canis & felis - oncología cutánea

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DIRECTOR:Dr. Juan José Tabar Barrios

Centro Policlínico Veterinario “Raspeig“San Vicente. Alicante

REDACTOR JEFE:Elena Malmierca

DIRECTORES DE LA MONOGRAFIA:Dr. Miquel Vilafranca Compte

Dr. Jaume Altimira Palau

HISTOVET.Montserrat, 9

08192 St. Quirze del Vallès (Barcelona)

PRODUCCION EDITORIAL:Fernando Latorre Margolles

TRATAMIENTO DE IMAGEN:

Isabel Velasco Granados

INFOGRAFIA:

Enrique Leiva Hidalgo

MAQUETACION:

Beatriz García Martín

Isabel Velasco Granados

COORDINACION EDITORIAL:

MIGUEL ANGEL GARCIA FERNANDEZ

CANIS ET FELIS N.° 32

ONCOLOGIA CUTANEA

PROGRAMA 1998N.o 31 (Febrero)

NUTRICION CLINICA OPALIATIVA CANINA Y FELINA

Dr. Jaume Camps

N.o 32 (Abril)

ONCOLOGIA CUTANEADrs. Jaume Altimira y

Miquel Vilafranca

N.o 33 (Junio)

OFTALMOLOGIADr. Manuel Villagrasa

N.o 34 (Agosto)

DERMATOLOGIA: ALOPECIAS CANINASDra. M .a Teresa Verde

N.o 35 (Octubre)

PATOLOGIA Y CIRUGIA DE LA RODILLA

Dr. Juan J. Martínez Galdames

N.o 36 (Diciembre)

COMPLICACIONES ENOSTEOSINTESIS

Dr. Juan P. Zaera Polo

Publicación bimestral. Reservados todos los derechos de edición.Se prohíbe la reproducción o transmisión total o parcial del contenido de este número, ya sea por medio electrónico o mecánico, de fotocopia,grabación u otro sistema de reproducción, sin autorización expresa del editor.Tarifa de suscripción anual: Mediante cheque bancario adjunto de 6.015 ptas. Mediante contra reembolso de 6.666 ptas. Ejemplar suelto: 1.560 ptas. (IVAincluido).Empresa periodística núm. 3.725. Depósito legal: M. 1137-1993 ISSN: 1133-2751 Imprime: EGRAF, S.A.

Pasaje Virgen de la Alegría, 14Teléfono 405 15 95. Fax 403 49 07

e-mail: [email protected]://www.luzan5.es

28027 Madrid

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CANIS ET FELIS N.° 32

SINDROMES PARANEOPLASICOS CUTANEOS Y NEOPLASIAS CUTANEAS SECUNDARIAS: MARCADORES DE CANCER

CARCINOGENESIS, p53 Y NEOPLASIAS CUTANEAS

REVISION ACTUALIZADA DE TUMORES CUTANEOS EN EL PERRO Y EL GATO

EDITORIAL

ÍNDICE DE COLABORADORES

STAFF

ESTUDIO CITOLOGICO DE NEOPLASIAS CUTA N E A S

ESTUDIO RETROSPECTIVO DE TUMORES CUTANEOS EN EL PERRO Y EL GATO (1997)

ndice

ONCOLOGIA CUTANEA

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CANIS ET FELIS N.° 32

N el día a día de la consulta veterinaria, donde se exigen soluciones a todos losproblemas que se plantean, hablar de cáncer es hablar de diagnóstico, pronósti-co y tratamiento. Y así se refleja en la mayoría de publicaciones sobre neoplasiasen animales domésticos, donde estos tres pilares básicos de la oncología se tra-tan ampliamente. En cambio, para el patólogo que está al otro lado de la barrera

sin enfrentarse al cliente el problema del cáncer ya no se plantea de forma tan rigurosa. Elhecho de tratar con tejidos y no con mascotas acabe por inducir probablemente una visióndel cáncer diferente a la que pueda tener un veterinario clínico. De hecho, las preguntasque muchas veces nos formulamos los patólogos sobre el cáncer tienen un enfoque distintoal que se ofrece en las publicaciones sobre oncología clínica.

Estamos convencidos, sin embargo, que a pesar de esta discrepancia profesional, tanto lapráctica de la medicina clínica como la patología se exigen entre ambas una estrecha cola-boración; extirpar un nódulo sin saber que se extirpa tiene el mismo sinsabor que diagnosti-car una neoplasia sin conocer el cuadro clínico y su evolución. Desde esta perspectiva,nuestra intención a la hora de elegir los temas de este monográfico sobre el cáncer cutáneoha sido la de ofrecer una serie de aspectos ligados a la patología tumoral, pero que espe-ramos resulten de interés para el veterinario que afronta directamente el problema.

Los temas elegidos hacen referencia a aspectos prácticos y teóricos sobre las neoplasiascutáneas en perros y gatos. En primer lugar, se ofrece una descripción sobre ejemplos prác-ticos para interpretar citologías, una técnica diagnóstica muy práctica y sencilla cuyos pro-blemas empiezan a la hora de interpretarla. En segundo lugar, se expone de forma muybreve el principio de la carcinogénesis, con el fin de mostrar una explicación al motivo porel cual aparece y cómo se desarrolla un cáncer cutáneo. Como sucede en todos los cam-pos de la medicina, la oncología también es un área viva que se nutre continuamente deinformación y nuevos datos, algunos de los cuales recogemos a modo de noticias breves enel tercer capítulo. Aunque sin tratarse de tumores cutáneos, hacemos una revisión sobretodos los síntomas que se manifiestan en la piel como consecuencia de neoplasias internas(síndromes paraneoplásicos), un aspecto de la dermatología veterinaria del cual todavía nose obtiene el partido del que disfruta en el caso de la dermatología humana para diagnosti-car precozmente el cáncer. Finalmente, hemos creído interesante ofrecer información esta-dística actual sobre la incidencia de las neoplasias cutáneas en España, información quecreemos puede contribuir a ampliar el grado de conocimiento sobre la epidemiología, inci-dencia e incluso, en algunos casos, sobre la etiopatogenia de los tumores de piel en nues-tros animales de compañía.

ONCOLOGIA CUTANEA

Dr. Miquel Vilafranca CompteDr. Jaume Altimira Palau

Histovet. Barcelona

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ditorial

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CAPITULO I ESTUDIO CITOLOGICO DE NEOPLASIAS CUTANEAS

ONCOLOGIA CUTANEA

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L estudio citológico de aspirados o improntas de lesiones nodulares cutáneas supo-ne un método rápido, práctico y económico de investigar la naturaleza de estaslesiones. Este estudio va a aportar siempre información valiosa y en muchos casosnos permitirá establecer un diagnóstico definitivo o, cuando menos, suficientecomo para conducirnos a la toma de decisiones para realizar estudios comple-

mentarios (cultivos, toma de biopsias) o procedimientos terapéuticos (quimioterapia, antibiote-rapia, cirugía limitada o radical).

DRS. JAUME ALTIMIRA y MIQUEL VILAFRANCA

Servicio de Diagnóstico Histopatológico Veterinario, Histovet

Montserrat, 9. 08192 Sant Quirze del Vallès (Barcelona)

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INTRODUCCION

pesar de que sonevidentes las venta-jas del uso de estemétodo diagnósti-co, debemos serp rudentes a lahora de interpre t a ry establecer diag-

nósticos definitivos basándonos única-mente en los criterios citológicos. Amenudo se espera demasiado de lai n f o rmación que puede pro p o rc i o n a r-nos un examen citológico. En este art í-culo se pretende hacer una revisión crí-tica al uso e interpretación de la cito-logía aplicada al estudio de masascutáneas en el perro y el gato. A con-tinuación mencionamos algunas de lascaracterísticas intrínsecas al estudiocitológico y que pueden resultar comolimitantes en su aplicación y fiabilidad.

Examen parcial

En una aspiración mediante agujafina o en una impronta, la zona estu-diada es extremadamente limitada y,por lo tanto, puede no ser representa-tiva del proceso primario que ha lle-vado a la aparición de la masa. Esfrecuente que en procesos neoplási-cos se produzcan áreas de necrosispor su rápido crecimiento y falta devascularización, o que el crecimientotumoral induzca inflamación u otrasalteraciones tisulares en el tejido queinvade (ver más adelante). A menu-do, estas alteraciones secundarias delos tejidos suponen una gran propor-ción de la masa y puede ser el único

material presente en nuestra extensión o encontrarsemezclado con las células tumorales.

Con el fin de evitar este problema cuando se utilizala técnica de aspiración con aguja fina, es recomen-dable evitar la aspiración del centro de la masa(donde generalmente se produce la necrosis) y de laszonas más marginales (áreas que a menudo se encuen-tran inflamadas). Además, y con el fin de conseguiruna mejor colección celular y aumentar la probabili-dad de aspirar células tumorales, será conveniente reo-rientar varias veces la aguja dentro de la masa reali-zando sucesivas aspiraciones.

Criterios de malignidad/Displasia celular

El estudio del grado de malignidad de la poblacióncelular no inflamatoria que predomina en la prepara-ción citológica se realiza mediante la identificación dealteraciones celulares y nucleares que se producen encélulas que han sufrido una transformación maligna(ver más adelante). En general, se considera que lapresencia de tres de los criterios nucleares de maligni-dad en una población celular es indicativa de neopla-sia maligna, aunque son frecuentes las situaciones quepueden llevar a establecer falsos diagnósticos demalignidad por la aplicación de esta norma. Por ejem-plo, la presencia de inflamación u otra irritación en untejido induce alteraciones reversibles en la morfologíanormal de la población celular de éste (displasia celu-lar); estos cambios morfológicos en muchas ocasionescoinciden con algunos de los criterios de malignidad,pudiendo llevar al establecimiento de un falso diag-nóstico, especialmente en procesos inflamatorios cróni-cos. Se aconseja tener en cuenta este fenómeno cuan-do la población celular sospechosa vaya acompaña-da de un número significativo de células inflamatorias.

Metaplasia y Tejido de Granulación

Se trata de proliferaciones tisulares no neoplásicas quecon frecuencia acompañan procesos neoplásicos e infla-matorios, y que pueden llevarnos a falsos diagnósticos.

CAPITULO I ESTUDIO CITOLOGICO DE NEOPLASIAS CUTANEAS

ONCOLOGIA CUTANEA

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organización tisular original (indicativo de benignidad)o si por lo contrario han perdido esta capacidad (indi-cando malignidad).

También la presencia de linfangiosis carc i n o m a t o s a(invasión de vasos linfáticos) es un indicador import a n t edel potencial metastático de la neoplasia y que nopuede ser evaluado mediante estudio citológico (fig. 2).

