., 2007.  20.  Madigan, M. P., Ziegler, R. G., Benichou, J., Byrne, C., and Hoover, R. N. Proportion of Breast Cancer Cases in the United States Explained by Well‐Established Risk Factors. J. Natl. Cancer Inst., 87: 1681‐1685, 1995.  21.  Colditz, G. A., and Rosner, B. Cumulative Risk of Breast Cancer to Age 70 Years According to Risk Factor Status: Data from the Nurses' Health Study. Am. J. Epidemiol., 152: 950‐964, 2000.  22.  Clavel‐Chapelon, F., and Group, E. N. Cumulative number of menstrual cycles and breast cancer risk: results from the E3N cohort study of French women. Cancer Causes & Control, 13: 831‐8, 2002.  23.  Holmberg, E., Anderson, H., Lundell, M., and Karlsson, P. The impact of reproductive factors on breast cancer risk‐‐the feasibility of using Swedish population‐based registers to account for the effect of confounding in cohort studies. Cancer Causes & Control, 16: 235‐43, 2005.  24.  Iwasaki, M., Otani, T., Inoue, M., Sasazuki, S., Tsugane, S., and Japan Public Health Center‐based Prospective Study, G. Role and impact of menstrual and reproductive factors on breast cancer risk in Japan. European Journal of Cancer Prevention, 16: 116‐23, 2007.  25.  Li, C. I., Littman, A. J., and White, E. Relationship between age maximum height is attained, age at menarche, and age at first full‐term birth and breast cancer risk. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention, 16: 2144‐9, 2007.  26.  Tulinius H, S. H., Hrafnkelsson J, Ólafsdóttir G, Tryggvadóttir L, Sigurðsson K. Reproductive factors and breast cancer risk in Iceland. A second cohort study. International Journal of Cancer, 46: 972‐975, 1990.  27.  Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast, C. Breast cancer and breastfeeding: collaborative reanalysis of individual data from 47 epidemiological studies in 30 countries, including 50302 women with breast cancer and 96973 women without the disease.[see comment][comment]. Lancet, 360: 187‐95, 2002.  28.  Eshre Capri Workshop Group. Hormones and breast cancer. Human Reproduction Update, 10: 281‐93, 2004.  29.  Adami, H.‐O., Hunter, D., and Trichopoulos, D. (eds.). Textbook of Cancer Epidemiology. New York: Oxford University Press, 2002, p. 301‐331.  

73  

30.  Sakorafas, G. H., Blanchard, K., Sarr, M. G., and Farley, D. R. Paget's disease of the breast. Cancer Treatment Reviews, 27: 9‐18, 2001.  31.  Ferlay J, Bray F, Pisani P, and DM, P. GLOBOCAN 2000: Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide. Lyon: International Agency for Research on Cancer, 2001.  32.  Pike, M. C., Krailo, M. D., Henderson, B. E., Casagrande, J. T., and Hoel, D. G. Hormonal risk factors, breast tissue age and the age‐incidence of breast cancer. 303: 767, 1983.  33.  Kelsey, J. L., Gammon, M. D., and John, E. M. Reproductive factors and breast cancer. Epidemiologic Reviews, 15: 36‐47, 1993.  34.  Brian Macmahon, D. T. J. B. A. P. A. K. A. P. C. F. D. T. K. R. W. M. M. P. B., zcaron, and ena Ravnihar, N. S. K. W. N.‐C. W. Age at menarche, probability of ovulation and breast cancer risk. International Journal of Cancer, 29: 13‐16, 1982.  35.  Brian Macmahon, D. T. J. B. A. P. A. P. C. F. D. T. K. A. P. B., zcaron, and ena Ravnihar, N. S. K. W. Age at menarche, urine estrogens and breast cancer risk. International Journal of Cancer, 30: 427‐431, 1982.  36.  Petridou E, S. E., Toupadaki N, Zavitsanos X, Willett W, Trichopoulos D. Determinants of age at menarche as early life predictors of breast cancer risk. International Journal of Cancer, 68: 193‐198, 1996.  37.  Schairer C, Persson I, Falkeborn M, Naessen T, Troisi R, and Brinton LA. Breast cancer risk associated with gynecologic surgery and indications for such surgery. International Journal of Cancer, 70: 150‐154, 1997.  38.  Trichopoulos D, Macmahon B, and Cole P. Menopause and breast cancer risk. Journal of the National Cancer Institute, 48: 605‐13, 1972.  39.  Olson JE, Sellers TA, Iturria SJ, and Hartmann LC. Bilateral oophorectomy and breast cancer risk reduction among women with a family history. Cancer Detection and Prevention, 28: 357‐360, 2004.  40.  Brinton LA, Schairer C, Hoover RN, and Fraumeni JF Jr. Menstrual factors and risk of breast cancer. Cancer Investigation, 6: 245‐54, 1988.  41.  Parazzini F, Braga C, La Vecchia C, Negri E, Acerboni S, and Franceschi S. Hysterectomy, oophorectomy in premenopause and risk of breast cancer. Obstetrics and Gynecology, 90: 453‐456, 1997.  42.  Hirayama T, and Wynder EL. A study of the epidemiology of cancer of the breast. The influence of hysterectomy. Cancer, 15: 28‐38, 1962.  43.  Kreiger N, Sloan M, Cotterchio M, and Kirsh V. The risk of breast cancer following reproductive surgery. European Journal of Cancer, 35: 97‐101, 1999.  