Metaplasia consiste en la transfor-mación de un tipo celular maduro,bien diferenciado, a otro tipo celulartambién maduro. Es una situaciónreversible y que a menudo se asociaa estímulos externos, algunos conoci-dos: metaplasia escamosa en célulasg l a n d u l a res (glándulas ceru m i n o s a sen otitis crónicas), metaplasia ósea ocartilaginosa a partir de mioepitelioglandular (mamario, glándulas apo-crinas en general).

Tejido de Granulación: Consiste enf i b roblastos activos y vasos sanguí-neos de nueva formación que constitu-yen el tejido cicatricial, frecuente tantoen procesos inflamatorios como neo-plásicos. La inmadurez y actividadnuclear de estas células fibro b l á s t i c a spueden ser similares a las de pro c e s o sneoplásicos mesenquimatosos.

Otros criterios de malignidad

Es obvio que algunos de los criteriosmás importantes de malignidad en unproceso neoplásico no pueden serevaluados mediante estudio citológi-co y requieren un examen histológicode la masa. Uno de los más impor-tantes es la presencia de comporta -miento infiltrativo de las células tumo-rales, que resulta esencial en el diag-nóstico de algunos tipos tumorales(p.ej., carcinoma de células escamo-sas) y va a ser indicativo de la capa-cidad de recidivar localmente (p.ej.,mastocitoma) (fig. 1).

Tampoco va a ser posible determi-nar mediante citología si las célulastumorales conservan la capacidad de

CAPITULO I ESTUDIO CITOLOGICO DE NEOPLASIAS CUTANEAS

ONCOLOGIA CUTANEA

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Fig. 1.— C o m p o rtamiento altamente infiltrativo en un masto-citoma canino citológicamente bien difere n c i a d o .

Fig. 2.— Linfangiosis carcinomatosa. Migración de célulasneoplásicas epiteliales malignas a través de unvaso linfático de la dermis.

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mejora la definición celular y permite conservar lamuestra durante largo tiempo.

ESTUDIO MICROSCOPICO DE LA CITOLOGIA

Una vez se ha conseguido una tinción óptima, pro-cedemos a su examen. En muestras de grosor elevado,puede que tan sólo los márgenes sean adecuadospara el examen. A menudo esto es suficiente y preferi-ble a una tinción excesiva, en la que se pierde defini-ción celular y las células se encuentran amontonadas.

El examen debe ser:

Completo

Todas las extensiones preparadas deben ser exami-nadas y en su totalidad (no centrarnos en un hallazgopuntual en una de las muestras).

Sistemático

Debemos empezar siempre examinando la pre p a-ración a pocos aumentos (2-4x) para evaluar su celu-laridad y localizar las zonas mejor extendidas y teñi-das. A estos aumentos nos será posible determ i n a r

Datos clínicos

La edad del animal, la localiza-ción de la masa, sus característicasm a c roscópicas y su comport a m i e n t obiológico van a ser criterios impor-tantes a tener en cuenta para emitirun diagnóstico final del proceso. Enel caso de existir incongru e n c i a se n t re la información pro p o rc i o n a d apor estos datos y las característicascitológicas observadas es siemprerecomendable repetir la toma demuestras o proceder a realizar unestudio histológico mediante biop-sia antes de establecer un diagnós-tico definitivo.

PREPARACION DE LAMUESTRA

La aspiración con aguja fina es unatécnica válida en la gran mayoría desituaciones. Las agujas de 20-22 g yjeringas de 10 cc son adecuadaspara la obtención de material de unamasa cutánea. Una vez aspirado elmaterial se deposita sobre un porta-objetos y se extiende con el canto deotro en un ángulo de 45° C (fig. 3).Se deja secar al aire y para su tinciónrutinaria se recomienda el uso decolorantes tipo Romanowsky como elDiff-Quick®. Un minuto en el primerlíquido (metanol) es suficiente para sufijación. El fabricante especifica eltiempo óptimo para los coloranteseosinófilo y basófilo, pero se sitúa engeneral entre 30 segundos y 3 minu-tos. Es recomendable cubrir el espé-cimen mediante un cubreobjetos y uti-lizando cola del tipo Eukitt®, ya que

CAPITULO I ESTUDIO CITOLOGICO DE NEOPLASIAS CUTANEAS

ONCOLOGIA CUTANEA

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Fig. 3.— Técnica de preparación de un frotis.

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también otras características quepueden ser útiles posteriormente (tin-ción de fondo, material mucoide,material extraño, elementos infeccio-sos, agregados celulare s / c é l u l a ssueltas). A 10-20x, es posible exa-minar la composición celular de laextensión (inflamación, neoplasia, ocombinación de ambos), así como eltipo celular predominante. A mayo-res aumentos (40-100x), examinare-mos las características celulares dela población sospechosa de neopla-sia, centrándonos en la morf o l o g í acitoplasmática y nuclear con el fin deaplicar los criterios nucleares y celu-l a res de malignidad. Raramente esnecesario utilizar el aceite de inmer-sión; tan sólo ocasionalmente parala detección de cuerpos de inclusióno micro o rg n i s m o s .

Ordenado

Debemos aplicar en cada caso el

p rotocolo adecuado, metodológicamente, según lalocalización de la masa o del líquido extraído. Eluso de un atlas de citología es esencial para pro-g resar en la interpretación citológica1 , 2.

OBJETIVOS DEL EXAMEN CITOLOGICO

La primera pregunta a responder es: “¿se trata de infla-mación o neoplasia?” Aunque parezca una pre g u n t abásica, a menudo resulta de difícil resolución, ya queambos fenómenos se encuentran presentes o por la pre-sencia de cambios displásicos o metaplásicos en lesio-nes inflamatorias. Una vez identificada la presencia deuna población celular no-inflamatoria, los principalesobjetivos son identificar el tipo celular predominante yestudiar el grado de malignidad de estas célulasmediante la identificación de criterios de malignidad.

Tipo celular

Se aplican criterios de morfología celular para deter-minar el origen tisular del proceso neoplásico. Sehabla, en general, de tumores de células epiteliales,de células fusiformes y de células redondas o de tipostumorales específicos (tabla I).

CAPITULO I ESTUDIO CITOLOGICO DE NEOPLASIAS CUTANEAS

ONCOLOGIA CUTANEA

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TABLA I

EPITELIALES FUSIFORMES REDONDAS

Celularidad alta media-baja alta

Morfología redonda/poliédrica fusiforme/estrellada redonda

Tamaño celular medio-grande medio-pequeño medio-pequeño

Disposición agrupadas sueltas/agrupadas sueltas

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Asi veremos las siguientes imágenes:

CAPITULO I ESTUDIO CITOLOGICO DE NEOPLASIAS CUTANEAS

ONCOLOGIA CUTANEA

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Fig. 4.— Tumor de células epiteliales.P redominan las células polié-dricas discretamente pleomór-ficas, con citoplasma abun-dante y núcleo redondo uovoide (adenoma de glándulashepatoides).

Fig. 5.— Tumor de células fusiform e s(mesenquimatosas). Pre d o m i -nan las células alargadas conevidentes “colas” citoplasmáti-cas (“fusiformes”) y una deellas muestra morfología estre-llada (hemangiopericitoma).

Fig. 6.— Tumor de células redondas. Lascélulas se encuentran sueltas yp resentan núcleo y citoplasma dem o rfología redonda (Tumor vené-reo transmisible). En esta imagenpuede también observarse grancantidad de eritrocitos y dos linfo-citos –células de núcleo densa-mente pigmentado–.

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CAPITULO I ESTUDIO CITOLOGICO DE NEOPLASIAS CUTANEAS

ONCOLOGIA CUTANEA

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Fig. 7.— Tumor de células re d o n d a s .Células redondas sueltas, connúcleo picnótico, muy escasocitoplasma y marcado pleomor-fismo celular (Linfoma).

Fig. 8.— Tumor de células re d o n d a s .Células redondas de gran tama-ño, abundante citoplasma ygranulación azurófila variabledel citoplasma (Mastocitoma).

Fig. 9.— Tumor de células re d o n d a s .Células redondas monomórfi-cas de tamaño medio, abun-dante citoplasma claro y cro-matina laxa (Histiocitoma).Como excepción a las caracte-rísticas de los tumores de célu-las redondas, es característicode los histiocitomas observaralgunos grupos celulares.

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CAPITULO I ESTUDIO CITOLOGICO DE NEOPLASIAS CUTANEAS

ONCOLOGIA CUTANEA

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Fig. 10.— Carcinoma Indiferenciado

Fig. 11.— Carcinoma Indiferenciado

Grado de malignidad

La presencia de un mínimo de 3 delas siguientes alteraciones nucleareses altamente indicativa de malignidad(estos criterios son también aplicablesa tumores no-cutáneos)

M a c r o c a r i o s i s

I n c remento en el tamaño nuclear (>10 µm; como re f e rencia, un eritro c i t omide aproximadamente 5 µm). En fig.10, comparar el tamaño nuclear con elde un linfocito en contacto con su cito-p l a s m a .

Incremento en el índice N:C(Núcleo: Citoplasma)

Normalmente es de 1:3 a 1:8según el tipo celular). Si se sitúa sobre1:2 es sugestivo de malignidad (verfig. 11).

A n i s o c a r i o s i s

Variación en el tamaño nuclear.Especialmente si se observa en célu-las multinucleadas (figs. 11, 12y 13).

Lobulación núclear

Presencia de núcleos deformados enuna misma célula o en células adya-centes (fig. 11).

Granulación de cromatina nuclear

Presencia de cromatina con aspectorugoso (figs. 12 y 13). Fig. 12.— Fibrosarcoma.

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CAPITULO I ESTUDIO CITOLOGICO DE NEOPLASIAS CUTANEAS

ONCOLOGIA CUTANEA

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Multinucleación

Presencia de múltiples núcleos enuna misma célula. Especialmente si seobserva variación en el tamaño dedichos núcleos (figs. 12 y 14).

Mitosis

En un tejido no neoplásico las mito-sis son infrecuentes. La presencia denumerosas mitosis, especialmente sipresentan forma de “estrella”, es indi-cativa de malignidad (fig. 13).

Anisonucleolosis

Variación en la forma y tamaño delos nucléolos (también presente en(figs. 11, 13 y 14).

Macronucleolosis

Nucléolos de gran tamaño. En gene-ral, un tamaño superior a 5 µm esindicativo de malignidad. Compararlos nucléolos de la célula multinuclea-da en la fig. 14 con los neutrófilospresentes al lado de la misma (tam-bién se observa macronucleolosis enlas figs. 10 y 11).

También algunos cambios en la mor -fología celular general pueden serindicativos de malignidad:

Anisocitosis

Variación en el tamaño celular (pre-sente en las figs. 11, 12 y 13).

Fig. 13.— Linfoma.

Fig. 14.— Carcinoma indiferenciado.

Fig. 15.— Linfoma.

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CAPITULO I ESTUDIO CITOLOGICO DE NEOPLASIAS CUTANEAS

ONCOLOGIA CUTANEA

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Fig. 16.—Fibrosarcoma

1. CO W E L L, R.L. y TY L E R, R.D.: «Diagnostic cytology of the dogand cat». American Ve t e r i n a ry Publications, Inc., 1989.

2. PERMAN, V.; ALSAKER, R.D. y RIIS, R.C.: «Cytology of the dog andcat». AAHA, 1979.

BIBLIOGRAFIA

Macrocitosis

Presencia de células de gran tama-ño (figs. 10, 11 y 14).

Hipercelularidad

Incremento en la exfoliación debidoa la alta densidad celular en el tejidoafectado (fig. 15).

Pleomorfismo

Variación en la morfología celular(presente en figs. 11, 12 y 16).

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CAPITULO II CARCINOGENESIS, p53 Y NEOPLASIAS CUTANEAS

ONCOLOGIA CUTANEA

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N el día a día de la clínica veterinaria, el cáncer representa un problema diag-nóstico, pronóstico y terapéutico. Ya sea porque no resulta relevante desde elpunto de vista clínico, o porque todavía se ve al cáncer como un problema sin solu-ción, es raro que nos preocupe el origen y la forma como se ha desarrollado laenfermedad. Ahora bien, podría parecer poco ortodoxo desconocer el mecanis-

mo por el cual se ha producido la neoplasia que se está diagnósticando o tratando, en unostiempos en que la ciencia médica se ha popularizado hasta el extremo de divulgar sus cono-cimientos incluso entre los que no tienen su dedicación profesional en la medicina. Conocerel mecanismo de la carcinogénesis no sólo puede resultar enriquecedor para el que debeafrontar el reto de tratar con tumores, sino que también puede ayudar a comprender la res-puesta y el efecto que produce el tratamiento. En este artículo se revisa de forma muy brevela etiopatogenia del cáncer, con especial atención a los tumores cutáneos.

DRS. MIQUEL VILAFRANCA y JAUME ALTIMIRA

Servicio de Diagnóstico Histopatológico Veterinario, Histovet

Montserrat, 9. 080192 Sant Quirze del Vallés (Barcelona)

Page 21: Canis & Felis - Oncología cutánea

CAPITULO II CARCINOGENESIS, p53 Y NEOPLASIAS CUTANEAS

INTRODUCCION

A i n c o m p re n s i ó nque genera el cán-cer se refleja en elánimo del propieta-rio de un animal decompañía cuandose le comunica quesu perro o su gato

sufren un tumor maligno. La noticiasuscita cuestiones difíciles, a veces,de responder explícitamente: "¿existetratamiento?", "¿qué pro n ó s t i c otiene?" Ahora bien, si la preguntafuera "¿por qué y cómo se ha desa-rrollado la enfermedad?", quizás nosólo resultaría difícil de comprenderpara el lego, sino incluso de explicarpara el propio veterinario con cono-cimientos biomédicos. Tratar de asimilar parte de la infor-

mación que se publica acerca de laetiopatogenia del cáncer (carcinóge-nos, oncovirus, oncogenes, trastornosgenéticos, nuevos tumores, etc.)puede acabar por transmitir una ima-gen abstracta de la enfermedad; enlugar de simplificar, el sinnúmero depublicaciones que aparecen diaria-mente poco ayuda a re f l e x i o n a rsobre el cáncer en sentido genérico.Ahora bien, ¿es realmente el cáncerun concepto tan heterogéneo y diver-sificado, una malgama de neoplasiassin relación? O, ¿existe por el contra-rio un vínculo común en la forma dedesarrollarse de todas las enfermeda-des que se engloban bajo este con-cepto? La búsqueda de este vínculo que

permita comprender la patogenia de

la enfermedad y establecer un tratamiento común paratodos los tipos de neoplasia ha sido desde siempre unobjetivo primordial de la oncología. A partir de losaños noventa, y gracias a estudios realizados en labiología molecular y genética del cáncer, se ha llega-do a definir un patomecanismo para entender la etio-patogenia del cáncer, el cual es compartido de laforma más mayoritaria por los diferentes tipos de neo-plasia (hasta el 60% de todas las neoplasias en elhombre)8,13. En este "mecanismo universal" juega unpapel fundamental el gen supresor del crecimientotumoral p53. Para comprender la importancia de estegen es esencial conocer primero dos aspectos relacio-nados: la teoría secuencial de la carcinogénesis y elconcepto de apoptosis.

¿COMO SE PRODUCE LA CARCINOGENESIS?

La teoría sobre el desarrollo del cáncer está funda-mentada, exceptuando algunas neoplasias induci-das por Retro v i rus, en un modelo secuencial.2 5 E s t emodelo se ha desarrollado a partir de las observ a-ciones registradas en estudios experimentales sobreel cáncer cutáneo. Por ejemplo, la aplicación de unh i d ro c a r b u ro aromático como el DMBA (7,12-dime-tilbencenoantraceno) en la piel de un ratón re s u l t aprácticamente inocua. Lo mismo sucede si se aplicaT PA (12-tetradecanoilforbolacetato). Ahora bien, sidespués de aplicar DMBA se administra de form arepetida TPA, se desarrollan papilomas cutáneosmúltiples. Observaciones como ésta han dado pie ala teoría según la cual para que aparezca el cáncerdebe tener lugar más de una alteración en las célu-las de un tejido, y esta alteración debe acontecer enun orden determinado (fig. 1). En una primera fase de esta secuencia (i n i c i a c i ó n), un

c a rcinógeno ("inductor"; p.e., defecto genético here d a-do, agentes biológicos, químicos o físicos) provoca unamutación en un determinado gen. Esta mutación, aunquees irreversible, sólo re p resenta una lesión molecular en elgenoma sin reflejo fisológico ni expresión morfológica (noc o n f i e re malignidad). La mayoría de estás "células inicia-

ONCOLOGIA CUTANEA

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Page 22: Canis & Felis - Oncología cutánea

das" pasan imperceptibles durante todala vida. Unas pocas, sin embargo, sufri-rán una expansión clonal (fig. 2A).En esta segunda fase (p ro m o-

c i ó n), una sustancia denominada" p romotor" (p.e., aditivos, alcaloides,pesticidas, radiación, etc.) inducedurante un período prolongado detiempo la expansión clonal de estacélula mutada (iniciada), alteraciónque se manifiesta morf o l ó g i c a m e n t een forma de una hiperplasia o una dis-plasia en el tejido. Esta lesión es pre-neoplásica (pre c a n c e rosa), pero toda-vía carece de malignidad (p.e., lasd e rmatosis actínicas). No necesaria-mente evolucionará hacia un cáncer,e incluso puede involucionar si el estí-mulo promotor desaparece (fig. 2B). Finalmente, en una tercera fase deno-

minada p ro g re s i ó n, el genoma vuel-ve a ser agredido al igual que en laprimera fase de iniciación, de maneraque la célula expandida no sólo pro l i-fera (sin poder ahora hacer marc h aatrás), sino que adquiere mayor veloci-dad de crecimiento, capacidad deinvasión y capacidad de pro d u c i rmetástasis. Esta segunda agresión delgenoma ha transformado el fenotipo dela célula expandida hacia una form amaligna. La pro g resión es un pro c e s oi rreversible (fig. 2C).Es decir, para que se forme un tumor,

el genoma tiene que ser dañado dosveces ("multiple hit phenomenon"). La" s u p e rvivencia" de estas mutacionesgenéticas producidas durante la fasede iniciación es un aspecto fundamen-tal para entender la génesis del cáncer.Es importante porque, si se ha pro d u c i-do un daño en el genoma, el org a n i s-

mo podría evitar que esta mutación diese pie a una even-tual neoplasia. ¿Cómo puede evitarlo? Es en este puntodonde adquiere relevancia el concepto de apoptosis.

APOPTOSIS

Para mantener la vida de un organismo se han desa-rrollado una serie de mecanismos que permiten elimi-

CAPITULO II CARCINOGENESIS, p53 Y NEOPLASIAS CUTANEAS

ONCOLOGIA CUTANEA

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Fig. 1.— Teoría de la carcinogénesis. Para que las célulasnormales evolucionen hasta células neoplásicas, elgenoma debe resultar agredido dos veces.

Page 23: Canis & Felis - Oncología cutánea

nar aquellas células que ya no son necesarias para elmantenimiento de las funciones vitales o aquellas quepueden representar algun peligro. Uno de estos meca-nismos es la apoptosis33.La apoptosis es una forma de muerte celular análo-

ga a la necrosis. Ahora bien, la necrosis hace re f e-rencia a una muerte celular patológica; por ejemplo,aquella que es inducida por una isquemia o algundaño físico-químico. La necrosis es una forma dem u e rte accidental, involuntaria y, por este motivo,induce una reacción inflamatoria para poderla re p a-r a r. Por el contrario, la apoptosis re p resenta unaf o rma de muerte más sutil. Se ha denominado tam-bién a la apoptosis como una "muerte celular pro-gramada" o un "suicidio celular", si bien esta inter-p retación puede resultar errónea y es mejor separarel concepto morfológico del escatológico (a veces,en los organismos vertebrados, la muerte de las célu-las puede ser aceptable e incluso deseable, pero nos i e m p re hasta el extremo de estar pro g r a m a d a ) .Resulta más apropiado interpretar la apoptosis comouna forma de muerte celular "motivada por razonesfisiológicas". Un ejemplo de apoptosis re a l m e n t ep rogramada es la autodestrucción de células como

CAPITULO II CARCINOGENESIS, p53 Y NEOPLASIAS CUTANEAS

ONCOLOGIA CUTANEA

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Fig. 2.A.— Piel normal.

Fig. 2.B.— Displasia epidérmica (queratosis actínica). Pro l i f e r a -ción irregular benigna de los queratinocitos.

Fig. 2.C.— C a rcinoma de células escamo-sas. Proliferación maligna ei n c o n t rolada de queratinocitos.

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los polimorfonucleados neutrófilos(el neutrófilo tiene un período devida limitado, ocurra lo que ocurr a ) .Sin embargo, en la mayoría de oca-siones, la apoptosis sólo se activa através de una señal externa (no estáp rogramada) como, por ejemplo,durante la involución del tejidomamario tras la lactación, o en lad e s t rucción de aquellas células Ttímicas autorreactivas que han desa-rrollado actividad frente a antígenosp ropios para los cuales no existetolerancia inmunológica. Estas célu-las sólo activarán su muerte (apop-tosis) si termina la fase de lactación,o si aparecen autoantígenos hastael momento celosamente escondi-dos ("crípticos"), pero nunca enausencia de estos estímulos. Asípues, la apoptosis es un "suicidio"p remeditado con el fin de re p a r a r,regularizar y prolongar la vida.