74  

44.  Shin MH, Kim DH, Lee HK, Yang JH, Choi KJ, and Ahn YO. The effect of tubal ligation on the protection from breast cancer: a case‐control study in Korea (Abstract). American Journal of Epidemiology, 143: S58, 1996.  45.  Calle E, Rodriguez C, Walker K, Wingo P, Petrelli J, and Thun M. Tubal sterilization and risk of breast cancer mortality in US women. Cancer Causes and Control, 12: 127, 2001.  46.  Irwin KL, Lee NC, Peterson HB, Rubin GL, Wingo PA, and Mandel MG. Hysterectomy, tubal sterilization and the risk of breast cancer. Am.J. of Epidemiol., 127: 1192‐201, 1988.  47.  Brinton LA, Gammon MD, Coates RJ, and Hoover RN. Tubal ligation and risk of breast cancer. British Journal of Cancer, 82: 1600‐4, 2000.  48.  Eliassen AH, Colditz GA, Rosner B, and Hankinson SE. Tubal sterilization in relation to breast cancer risk. International Journal of Cancer, 118: 2026‐2030, 2006.  49.  Rockhill, B., Colditz, G. A., and Rosner, B. Bias in Breast Cancer Analyses Due to Error in Age at Menopause. Am. J. Epidemiol., 151: 404‐408, 2000.  50.  Simpson, J. A., English, D. R., Macinnis, R. J., Gertig, D. M., Hopper, J. L., and Giles, G. G. A comparison of different methods for including 'age at menopause' in analyses of the association between hormone replacement therapy use and breast cancer. Journal of Family Planning & Reproductive Health Care, 33: 11‐6, 2007.  51.  van Noord, P. A., Dubas, J. S., Dorland, M., Boersma, H., and te Velde, E. Age at natural menopause in a population‐based screening cohort: the role of menarche, fecundity, and lifestyle factors. Fertility & Sterility, 68: 95‐102, 1997.  52.  Fioretti, F., Tavani, A., Bosetti, C., La Vecchia, C., Negri, E., Barbone, F., Talamini, R., and Franceschi, S. Risk factors for breast cancer in nulliparous women. British Journal of Cancer, 79: 1923‐8, 1999.  53.  Chang‐Claude, J., Andrieu, N., Rookus, M., Brohet, R., Antoniou, A. C., Peock, S., Davidson, R., Izatt, L., Cole, T., Nogues, C., Luporsi, E., Huiart, L., Hoogerbrugge, N., Van Leeuwen, F. E., Osorio, A., Eyfjord, J., Radice, P., Goldgar, D. E., and Easton, D. F. Age at Menarche and Menopause and Breast Cancer Risk in the International BRCA1/2 Carrier Cohort Study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 16: 740‐746, 2007.  54.  Kotsopoulos, J., Lubinski, J., Lynch, H. T., Neuhausen, S. L., Ghadirian, P., Isaacs, C., Weber, B., Kim‐Sing, C., Foulkes, W. D., Gershoni‐Baruch, R., Ainsworth, P., Friedman, E., Daly, M., Garber, J. E., Karlan, B., Olopade, O. I., Tung, N., Saal, H. M., Eisen, A., Osborne, M., Olsson, H., Gilchrist, D., Sun, P., and Narod, S. A. Age at menarche and the risk of breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Cancer Causes & Control, 16: 667‐74, 2005.  55.  Britt, K., Ashworth, A., and Smalley, M. Pregnancy and the risk of breast cancer. Endocr Relat Cancer, 14: 907‐933, 2007.  

75  

56.  MacMahon, B., Cole, P., Lin, T. M., Lowe, C. R., Mirra, A. P., Ravnihar, B., Salber, E. J., Valaoras, V. G., and Yuasa, S. Age at first birth and breast cancer risk. Bulletin of the World Health Organization, 43: 209‐21, 1970.  57.  Albrektsen, G., Heuch, I., Hansen, S., and Kvale, G. Breast cancer risk by age at birth, time since birth and time intervals between births: exploring interaction effects. British Journal of Cancer, 92: 167‐75, 2005.  58.  Russo, J., Moral, R., Balogh, G. A., Mailo, D., and Russo, I. H. The protective role of pregnancy in breast cancer. Breast Cancer Research, 7: 131‐42, 2005.  59.  Andrieu, N., Goldgar, D. E., Easton, D. F., Rookus, M., Brohet, R., Antoniou, A. C., Peock, S., Evans, G., Eccles, D., Douglas, F., Nogues, C., Gauthier‐Villars, M., Chompret, A., Van Leeuwen, F. E., Kluijt, I., Geo, H., Benitez, J., Arver, B., Olah, E., Group, I. C., and Chang‐Claude, J. Pregnancies, Breast‐Feeding, and Breast Cancer Risk in the International BRCA1/2 Carrier Cohort Study (IBCCS). J. Natl. Cancer Inst., 98: 535‐544, 2006.  60.  Nkondjock, A., and Ghadirian, P. Epidemiology of breast cancer among BRCA mutation carriers: an overview. Cancer Letters, 205: 1‐8, 2004.  61.  Tryggvadottir, L., Olafsdottir, E. J., Gudlaugsdottir, S., Thorlacius, S., Jonasson, J. G., Tulinius, H., and Eyfjord, J. E. BRCA2 mutation carriers, reproductive factors and breast cancer risk. Breast Cancer Research, 5: R121‐8, 2003.  62.  Friedman, L. C., and Kramer, R. M. Reproductive issues for women with BRCA mutations. Journal of the National Cancer Institute, Monographs.: 83‐6, 2005.  63.  American Institute for Cancer Research/World Cancer Research Fund. Food, Nutrition, Physical Activity, and the Prevention of Cancer: a Global Perspective, pp. 289‐296, 2008.  64.  Lane‐Claypon, J. E. Cancer of the Breast and its Surgical Treatment: A Review of the Literature. Reports on Public Health and Medical Subjects No. 28, 1924.  65.  League.of.Nations.Health.Organisation. Report on the Results of Certain Clinical Enquiries relating to Differences of Cancer Mortality in Certain Selected Countries. Reports of Cancer Commission, C.H.333 Volume II, 1923.  66.  Hamilton, L. C. Statistics with STATA, Version 8: Duxbury Press, 2003.  67.  Breslow NE, and Day NE. Statistical methods in cancer research. Volume I ‐ The analysis of case‐control studies. IARC Scientific Publications: 5‐338, 1980.  68.  Lane‐Claypon, J. E. Milk and its hygienic relations. New York, NY, and London, United Kingdom: Longmans Green & Co, 1916.  69.  Must, A., Phillips, S. M., Naumova, E. N., Blum, M., Harris, S., Dawson‐Hughes, B., and Rand, W. M. Recall of Early Menstrual History and Menarcheal Body Size: After 30 Years, How Well Do Women Remember? Am. J. Epidemiol., 155: 672‐679, 2002. 