¿COMO INFLUYE LAAPOPTOSIS EN ELDESARROLLO DEL CANCER?

Una de las situaciones donde laapoptosis juega un papel más decisi-vo es cuando una célula sufre, porcualquier mecanismo (defecto heredi-tario, sustancia carcinógena, infec-ción, radiación, etc.), un daño en suADN3. El organismo utiliza la apop-tosis para eliminar estas células inde-seables ("iniciadas"), ya que, comohemos visto anteriormente, a travésde estas mutaciones podrían evadirlas medidas de control de su creci-miento y diferenciación, progresandohacia un cáncer.

¿Cómo se regula la apoptosis?

En el caso del cáncer, el mecanismo de la apoptosisviene regulado a nivel genético de forma directa oindirecta, entre otros mecanismos a través de oncoge-nes y antioncogenes, que a la vez pueden interactuarentre sí.

Antes de seguir adelante, es preciso definir ahora elconcepto de oncogen y antioncogen. Los oncogenes(p.e., verb, ras, myc, src, jun, fos, etc.) son aquellassecuencias normales del ADN (protooncogen), las cua-les participan en la transmisión de señales que regulanel crecimiento celular1. Algunos oncogenes tambiénpueden formar parte del genoma de un virus (oncoge-nes víricos). La mayoría de protooncogenes codificanpara desarrollar funciones análogas a las de algunashormonas, factores de crecimiento o moléculas deadhesión. Ahora bien, si se activan de forma aberran-te (por ejemplo, a través de una mutación), hacen quela célula pierda el control de su diferenciación porqueimitan el efecto de los factores de crecimiento, o bienporque inhiben mecanismos reguladores. Es decir, losoncogenes no aumentan el grado de división celular,sino la capacidad de proliferar de aquella célula. En el otro lado de la balanza, los antioncogenes o

genes supresores del crecimiento tumoral (p.e., p53,RB-1, APC, DCC, NF-1...) limitan el grado de prolife-ración celular18. Los antioncogenes controlan el exce-so en la capacidad de crecimiento, regulando la trans-cripción del ADN, el ciclo celular, la activación de pro-teínas, etc. Volviendo a la regulación de la apoptosis en el cán-

cer, en ocasiones, es la ausencia de un oncogen loque permite que aquellas células con mutaciones en sugenoma se "suiciden". Este el caso por ejemplo deloncogen bcl-2, un gen anti-apoptosis que se expresade forma muy intensa en linfomas y diversos tipos decarcinoma32. Si este protooncogen no se activa, lascélulas "iniciadas" podrán "suicidarse", con lo cual elorganismo habrá resuelto el problema. En la mayoríade casos, sin embargo, la apoptosis de una célulamutada se produce gracias a la activación de un gen,

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y es la ausencia de este gen lo quepuede fomentar el cáncer. Esto suce-de por ejemplo en el caso de losgenes RP-2, RP-8, TRPM-2, SGP-2,Fas/APO-1 y p53. De entre todosellos, p53 es el antioncogen del cualconocemos mejor su mecanismo deacción.

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Ya en la edad adulta, las célulaspresentes en todos los tejidos puedendistinguirse en tres grupos:

— Aquellas que se dividen conti-nuamente.— Aquellas que no se dividen

p e ro retienen la capacidad de vol-verlo a hacer (frente a un daño oe s t í m u l o ) .— Aquellas que están completa-

mente diferenciadas y nunca máspodrán volver a entrar en mitosis.La secuencia de acontecimientos quetienen lugar durante esta división celu-lar, incluyendo la mitosis, se conocecomo ciclo celular (fig. 3).El ciclo celular está formado por

c u a t ro fases: G1, S, G2 y M. Lascélulas que están en reposo entranen el ciclo de división a través de lafase G1, la más larga y que deter-minará el grado de pro l i f e r a c i ó nc e l u l a r. En la siguiente fase (S), sesintetiza el ADN. Posteriormente, ytras una fase de transición (G2), lamitosis se desarrolla durante la faseM. Los mecanismos moleculares queregulan este ciclo ejercen su acciónprincipalmente durante la fase G1(fig. 4A).

¿Cómo actúa el antioncogen p53?

Cuando se produce un daño celular, la expresión delgen p53 aumenta intensamente, uniéndose su produc-to (una fosfoproteína de 53kD) al ADN de la céluladañada de forma específica, provocando así el blo-queo de la célula en G1 (fig. 4B)12.A esta célula, que ha detenido su proliferación, se le

presentan ahora dos opciones. La primera opción con-siste en reparar el error en su ADN y proseguir nueva-mente con el ciclo celular. En este caso, p53 no sólohabrá actuado deteniendo la célula para que puedareparar este error, sino que intervendrá de forma direc-ta en el proceso de reparación del ADN (escisión denucleótidos). Por el contrario, si el daño producido enel genoma es demasiado grave, la célula tiene la alter-nativa de entrar en apoptosis y "suicidarse" ("betterdead than wrong phenomenon"). Así pues, el gen p53obliga y ayuda a las células del organismo que hansufrido alteraciones del genoma (células iniciadas), yque "gracias" a estas mutaciones podrían llegar a pro-mover la aparición del cáncer (ver arriba "fase de ini-ciación" en la carcinogénesis), a repararse o, en elpeor de los casos, a suicidarse6.Como hemos visto anteriormente, algunos tipos de

cáncer progresan gracias a que determinados onco-genes como bcl-2 inactivan la apoptosis (bcl-2 es un

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Fig. 3.— Ciclo de división celular.

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oncogen antiapoptosis). En estoscasos, p53 también puede promoverla apoptosis contrarrestando (repri-miendo la expresión) la acción debcl-220.Gracias a esta actividad por mante-

ner un control estricto del ciclo celularcontribuyendo a preservar el materialgenético, el gen p53 se ha bautiza-do como "guardián" o "policía" delgenoma. Pues bien, los problemasempiezan cuando p53 deja de ejer-cer su actividad de "guardián".

¿Cómo se inactiva el gen p53?

El bloqueo de la actividad del gensupresor p53 es un fenómeno consi-derado casi universal en el desarrollodel cáncer. Su inactivación se produ-ce como consecuencia de un blo-queo que afecta justamente a aquellafracción del gen la cual le permiteunirse al ADN de la célula que hasufrido una alteración en el genoma,para poderla así detener en G12. Lainutilización de esta fracción del genconsiste en una mutación puntual, esdecir, una sustitución de aminoácidosaislados (C→T o CC→TT), que pue-den afectar un alelo del gen (p53+/-)o bien a ambos (p53-/-). La importan-cia de que la mutación sea heteroci-gótica la veremos más adelante.La inactivación del gen puede pro d u-

cirse a través de dos mecanismos:mediante la unión de esta fracción conmoléculas derivadas de oncopro t e í n a svíricas (Papilomavirus, Adenoviru s ) ,oncogenes (MDM2) u otros carc i n ó g e-nos exógenos (aflatoxinas, pro d u c t o sfísico-químicos), o bien mediante la pro-

pia mutación de esta fracción (causas endógenas). Porejemplo, en el caso de los Papilomavirus, estos agentessintetizan oncoproteínas víricas (E6 y E7) capaces deactivar un sistema proteolítico, el cual no sólo puede inac-tivar el gen p53 sino incluso degradarlo3 4. Con ello, los

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Fig. 4.— p53 controla la división celular.

(A) Las células sin alteraciones en su genoma se dividencorrectamente.

(B) Si el genoma es agredido, p53 detiene la división enG1, de manera que si la mutación es reparada la célulase divide correctamente, o en caso contrario entra enapoptosis.

(C) Si no actúa p53 deteniendo la división, la mutaciónpromueve el cáncer o la necrosis de la célula.

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P a p i l o m a v i rus se aseguran su re p l i c a-ción en los queratinocitos indefinida-mente, sin que éstos puedan evitarlomediante su "suicidio". En el caso de laradiación UV, son los fotopro d u c t o sacumulados durante la misma los quef a v o recen la mutación durante la re p l i-cación del ADN3 5 .

El riesgo que conlleva esta mutaciónes obvio; la célula con defectos pro-ducidos en su genoma no se deten-drá a repararlos ni tomará la altruísti-ca opción de suicidarse. Conservarásu mutación con el consiguiente ries-go de carcinogenésis (riesgo de ser“promovida”). Por otro lado, aquellascélulas que hayan sufrido una muta-ción parcial (p53+/-), si bien no esta-rán preparadas del todo ("iniciadas")para ser "promovidas" hacia un cán-cer, verán reducida igualmente sucapacidad para poder autodestruir-se, así como su capacidad parareparar el ADN (la sola mutación deun alelo ya altera la capacidad dereparación por escisión de nucleóti-dos) (fig. 4C).Una situación límite que refleja la

gravedad de la inactivación de p53se manifiesta en personas que sufrenel Síndrome Li-Fraumeni. Estos indivi-duos heredan una forma mutada delgen, de manera que, ya a edadesjuveniles, desarrollan un número ele-vado y variado de cánceres (rabdo-miosarcomas, fibrosarcomas, carcino-mas mamarios, tumores cerebrales,o s t e o s a rcomas, leucemia, carc i n o-mas adre n o c o rticales, carc i n o m a spulmonares y melanomas). Resulta pues que las alteraciones

que sufre el gen p53 podrían y, de

hecho, llegan a influir en un número muy elevado deformas de cáncer, por lo que se ha llegado a consi-derar estas mutaciones como la lesión genética másimportante del cáncer6,8,13.

¿Por qué es tan mutagénico el gen p53?

P a rece ser que las mutaciones de p53 son co-dominantes para el desarrollo de la apoptosis, esd e c i r, la mutación de un solo alelo favorece la super-vivencia del heterocigoto (células con un alelo muta-do y un alelo normal, -p53+ /-) sobre el gen norm a l ,ya que estas células heterocigóticas tienen un capa-cidad intermedia para "suicidarse" entre la célulashomocigóticas (p53- / -) y las células con un gen p53n o rmal (p53+ / +)9. Las células con un mutación com-pleta del gen (p53- / -) constituyen un grupo re d u c i d ode células iniciadas que podrían evolucionar hastad e s a rrollar un cáncer, pero son fácilmente detecta-das y destruidas. Sin embargo, el grupo de célulasque re p resenta mayor riesgo son aquellas célulascon la mutación en un solo alelo del gen (p53+ /-) ,ya que no se "suicidarán" y, lo que es peor, transmi-tiran el defecto en su división. Esta codominanciaf a v o rece la expansión clonal de las mutaciones par-ciales, aumentando así el número de células quepotencialmente pueden volver a ser agredidas y darlugar a un tumor (se aumenta el número de célulasque son más susceptibles a sufrir los efectos pro m o-t o res (fig. 5).En un principio se suponía que esta alteración del

gen p53 sólo era determinante en las fases finalesdel desarrollo de un cáncer. Parece ser ahora, por elcontrario, que p53 también puede jugar un papelfundamental en las fases iniciales. Todo depende deltipo concreto de neoplasia. Además, la mutaciónsuele ser incluso distinta, dependiendo de cadaf o rma de cáncer (intestino, pulmón, mama, hígado,sistema nervioso, tejidos reticuloendoteliales, etc.).En general, el pronóstico de un tumor será peorcuantas más mutaciones del gen presenten las célu-las que lo componen.

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Dentro de los diferentes tipos deneoplasias, el cáncer de piel en sen-tido estricto (no incluidas las neopla-sias de tejidos blandos) es el grupode tumores en los cuales la importan-cia de las mutaciones del gen p53 seha demostrado de forma más contun-dente (hasta el 90% de los tumorescutáneos en el hombre)21.En general, el desarrollo del cáncer

en el tejido cutáneo se basa en la

suma de las alteraciones que producen 4 patomeca-nismos independientes (fig. 6)11. En primer lugar, eldesarrollo de la neoplasia depende en gran medidade la capacidad intrínseca del individuo para llevar acabo la reparación de las mutaciones en el ADN. Porejemplo, el hombre puede sufrir una trastorno heredita-rio (Xeroderma Pigmentosum), caracterizado por unaincapacidad en estos individuos en poder reparar elADN dañado. El resultado es que la posibilidad dedesarrollar cáncer cutáneo en estas personas se multi-plica por 1.000.

Como segundo factor involucrado en el cáncer cutá-neo aparecen los eicosanoides (derivados del ácido

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Fig. 5.— La mutación parcial del gen p53 favorece la expansión clonal de estas células y aumenta conello las posibilidades de desarrollar el cáncer.

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araquidónico y sus metabolitos) y pro -teinasas. Tanto la radiación comodiversos agentes físico-químicos incre-mentan la producción de prostaglan-dinas, leucotrienos y enzimas cutáne-os que favorecen la extensión e infil-tración de las células neoplásicas.En tercer lugar se encuentra la inmu -

nosupresión. Las alteraciones del sis-tema inmunológico, fundamentalmen-te celular, afectan la actividad de lascélulas presentadoras de antígenos yla producción local de citoquinasinmunomoduladoras. De hecho, eldesarrollo de las neoplasias epitelia-les en perros se ha observado aso-ciado a tratamientos inmunosupreso-res, así como a disfunciones de linfo -citos T y a una producción deficientede inmunoglobulinas en el marco detrastornos tiroideos19,28.Finalmente, el cuarto factor viene

re p resentado por la mutación e inacti -vación del antioncogen p53 (fig. 7A yB). Como ya se ha mencionado ante-r i o rmente, los oncogenes víricos y laradiación UV re p resentan las causasmás frecuentes de mutación en estegen. A este respecto, cabe mencionarla relación observada en perros y engatos entre la exposición a la radiaciónUV solar, el desarrollo de derm a t o s i ss o l a res (keratosis actínica) y la apari-ción de neoplasias cutáneas5 , 7 , 2 2. Enla especie canina, la radiación UVi n c rementa en un 36,6% el desarro l l ode queratosis actínicas, derm a t o p a t í a sque a su vez aumentan hasta un 26%las posibilidades de desarrollar un car-cinoma de células escamosas o unh e m a n g i o s a rcoma dérm i c o2 2. Estasqueratosis actínicas contienen un núme-

ro muy elevado de mutaciones del gen p53 (fig. 2B)2 6.P a rece pues evidente que, al igual que sucede en laespecie humana, la radiación solar también juega unpapel importante en el desarrollo de tumores cutáneos enp e rro s5 , 1 4. En este sentido, resultaría interesante compa-rar los resultados estadísticos actuales sobre la incidenciay tipos de tumores cutáneos en perros y gatos con aque-llos resultados que se puedan obtener en los próximosdiez o quince años.

P53 EN ANIMALES DE COMPAÑIA

P resentado el antioncogen p53 y una vez mostrado supapel en el desarrollo del cáncer en seres humanos, lap regunta de rigor ahora es: ¿qué relevancia tiene estegen en las neoplasias que sufren los perros y los gatos?En primer lugar, hay que destacar que el gen p53 ya

ha sido secuenciado tanto en perros como en gatos,pudiéndose determinar una homología con el genhumano cercana al 100% en el caso del perro10 y pró-

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Fig. 6.— El desarrollo del cáncer cutáneo depende de la interac-ción de 4 patomecanismos básicos. De los cuatro, lasd i f e rentes mutaciones del gen p53 y sus distintas con-secuencias re p resentan el elemento más determinante.

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el desarrollo de numerosos tipos de cáncer en animalesde compañía, de forma análoga a la especie humana:

1. El ADN de una célula resulta dañado (radia-ción, infección vírica, agente físico-químico, defectoh e re d i t a r i o ) .2. Aumenta la expresión de p53.3.p53 detiene la replicación de esta célula para

darle tiempo y ayudarla a reparar el error.

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xima al 83% en el caso del gato23.Entre el perro y el gato se ha deter-minado un 87% de homología en lasecuencia del gen10. Conociendopues la existencia en perros y gatosde un gen p53 análogo al humano,¿es posible que las alteraciones deeste antioncogen influyan en las neo-plasias que sufren los animales decompañía de la misma forma que lohacen en la especie humana? La respuesta es muy pro b a b l e m e n t e

sí. Utilizando técnicas inmunocitoquími-cas y de hibridación, no sólo se hanpodido demostrar mutaciones del genp53 en múltiples neoplasias caninas( c a rcinomas mamarios, osteosarc o m a s ,c a rcinomas de células escamosas,papilomas y carcinomas de tiro i-d e s )4 , 1 5 , 2 9 , 3 0 , 3 1 y felinas (carc i n o m a sde células escamosas, fibro s a rc o m a s ,c a rcinomas mamarios y linfo-m a s )1 6 , 1 7 , 2 4 , 2 9, sino que incluso se hao b s e rvado una relación directa entre elnivel de mutación del gen y la agre s i v i-dad de la neoplasia. Por ejemplo, apesar de que la inactivación del antion-cogen se produce en la mayoría deneoplasias óseas del perro, ésta esmucho más intensa en osteosarc o m a sdel esqueleto apendicular (84%) queen osteosarcomas del esqueleto axial(56%) o tumores multilobulares del crá-neo (20%)2 7. El mismo fenómeno se hao b s e rvado en carcinomas mamariosde mayor o menor agre s i v i d a d3 0. Dejando aparte la posibilidad, toda-

vía no detectada, de que los animalesdomésticos también puedan desarro l l a rneoplasias asociadas a una mutaciónh e reditaria del gen p53, podría form u-larse la siguiente hipótesis para explicar

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Fig. 7.— Mutaciones de p53 en un carcinoma de célulasescamosas en un perro. Cada núcleo coloreado enmarrón contiene numerosas mutaciones del geninactivo, permitiendo la proliferación neoplásicade las células.

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4. Si el daño es demasiado grave yno se puede reparar, p53 activa laapoptosis y reprime los oncogenesantiapoptosis.5. Ahora bien, si p53 se ha inactiva-

do a través de una mutación o a travésde su unión con proteínas propias o víri-cas, la célula acumula el error en sugenoma y, además, no se suicida, yaque puede activar oncogenes (bcl-2)que la protegen de la apoptosis.6. La célula mutada se replica acumu-

lando mutaciones hasta seleccionar clo-nes celulares marcadamente malignos.

RADIOTERAPIA,QUIMIOTERAPIA Y p53

La disfunción del gen p53 no sólo esrelevante desde el punto de vista def a v o recer la "inducción" de la carc i n o-génesis. p53 interviene también, comose ha visto, de forma fundamental paraque se desarrolle la “apoptosis fisioló-gica" tras una alteración del ADN. Sise tiene en cuenta que el objetivo de laquimioterapia y la radioterapia en algu-nas neoplasias se basa en la capaci-dad de inducir apoptosis en las célulastumorales dañando su ADN, re s u l t aobvio pensar que aquellas neoplasiasque no tengan alteraciones del genserán las que muestren una re s p u e s t amás favorable a este tipo de tratamien-tos (linfomas, tumores testiculares, etc.).Por el contrario, las neoplasias con unaintensa disfunción (por mutación o inac-tivación) del gen p53 (carc i n o m a s ,melanomas...) no responderán a estasf o rmas de tratamiento, porque, aunquese consiga dañar su ADN, esta altera-ción de su genoma no re p resentará un

estímulo suficiente para "suicidarse". Es posible inclusoque algunas neoplasias, que responden al principio aestos tratamientos y posteriormente se vuelvan re s i s t e n t e s ,consigan esta resistencia a través de la adquisición a pos -teriori de la inactivación de p53 (que no estaba pre s e n-te en un inicio de la terapia). Finalmente, y quizás elhecho más importante, es que la aplicación de trata-mientos dirigidos a alterar el genoma de las células can-c e rosas en neoplasias con un determinado grado de dis-función de p53 (p53+ / -) podría suponer un riesgo, yaque acabaría por inducir mutaciones y con ello conferiríauna mayor capacidad de "pro g resión" al tumor1 2.

CONCLUSION

Al conocer el mecanismo de acción del gen p53, seestá ahora en la posición de poder averiguar el funcio-namiento de numerosos oncogenes, quizás de otros quetodavía están por descubrir, y determinar nuevos vínculosque puedan homogeneizar y aclarar este concepto toda-vía tan áspero que significa el cáncer. También es posi-ble que ello obligue a replantear los tratamientos utiliza-dos hasta ahora, teniendo en cuenta los posibles efectosc o n t r a p roducentes que pueden ejercer la quimioterapia yla radioterapia sobre las células con alteraciones en elgen p53. Por ejemplo, se ha propuesto un tratamientoa l t e rnativo basado en inducir la expresión correcta delgen p53 mediante un fármaco no-citotóxico para detenerlas células normales en G1, tratando posteriormente lascélulas neoplásicas con un fármaco convencional a dosisaltas, lo cual incrementaría de forma drástica la efectivi-dad del tratamiento1 2.

Quizás algún día no muy lejano la terapia génicapodrá emplearse para tratar el cáncer en nuestros ani-males de compañía. Hasta que llegue ese momento,tendremos que estar atentos a los avances que se con -sigan en medicina humana. Mientras tanto, los ensa-yos terapéuticos más recientes y esperanzadore sempleados en seres humanos se están basando en lamodulación de la actividad de determinados oncoge-nes (p.e., ras) encargados de transmitir señales de cre-cimiento entre algunas citoquinas y el núcleo celular.