76  

 70.  Bernstein, L. Epidemiology of Endocrine‐Related Risk Factors for Breast Cancer. Journal of Mammary Gland Biology and Neoplasia, 7: 3, 2002.  71.  Brennan, P., and Croft, P. Interpreting the results of observational research: chance is not such a fine thing. BMJ, 309: 727‐730, 1994.  72.  Graham MJ, Larsen U, and X, X. Secular Trend in Age at Menarche in China: A Case Study of Two Rural Counties in Anhui Province. Journal of Biosocial Science, 31: 257‐67, 1999.  73.  Promislow, J. H., Gladen, B. C., and Sandler, D. P. Maternal recall of breastfeeding duration by elderly women. American Journal of Epidemiology, 161: 289‐96, 2005.  74.  Press, D. Reproductive risk factors for breast cancer: with special reference to breastfeeding. Unpublished MPhil Lent Term essay.  75.  Lumachi, F., Ermani, M., Brandes, A. A., Basso, U., Paris, M., Basso, S. M., and Boccagni, P. Breast cancer risk in healthy and symptomatic women: results of a multivariate analysis. A case‐control study. Biomedicine & Pharmacotherapy, 56: 416‐20, 2002.  76.  Ursin, G., Bernstein, L., Wang, Y., Lord, S. J., Deapen, D., Liff, J. M., Norman, S. A., Weiss, L. K., Daling, J. R., Marchbanks, P. A., Malone, K. E., Folger, S. G., McDonald, J. A., Burkman, R. T., Simon, M. S., Strom, B. L., and Spirtas, R. Reproductive factors and risk of breast carcinoma in a study of white and African‐American women. Cancer, 101: 353‐62, 2004.  77.  Kuru, B., Ozaslan, C., Ozdemir, P., Dinc, S., Camlibel, M., and Alagol, H. Risk factors for breast cancer in Turkish women with early pregnancies and long‐lasting lactation‐‐a case‐control study. Acta Oncologica, 41: 556‐61, 2002.  78.  Beji, N. K., and Reis, N. Risk factors for breast cancer in Turkish women: a hospital‐based case‐control study. European Journal of Cancer Care, 16: 178‐84, 2007.  79.  Faheem, M., Khurram, M., Jafri, I. A., Mehmood, H., Hasan, Z., Iqbal, G. S., Maqsood, F., and Jafri, S. R. Risk factors for breast cancer in patients treated at NORI Hospital, Islamabad. JPMA ‐ Journal of the Pakistan Medical Association, 57: 242‐5, 2007.  80.  Norsa'adah, B., Rusli, B. N., Imran, A. K., Naing, I., and Winn, T. Risk factors of breast cancer in women in Kelantan, Malaysia.[see comment]. Singapore Medical Journal, 46: 698‐705, 2005.  81.  Okobia, M., Bunker, C., Zmuda, J., Kammerer, C., Vogel, V., Uche, E., Anyanwu, S., Ezeome, E., Ferrell, R., and Kuller, L. Case‐control study of risk factors for breast cancer in Nigerian women. International Journal of Cancer, 119: 2179‐85, 2006.  82.  Oran, B., Celik, I., Erman, M., Baltali, E., Zengin, N., Demirkazik, F., and Tezcan, S. Analysis of menstrual, reproductive, and life‐style factors for breast cancer risk in Turkish women: a case‐control study. Medical Oncology, 21: 31‐40, 2004.  

77  

83.  Shema, L., Ore, L., Ben‐Shachar, M., Haj, M., and Linn, S. The association between breastfeeding and breast cancer occurrence among Israeli Jewish women: a case control study. Journal of Cancer Research & Clinical Oncology, 133: 539‐46, 2007.  84.  Lee, S. Y., Kim, M. T., Kim, S. W., Song, M. S., and Yoon, S. J. Effect of lifetime lactation on breast cancer risk: a Korean women's cohort study. International Journal of Cancer, 105: 390‐3, 2003.  85.  Kamarudin, R., Shah, S. A., and Hidayah, N. Lifestyle factors and breast cancer: a case‐control study in Kuala Lumpur, Malaysia. Asian Pacific Journal of Cancer Prevention: Apjcp, 7: 51‐4, 2006.  86.  Ceber, E., Sogukpinar, N., Mermer, G., and Aydemir, G. Nutrition, lifestyle, and breast cancer risk among Turkish women. Nutrition & Cancer, 53: 152‐9, 2005.  87.  Wrensch, M., Chew, T., Farren, G., Barlow, J., Belli, F., Clarke, C., Erdmann, C. A., Lee, M., Moghadassi, M., Peskin‐Mentzer, R., Quesenberry, C. P., Jr., Souders‐Mason, V., Spence, L., Suzuki, M., and Gould, M. Risk factors for breast cancer in a population with high incidence rates. Breast Cancer Research, 5: R88‐102, 2003.  88.  Hall, I. J., Moorman, P. G., Millikan, R. C., and Newman, B. Comparative analysis of breast cancer risk factors among African‐American women and White women. American Journal of Epidemiology, 161: 40‐51, 2005.  89.  Martin, R. M., Middleton, N., Gunnell, D., Owen, C. G., and Smith, G. D. Breast‐feeding and cancer: the Boyd Orr cohort and a systematic review with meta‐analysis. Journal of the National Cancer Institute, 97: 1446‐57, 2005.  90.  Powles, J. Public health policy in developed countries. In: R. Detels, Beaglehole R, Lansang MA, and G. M (eds.), Oxford Textbook of Public Health 5th ed. Vol 1. Oxford: Oxford University Press, 2009, (forthcoming).  91.  Bray, F., McCarron, P., and Parkin, D. M. The changing global patterns of female breast cancer incidence and mortality. Breast Cancer Research, 6: 229‐39, 2004.  92.  Tarone, R. E., Chu, K. C., and Gaudette, L. A. Birth cohort and calendar period trends in breast cancer mortality in the United States and Canada. Journal of the National Cancer Institute, 89: 251‐6, 1997.  93.  MacMahon, B. Cohort fertility and increasing breast cancer incidence. Cancer, 11: 250‐254, 1958.  94.  Robbins, A. S., Brescianini, S., and Kelsey, J. L. Regional differences in known risk factors and the higher incidence of breast cancer in San Francisco. J. Natl. Cancer Inst., 89: 960‐965, 1997.  95.  Reynolds, P., Hurley, S., Goldberg, D. E., Anton‐Culver, H., Bernstein, L., Deapen, D., Horn‐Ross, P. L., Peel, D., Pinder, R., Ross, R. K., West, D., Wright, W. E., and Ziogas, A. Regional variations in breast cancer among california teachers.[see comment]. Epidemiology, 15: 746‐54, 2004.  

78  

96.  Kelsey, J. L., and Bernstein, L. Epidemiology and Prevention of Breast Cancer. Annual Review of Public Health, 17: 47‐67, 1996.  97.  Lerner, B. H. The Breast Cancer Wars. Oxford: Oxford University Press, 2001.  98.  Olivotto, I. A., Bajdik, C. D., Plenderleith, I. H., Coppin, C. M., Gelmon, K. A., Jackson, S. M., Ragaz, J., Wilson, K. S., and Worth, A. Adjuvant Systemic Therapy and Survival after Breast Cancer. N Engl J Med, 330: 805‐810, 1994.  99.  Giordano, S., Buzdar, A., Smith TL, Kau, S.‐W., Yang, Y., and GN, H. Is breast cancer survival improving? Cancer, 100: 44‐52, 2004.  100.  Slamon, D. J., Leyland‐Jones, B., Shak, S., Fuchs, H., Paton, V., Bajamonde, A., Fleming, T., Eiermann, W., Wolter, J., Pegram, M., Baselga, J., and Norton, L. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. New England Journal of Medicine, 344: 783‐92, 2001.  101.  O'Shaughnessy, J., Miles, D., Vukelja, S., Moiseyenko, V., Ayoub, J.‐P., Cervantes, G., Fumoleau, P., Jones, S., Lui, W.‐Y., Mauriac, L., Twelves, C., Van Hazel, G., Verma, S., and Leonard, R. Superior Survival With Capecitabine Plus Docetaxel Combination Therapy in Anthracycline‐Pretreated Patients With Advanced Breast Cancer: Phase III Trial Results. J Clin Oncol, 20: 2812‐2823, 2002.  102.  Nabholtz, J. M., Senn, H. J., Bezwoda, W. R., Melnychuk, D., Deschenes, L., Douma, J., Vandenberg, T. A., Rapoport, B., Rosso, R., Trillet‐Lenoir, V., Drbal, J., Molino, A., Nortier, J. W. R., Richel, D. J., Nagykalnai, T., Siedlecki, P., Wilking, N., Genot, J. Y., Hupperets, P. S. G. J., Pannuti, F., Skarlos, D., Tomiak, E. M., Murawsky, M., Alakl, M., Riva, A., and Aapro, M. Prospective Randomized Trial of Docetaxel Versus Mitomycin Plus Vinblastine in Patients With Metastatic Breast Cancer Progressing Despite Previous Anthracycline‐Containing Chemotherapy. J Clin Oncol, 17: 1413‐, 1999.     