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i

1. ANDERSON, M.W. y cols.: «Role ofproto-oncogene activation in carci-nogenesis». E n v i ron. HealthPerspect. 98:13, 1992.

2. BRASH, D.E. y cols.: «A role for sunlightin skin cancer: UV-induced p53mutations in squamous cell carcino-ma». Proc. Natl. Acad. Sci. USA88:10124, 1991.

3. CA R S O N, D.A. y RI B E I R O, J.M.:«Apoptosis and disease». L a n c e t,341:1251, 1993.

4. DEVILEE, P. y cols.: «The canine p53gene is subject to somatic mutationsin thypoid carcinoma». AnticancerRes. 14: 2.039, 1994.

5. DORN, C.R. y cols.: «Sunlight exposu-re and the risk of developing cutane -ous and oral squamous cell carcino-mas in white cats». J. Natl. CancerInst. 46:1073, 1971.

6. FINLAY, C.A.: «Normal and malignantgrowth by p53». En: Benz, CC y Liu,ET eds. Oncogenes and tumorsupressor genes in human malignan -cies. Norwell, MA: Kluver AcademicPublishers, p.327, 1993.

7. HARGIS, A.M. y cols.: «A retrospectiveclinicopathological study of 212dogs with cutaneous hemangiomasand hemangiosarcomas». Ve t .Pathol. 29: 316, 1992.

8. HOLLSTEIN, M. y cols.: «p53 mutationsin human cancers». S c i e n c e253:49, 1991.

9. KA M B, A.: «Sun protection factorp53». Nature 372:730, 1994.

10. KRAEGEL, S.A. y cols.: «Sequenceanalysis of canine p53 gene in theregion of exons 3-8». Cancer Lett.92:181, 1995.

11. KRAEMER, K.H.: «Sunlight and skincancer: another link revealed». Proc.Natl. Acad. Sci. USA 94:11,1997.

12. LANE, D.P.: «p53, guardian of thegenome». Nature 358:15, 1992.

13. LEVINE, A.J. y cols: «The p53 tumorsuppressor gene». Nature 351:453,1991.

14. MADEWELL, B.R. y cols.: «Sunlight

skin cancer association in the dog: areport of 3 cases» J. Cutan. Pathol.8:434, 1981.

15. MAYR, B. y cols.: «Sequence of anexon of the canine p53 gene-muta-tion in a papilloma». Br. Vet. J.150:81, 1994.

16. M AYR, B. y cols.: «Sequence of anexon of tumor suppresor p53 gene –a comparative study in domestic ani -mals: mutation in a feline solid mam-m a ry carcinoma». B r. Vet. J.151:325, 1995.

17. MAYR, B., y cols.: «Mutations intumor suppressor gene p53 in twofeline fibro s a rcomas». B r. Vet. J.151:707, 1995.

18. MARSHALL, C.J.: «Tumor suppressorgenes». Cell , 64:313, 1991.

19. MI L L, A.B. y cols.: «Concurre n th y p o t h y roidism, IgM deficiency,i m p a i red T-cell mitogen re s p o n s e ,and multifocal cutaneous squamouspapillomas in a dog». Canine Pract.17:15, 1992.

20. M IYASHITA, T. y cols.: «Tumor supres-sor gene p53 is a regulator of bcl-2and bax in gene expression in vi troand in vivo». Oncogene 9:1799,1994.

21. MOLES, J.P.: «p53 gene mutations inhuman epithelial skin cancers».Oncogene 8:853, 1993.

22. NIKULA, K.J. y cols.: «Ultravioletradiation, solar dermatosis, and cuta-neous neoplasia in Beagle dogs».Radiation Res. 129:11, 1992.

23. OKUDA, M. y cols.: «Molecular clo-ning and chromosomal mapping offeline p53 tumor suppressor gene». J.Vet. Med. Sci. 55:801, 1993.

24. OKUDA, M. y cols.: «Cloning of feli-ne p53 tumor suppressor gen and itsaberration in hematopoietic tumors».Int. J. Cancer 58:602, 1994.

25. PITOT, H.C. y DRAGAN, Y.P.: «Factsand theories concerning the mecha-nisms of carcinogenesis». FASEB J.5:2280, 1993.

26. REN, Z.P. y cols.: «Human epidermalcancer and accompanying precur-

sors have identical p53 mutations inadjacent areas of clonally expandednon-neoplastic keratinocytes».Oncogene 12:765, 1996.

27. SAGARTZ, J.E. y cols.: «p53 tumorsuppresor protein overexpression inosteogenic tumors of dogs». Ve t .Pathol. 33:213, 1996.

28. SUNDBERG, J.P. y cols.: «Involvementof canine oral papillomavirus ingeneralized oral and cutaneousverrucosis in a Chinese Shar Peidog». Vet. Pathol. 31:183, 1994

29. TE I F K E, J.P. y LÖ H R, C.V. :«Immunohistochemical detection ofp53 overexpression in paraffin wax-embedded squamous cell carcino-mas of cattle, horses, cats anddogs». J. Comp. Path. 114:205,1996.

30. VAN LEUWEN, I.S. y cols.: «p53 genemutations in osteosarcomas in thedog». Anticancer Res. 1 6 : 3 7 3 7 ,1996.

31. VAN LEUWEN, I.S. y cols.: «p53 muta-tions in mammary tumor cell linesand corresponding tumor tissues inthe dog». Cancer Lett. 111:173,1997

32. VAUX, D. y cols.: «Bcl-2 gene pro-motes haemopoietic cell survival andcooperates with c-myc to immortalizep re-B cells». N a t u re 3 3 5 : 4 4 0 ,1988.

33. WI L L I A M S, G.T. y SM I T H, C.A.:«Molecular regulation of apoptosis:genetic controls on cell death». Cell74:777, 1993.

34. WONG, M. y GRUBER, J.: «Viral inte -ractions with the p53 gene in humancancer: NCI workshop». J. Natl.Cancer Inst. 86:177, 1994.

35. ZIEGLER, A. y cols.: «Mutation hots-pots due to sunlight in the p53 geneof nonmelanoma skin cancers». Proc.Natl. Acad. Sci. USA 90:4216,1993.

BIBLIOGRAFIA

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ONCOLOGIA CUTANEA

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L término tumor cutáneo incluye aquellos crecimientos no necesariamente neoplási-cos que derivan de la epidermis o de los anejos cutáneos, de células mesenqui-matosas de soporte o de otros tipos celulares constituyentes del tejido cutáneo8.Este artículo contiene una revisión de los procesos tumorales cutáneos más comu-nes en el perro y el gato y en él se hace especial hincapié en las novedades más

destacables tanto a nivel de investigación como en los cambios epidemiológicos aparecidosen los últimos años.

DRS. JAUME ALTIMIRA y MIQUEL VILAFRANCA

Servicio de Diagnóstico Histopatológico Veterinario, Histovet

Montserrat, 9. 08192 Sant Quirze del Vallès (Barcelona)

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INTRODUCCION

N cada uno de lostipos tumorales seincluye informaciónpráctica sobre lap resentación clíni-ca, etiología, com-p o rtamiento deltumor y pronóstico.

No es el objetivo de esta revisión lainclusión de las pautas terapéuticas.Para obtener información más deta-llada sobre las posibles terapias encada caso recomendamos remitirse ala bibliografía reseñada.

Las características macroscópicas,la localización de la masa y loshallazgos citológicos pueden serorientativos en lo que refiere a la cla-sificación del tumor, pero es siempreen última instancia el estudio histoló-gico del tejido el que nos permitiráclasificar la neoplasia de forma másacurada y establecer un pronósticoindividualizado.

CLASIFICACION HISTOLOGICA

La primera publicación que nor-malizó y clasificó los procesos neo-plásicos en las especies domésticasfue, en 1974, la editada por laO rganización Mundial de laS a l u d1 8 , 1 9. Basada en criterios his-t o m o rfológicos, algunas de lasnomenclaturas establecidas enaquella publicación han sido modi-ficadas posteriormente gracias a lai n f o rmación pro p o rcionada por estu-dios prospectivos y re t ro s p e c t i v o samplios así como por la aplicación

de técnicas que permiten determinar de forma másp recisa la histogénesis y el grado de malignidad decada neoplasia (inmunohistoquímica, citometría deflujo, etc.).

Actualmente se acepta que, en conjunto, son pocoslos procesos neoplásicos cutáneos con comportamien-to clínico maligno y muchas de las neoplasias histoló-gicamente malignas tienen un pronóstico favorable sison tratadas a tiempo y de forma adecuada6,17. Estaevidencia ha hecho cuestionarse a numerosos gruposde investigación la utilidad y validez de una clasifica-ción histolomorfológica a menudo extremadamentecompleja y detallada22. Este tipo de clasificacionespermiten compilar información prospectiva y puedenser por lo tanto útiles desde el punto de vista acadé-mico o de investigación. Sin embargo, se sabe quemuchas de las divisiones y nomenclaturas utilizadascorresponden a menudo a distintos patrones morfoló-gicos de un mismo tipo tumoral que tienen en realidadcomportamientos biológicos idénticos. En este repasoqueremos reflejar esta situación agrupando bajo unmismo apartado distintos tipos tumorales con caracte-rísticas muy similares desde el punto de vista clínico yde su pronóstico.

NODULOS NO NEOPLASICOS(especies canina y felina)

En este apartado agrupamos algunas formaciones noneoplásicas derivadas de componentes cutáneos queclínicamente muestran en muchas ocasiones caracterís-ticas macroscópicas idénticas a crecimientos neoplási-cos7,8,17,22.

Quistes. Pueden ser de origen epitelial epidérmico ofolicular. Son formaciones aisladas en la mayoría decasos y pueden aparecer asociadas a irritaciones cró-nicas. La extirpación quirúrgica es curativa. Los quistesde origen glandular apocrino pueden originar de unasola o de múltiples glándulas. Los quistes dermoidesson formaciones congénitas consecuencia de un desa-rrollo anómalo de la epidermis y anejos.

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N e v o s. Se consideran formaciones no-neoplásicas de aparición espontáneaque consisten en la proliferación de unoo más elementos cutáneos maduro s .Existen, por lo tanto nevos adnexales,f o l i c u l a res, colagenosos, epidérmicos yapocrinos. Ocasionalmente son múlti-ples pero no recidivan y son de pro-nóstico muy favorable.