79  

8. Appendix        

Historical Figure 1 [1926]: Questionnaire from 1926 UK study

 

 

80  

Historical Figure 2 [1926]: Table of Contents from 1926 UK study

 

 

 

Historic

Historic

cal Table 1a 

cal Table 1 [1

[1931]: Nati

1926]: Natio

ionality in 19

onality in 192

81 

931 US study

26 UK study

y 

 

 

Historiccal Table 1c [1931]: Natiionality in 19

82 

931 US studyy

 

 

Historiccal Table 2 [11926]: Age in 1926 UK st

83 

tudy

 

 

Historic

Historic

cal Table 2d 

cal Table 2 [1

[1931]: Age

1931]: Age i

 in 1931 US 

n 1931 US st

84 

study 

tudy

 

 

 

Historic

Historic

cal Table 3 [1

cal Table 3 [1

1931]: Civil s

1926]: Civil s

status in 193

status in 192

85 

31 US study

26 UK study

 

 

 

 

Historiccal Table 4 [11926]: Occupation in 19

86 

926 UK studyy (cases)

 

 

Historiccal Table 5 [11926]: Occupation in 19

87 

926 UK studyy (controls)

 

 

Historic

Historic

cal Table 8 [1

cal Table 4 [1

1926]: Death

1931]: Occu

hs among ch

pation in 19

88 

hildren in 19

931 US study

26 UK study

y

 

 

y

 

Historiccal Table 8 [11931]: Deathhs among ch

89 

hildren in 1931 US study

 

y

 

 

Historic

Historic

cal Table 9 [1

cal Table 9 [

1926]: Age a

1931]: Age a

at menarche

at menarche

90 

e in 1926 UK 

e in 1931 US 

study

study 

 

Historic

Historic

cal Table 10 

cal Table 10 

[1931]: Age

[1926]: Age

 at menopau

 at menopau

91 

use in 1931 

use in 1926 

US study

UK study

 

 

 

Historiccal Table 22 [1926]: Age at marriage

92 

e in 1926 UK study 

 

 

 

Historiccal Table 22 [1931]: Age at marriage

93 

e in 1931 US study 

 

 

Historiccal Table 25:: Parity in 19926 UK study

94 

y

 

 

 

Historiccal Table 25 [1931]: Parity in 1931 U

95 

US study 

 

 

Historiccal Table 32 [1926]: Duraation of lact

96 

tation in 19226 UK study (

 

(cases)

 

Historiccal Table 32 [1931]: Duraation of lact

97 

tation in 19331 US study (

 

(cases)

 

Historiccal Table 33 [1926]: Duraation of lact

98 

tation in 19226 UK study (

 

(controls)

 

 

 

 

Historic

Historic

cal Table 33g

cal Table 33 

g [1931]: Du

[1931]: Dura

uration of lac

ation of lact

99 

ctation in 19

tation in 193

931 US study

31 US study (

 

y 

(controls)