Especie canina

En esta especie se considera que la piel es el órga-no más frecuentemente afectado por procesos neoplá-sicos (un 30% del total de neoplasias)3,15. Algunasrazas predispuestas a desarrollar tumores cutáneos sonel boxer, el scottish terrier, el bull mastiff, el bassethound, el weimaraner, el kerry blue terrier y el norwe -gian elkhound17. Las neoplasias cutáneas con mayor

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TABLA I Resumen-esquema de las características biológicas de algunos delos procesos frecuentes en la especie canina (-, nula; +, baja; ++,media; +++, alta)

Tipo tumoral Infiltración Presentación Recidivas Potencialmúltiple metastático

Histiocitoma –/+ –/+ –/+ –Mastocitoma +/+++ +/++ +/+++ +/+++Adenoma hepatoides + ++/+++ +/++ –Schwann., Hemangiopericit. +/++ –/+ +/++ –/+Lipoma –/++ –/+ –/++ –Queratoacantoma/Epitelioma + +/++ + –Adenoma sebáceo –/+ +/++ –/+ –/+Melanoma benigno + –/+ – –(melanocitoma)Melanoma maligno ++/+++ –/+ ++/+++ +++Tumores foliculares –/+ +/++ –/+ –Papiloma – ++/+++ – –Basalioma +/++ + –/+ –Hemangioma – –/+ – –Sarcomas de Tejidos Blandos ++/+++ –/+ ++/+++ –/+(Fibrosarcoma, Mixosarcoma)Carcinoma cél. Escamosas ++/+++ +/++ ++/+++ ++/+++Hemangiosarcoma ++/+++ –/+ +++ ++/+++Adenocarcinoma Hepatoides ++/+++ ++ ++/+++ ++/+++Fibroma –/+ –/+ – –Plasmacitoma –/+ +/++ –/+ –Linfoma +/++ ++/+++ ++/+++ ++/+++

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incidencia en esta especie son el his-tiocitoma, el mastocitoma, el lipoma,los tumores de glándulas sebáceas y els c h w a n n o m a. Tan sólo un tercio de losp rocesos neoplásicos en el perro mues-tran características histológicas demalignidad y la pro p o rción de neo-plasias con comportamiento localmen-te agresivo y elevado potencial metas-tático es aún menor (ver tablas I)7 , 1 7.

Tumores epiteliales

Tumores benignos de células escamosas

Papilomatosis Oral Canina es laúnica neoplasia cutánea canina de laque se conoce una etiología vírica. Estransmisible por contacto y se mani-fiesta por la aparición de múltiplesf o rmaciones verrucoides afectandomucosas (principalmente la oral). El

pronóstico para estas neoplasias es favorable, ya queen la mayoría de casos desaparecen espontáneamen-te. Estudios recientes demuestran que los animalesinmunosuprimidos pueden estar predispuestos a sufriruna infección por Papillomavirus10.

Otras presentaciones menos frecuentes son lospapilomas cutáneos y los papilomas invert i d o s.Estos se presentan de forma aislada y, aunque exis-ten descripciones puntuales en la bibliografía det r a n s f o rmación maligna, la extirpación quirúrgica espor lo general curativa. Clásicamente se han apli-cado autovacunas para acelerar el proceso de cura-ción. Sin embargo, debe hacerse mención de quese han descrito casos de desarrollo de carc i n o m ade células escamosas en puntos de aplicación de lav a c u n a7.

Epitelioma intracutáneo cornificante/queratoacanto -ma. Este tumor benigno puede presentarse aislado,aunque frecuentemente lo hace de forma múltiple yafecta predominantemente las zonas dorsales del cue-llo y tronco. La apariencia clínica es a menudo la de

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TABLA II Resumen-esquema de las características biológicas de algunosde los procesos neoplásicos más frecuentes en la especie felina(-, nula; +, baja; ++, media; +++, alta)

Tipo tumoral Infiltración Presentación Recidivas Potencialmúltiple metastático

Sarcomas de Tejidos Blandos ++/+++ +/++ +++ –/+(Fibrosarcoma, HFM, etc.)Carcinoma cél. escamosas ++/+++ +/++ ++/+++ ++Basalioma +/++ –/+ –/+ –/+Mastocitoma –/+ + –/+ –/+Tumor gl. Ceruminosas +/++ –/+ ––/+++ +/+++Linfoma ++/+++ ++/+++ ++/+++ +++

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una masa con un poro central por elque sale material pastoso (queratinadegenerada)7,8.

Carcinoma de células escamosas

Crece a partir de células epitelialesescamosas que producen queratina,ya sea a nivel cutáneo, o en mucosas(especialmente oral). Mediante técni-cas de hibridación in situ, estudiosrecientes han demostrado la presen-cia de ADN de Papillomavirus, y seestán realizando investigaciones paradeterminar el papel de este virus en laaparición de estas neoplasias. Laexposición a la luz ultravioleta es unfactor causante de la aparición deestas neoplasias, por lo que los ani-males de capa de color clara o blan -ca se encuentran predispuestos7.

Pueden aparecer en cualquier áreacutánea, pero son especialmente fre-cuentes los derivados del epiteliosubungueal, pudiendo afectar múlti-ples dígitos. Son tumores localmenteinfiltrativos y agresivos, aunque laextirpación quirúrgica amplia, espe-cialmente en estadios iniciales dedesarrollo, puede ser curativa, ya quelas metástasis tienden a ocurrir enaquellos casos menos diferenciados yen estadios tardíos de crecimiento8.

Tumor de células basales

Se presentan como nódulos delimi-tados o exofíticos, solitarios, típica-mente en la zona de la cabeza o cue-llo. A pesar de que existen distintospatrones histológicos, todos tienen

muy buen pronóstico, ya que muy raramente recidivantras la extirpación quirúrgica y no poseen potencialmetastático7.

Tumores de glándulas sebáceas

Son tumores derivados de células epiteliales especia-lizadas. Acostumbran a presentarse de forma solitariap re f e rentemente en la zona de la cabeza, aunque enrazas predispuestas como el Caniche Miniatura, elCocker Spaniel, el Husky Siberiano y el S a m o y e d o n oes infrecuente la presentación múltiple. La gran mayoríade los tumores sebáceos se comportan de forma benig-na y no recidivan tras la extirpación quirúrgica. Las for-mas malignas son muy infrecuentes y, cuando apare-cen, se comportan de forma infiltrativa, y se han des-crito también casos aislados de metástasis7 , 2 2.

Adenoma de glándulas hepatoides: estas neoplasiasse derivan de glándulas sebáceas especializadas y apesar de que son más frecuentes en la región perianal(de ahí el misnoma "tumores de glándulas perianales"),pueden en realidad aparecer en cualquier localiza-ción. Se sabe que la exposición de estas glándulas alos andrógenos lleva a la aparición de hiperplasias yposteriormente adenomas. La extirpación quirúrgica escurativa en la mayoría de casos, excepto en aquellosen los que, en estadios avanzados, se ha producidoinfiltración en tejidos vecinos. Es frecuente que apa-rezcan nuevos crecimientos tras una primera extirpa-ción quirúrgica, por lo que es muy recomendable lacastración. Ocasionalmente se detectan en machoscastrados y en hembras, animales que pueden estarexpuestos a hormonas endógenas (posiblemente deorigen adrenal)22.

La forma maligna (adenocarcinoma de glándulashepatoides) de esta neoplasia se considera infrecuen-te. Se comportan de forma altamente infiltrativa y pue-den metastatizar a los ganglios linfáticos sacros ysublumbares. La castración no tiene efecto sobre el pro-nóstico de estas neoplasias22.

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Tumores de glándulas apocrinas

Los tumores derivados de las glán-dulas sudoríparas de los anejos cutá-neos aparecen de forma delimitada yson de comportamiento benigno en lamayoría de casos. Existen sin embar-go formas benignas de presentaciónmúltiple, especialmente afectando lazona del cuello y escápula, dondepuede afectar amplias áreas de teji-do (cistomatosis apocrina)8. Las for-mas neoplásicas malignas (adenocar -cinoma) evolucionan formando pla-cas cutáneas duras e inflamadas quea menudo ulceran y poseen un eleva-do potencial metastático a los gan-glios regionales y a los pulmones enestadios iniciales del proceso7.

Tumores de glándulas ceruminosas:derivan de las glándulas apocrinasespecializadas del canal auditivo.Aproximadamente 2/3 de estas neo-plasias son de carácter benigno (ade-nomas) y aparecen como crecimien-tos exofíticos que provocan una sinto-matología clínica similar a la de lasotitis externas crónicas. Se cree quela irritación crónica que provocanestas otitis puede tener un papelimportante en su aparición. Los carci-nomas de glándulas ceruminosas secomportan de forma agresiva local-mente y poseen un elevado potencialmetastático7,8.

Adenocarcinomas apocrinos de lossacos anales: se derivan de glándu-las apocrinas asociadas a los sacosanales, se sitúan en la región ventro-lateral de éstos y conectan directa-mente con su luz. Debido a su locali-

zación profunda, estas neoplasias acostumbran adetectarse en estadios avanzados de su desarrollo,cuando el tumor ha infiltrado profundamente. A menu-do ha metastatizado ya a ganglios regionales (sublum-bares, sacros) en el momento del diagnóstico, ya quetienden a hacerlo en estadios tempranos. Pueden pro-vocar sintomatología local por infiltración en el recto ogeneral al ser causantes de hipercalcemia como sín-drome paraneoplásico22.

Tumores foliculares

A pesar de que existen clasificaciones histopatológi-cas detalladas de estos tumores según sus patronesmicroscópicos ( tricoepitelioma, tricolemmoma, piloma -trixoma, etc.), en nuestra opinión es preferible agru-parlos por motivos prácticos, puesto que sus compor-tamientos clínicos y pronósticos son muy similares. Sepresentan como masas aisladas, bien delimitadas ymuestran preferencia por la cabeza, cuello y rabo.Ocasionalmente pueden comportarse de forma infiltra-tiva a nivel local y, muy raramente, se han descritometástasis a ganglios regionales o pulmones22.

Tumores melanocíticos

Son neoplasias derivadas de las crestas neurales yque se comportan en el perro de forma muy distinta ala especie humana, en la que tienen un grave pronós-tico. Los criterios de clasificación de estos tumores enel perro se basan en la localización anatómica y lascaracterísticas citológicas del tumor. En general escorrecto decir que los tumores melanocíticos que apa-recen en las áreas cutáneas con pelo son de carácterbenigno (algunos autores los denominan "melanocito -mas"). Se presentan como nódulos aislados, con formay pigmentación variable, y no recidivan tras la extirpa-ción quirúrgica7.Los tumores melanocíticos malignos ("melanoma malig -

n o") presentan características citológicas de atipia, unelevado índice mitótico, tienen comportamiento local-mente infiltrativo y agresivo y poseen un elevado poten-

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cial metastático. Son frecuentes en lamucosa oral, uniones mucocutáneas ya nivel subungueal. Apro x i m a d a m e n t eun 10% de estas neoplasias afectaná reas cutáneas con pelo, y en esta-dios iniciales pueden presentar carac-terísticas macroscópicas idénticas alas formas benignas7.

Tumores mesenquimatosos

Tumores de células fusiformes

Existe en la bibliografía una detalla -da clasifición de estas neoplasiassegún su histomorfología y el tipo dematriz extracelular que producen. Lamayoría de estas neoplasias son deorigen fibroblástico y pueden por lotanto aparecer a nivel de dermis otejido subcutáneo.

Fibroma molle, fibroma durum ymixoma: tumores de fibroblastos concomportamiento benigno y muestrandelimitación y consistencia variablesegún las proporciones de colágenoy mucina que producen. Muy rara-mente recidivan tras la extirpaciónquirúrgica8.

S a rcomas de tejidos blandos: neo-plasias derivadas de células mesenqui-matosas con características malignas.Son tumores con comportamiento infil-trativo local, aunque su ritmo de cre c i-miento y potencial metastático son muyvariables. En general, son tumores quec recen de forma mal definida, infiltran-do o formando capas concéntricas, lasmás externas de las cuales a menudono son extirpadas quirúrgicamente y

dan pie a recidivas locales. Este constituye el pro b l e m aclínico principal, ya que las metástasis (pulmonares) sed e s a rrollan en un bajo número de casos, y tienden ap roducirse solamente en los casos de crecimiento rápidoy características histológicas atípicas. Mientras que algu-nos de estos tipos tumorales presentan por lo general unc o m p o rtamiento local moderadamente infiltrativo y noposeen practicamente potencial metastático (h e m a n g i o -p e r i c i t o m a, neoplasias de vainas nerv i o s a s -células deS c h w a n n- como el n e u ro l e m m o m a, n e u ro f i b ro m a y els c h w a n n o m a), otros pueden comportarse de forma mása g resiva localmente, recidivan de forma rápida y pose-en un potencial metastático discretamente superior (f i b ro -s a rc o m a, m i x o s a rc o m a, histiocitoma fibroso maligno) .Este último grupo de neoplasias se originan a partir def i b roblastos y se cree que los distintos patrones histológi-cos podrían en realidad re p resentar manifestaciones deun mismo tipo tumoral7 , 2 0.

Tumores de adipocitos

La mayoría se comportan de forma benigna (lipoma),y sólo un bajo porcentaje de éstos se presentan deforma múltiple. Algunos casos infiltran tejidos adyacen-tes como las fascias o la musculatura estriada (lipomainfiltrativo), produciéndose recidivas locales de progre-sión lenta y sin potencial metastático. Las formas malig-nas de los tumores de adipocitos (liposarcoma) crecende forma rápida e invasiva hacia los tejidos vecinos,aunque las recidivas locales tras una extirpaciónamplia y las metástasis son infrecuentes7,8.

Tumores vasculares

Son neoplasias derivadas de las células endotelialesde los vasos. Se sabe que la exposición solar juega unpapel importante en la aparición y transform a c i ó nmaligna de estos tumores, produciéndose especialmen-te en animales de capa de color claro, de pelo corto yen la piel expuesta más directamente a la luz solar. Enla forma benigna (h e m a n g i o m a), estos tumores cre c e nde forma aislada y delimitada y, gracias a su conteni-

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do en sangre, son fáciles de delimitary extirpar quirúrgicamente de form acompleta. Ocasionalmente se pre s e n-tan de forma múltiple, en cuyo caso latendencia a la recidiva y a la transfor-mación a la forma maligna (h e m a n -g i o s a rc o m a) es mayor. Los hemangio-s a rcomas son tumores que crecen def o rma mal definida, rápida e infiltrati-va hacia los tejidos profundos, por loque son difíciles de delimitar quirúrg i-camente y frecuentemente re c i d i v a n .Su potencial metastático se considerainferior al de sus equivalentes en órg a-nos internos (bazo, hígado, miocar-dio), aunque esto puede deberse aque su detección clínica se realiza enestadios tempranos de desarrollo. Esi m p o rtante siempre en hemangiosar-comas cutáneos considerar la posibili-dad de que se trate de un foco demetástasis en la piel de un tumor pri-mario en un órgano intern o7.

Procesos histiocíticos

Son derivados de las células cutá-neas dendríticas presentadoras deantígeno –de morfología histiocítica–,poco estudiadas aún en la especiecanina. En la patogénesis de estosprocesos juegan un papel importantelos factores genéticos, las alteracio-nes en la respuesta inmunitaria y laexpansión clonal de estas células. Enla especie humana, aunque la mayo-ría de casos pueden ser clasificadoscomo fenómenos reactivos, la clonici-dad de algunos de ellos es claramen-te indicativa de un proceso neoplási-co. A pesar de que estos estudios nose han realizado aún en el perro, las

características clínicas y el comportamiento de estosprocesos han permitido reconocer cuatro síndromes yse ha establecido una clasificación preliminar de losmismos1:

Histiocitoma cutáneo. Es la neoplasia cutánea másfrecuente en la especie canina. Se presenta en la granmayoría de casos en forma de placa o nódulo erite-matoso, aislado y afecta principalmente animales deedad inferior a 4 años. El crecimiento de estos tumoresse autolimita y regresan de forma espontánea. Muyraramente recidivan tras la extirpación quirúrgica.

Histiocitosis. Se considera actualmente un procesoinflamatorio reactivo que puede ser cutáneo o sistémi -co. Aunque inicialmente se describió asociado alBoyero de Berna, puede también aparecer en otrasrazas. Se desconoce el origen de este tipo de reac-ciones, aunque se sospecha que las infecciones bac-terianas o fúngicas pueden actuar como agentes induc-tores. Se cree que existe en estos animales una altera-ción en la inmunorregulación, ya que el control de laprogresión de estos síndromes requiere la administra-ción de fármacos inmunomoduladores.

S a rcoma histiocítico. Se trata de un proceso neoplási-co localmente agresivo con pre f e rencia por las extre m i-dades y puede infiltrar tejido art i c u l a r. Se describen oca-sionalmente crecimientos metastáticos de estas neopla-sias en los ganglios regionales o en órganos intern o s .

Histiocitosis maligna. También inicialmente descritaen el Boyero de Berna, se sabe actualmente quepuede aparecer en otras razas. Se trata de un proce-so neoplásico maligno, agresivo y de pronóstico gravea corto plazo. Su localización es multicéntrica y rara-mente afecta el tejido cutáneo y subcutáneo.

Tumores de mastocitos

Son neoplasias extremadamente heterogéneas en supresentación y comportamiento; la mayoría se presen-

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tan como nódulos o placas aisladas,pero no es infrecuente la aparición demúltiples crecimientos en un mismoanimal. Aunque pueden aparecer acualquier edad, son más frecuentes apartir de los 4 años. En cachorros seobservan a menudo múltiples focosde proliferación de mastocitos, aun-que este fenómeno podría representarun proceso no-neoplásico (hiperplási-co reactivo) similar a la urticaria pig -mentosa de la especie humana17.Es una de las neoplasias de más fácil

diagnóstico citológico (ver artículo cito-logías), aunque debe también re a l i z a r-se un estudio histológico para poderevaluar todos los criterios de maligni-dad del proceso (p l e o m o rf i s m o, í n d i c em i t ó t i c o, i n f i l t r a c i ó n). Existen distintasnomenclaturas en la literatura para laclasificación de los mastocitomas,basadas en sus características de dife-renciación citológica2 , 1 4. Aunque hayuna cierta correlación entre los distintosgrados de diferenciación de estost u m o res y su comportamiento clínico,las excepciones son frecuentes y es porlo tanto muy importante realizar unestudio clínico (localización, tamaño,delimitación, velocidad de cre c i m i e n-to, linfadenopatía regional) e histopa-tológico individualizado de cada casopara establecer un tratamiento y pro-n ó s t i c o1 3 , 1 7.

Estamos plenamente de acuerdocon la afirmación de Goldschmidt yShofer: todos los tumores de mastoci -tos deben ser considerados malignosy todos tienen potencial, aunquevariable, para desarrollar crecimien -tos multicéntricos y metastáticos. Lasrecidivas locales son frecuentes, ya

que en muchos casos se comportan de forma infiltrati-va y son de difícil delimitación quirúrgica. Las metásta-sis tienden a producirse a los ganglios regionales y albazo e hígado en estadios avanzados7.

Se describen diversos síndromes paraneoplásicosasociados a estos tumores como consecuencia de laliberación de sustancias biologicamente activas. Estosincluyen las ulceraciones gastroduodenales, hemorra-gias locales, retraso de cicatrización y, ocasionalmen-te, shock anafiláctico7,17.

Linfoma cutáneo

La piel actúa como un verdadero órgano linfoide queparticipa en la defensa del organismo. Los linfomas(=linfosarcomas) cutáneos se originan a partir de lascélulas linfoides asociadas a la piel (SALT). La presen-tación clínica de estas neoplasias es muy variable eincluye la presencia de máculas, placas, nódulos, eri-tema, ulceración, alopecias y proliferaciones papilo-matosas. Estas lesiones pueden ser aisladas, múltiplesy progresan, pudiendo afectar amplias áreas cutá-neas. En estadios más avanzados se afectan los gan-glios linfáticos periféricos y órganos internos como elhígado y el riñón. Algunos hallazgos hematológicos(no siempre presentes) son anemia, linfopenia, linfoci-tosis y neutrofilia7.

La presentación histopatológica es igualmente varia-ble. Actualmente se sabe que aquellas neoplasias quepresentan epiteliotropismo (Mycosis Fungoides ) se ori-ginan de linfocitos T, mientras que entre los no-epite-liotrópicos predominan los de linfocitos T, aunque sehan observado también linfomas de células B4.

El pronóstico es grave a largo plazo, aunque existendiferentes protocolos terapéuticos que pueden prolon-gar la vida del animal21.

Plasmocitoma

Se presenta en la gran mayoría de casos como unnódulo aislado, bien delimitado de los tejidos circun-dantes. El tumor se comporta de forma benigna y las

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recidivas son muy infrecuentes tras laextirpación quirúrgica7,22.

Un bajo porcentaje de plasmacito-mas (alrededor del 3%) producenamiloide y recidivan después de laextirpación quirúrgica. Muy ocasio-nalmente pueden aparecer de formamultifocal y afectar otros órg a n o scomo la médula ósea, por lo que essiempre conveniente realizar un segui-miento estricto después de la cirugía.Este seguimiento puede re a l i z a r s emediante proteinogramas periódicos,puesto que estas neoplasias frecuen-temente se caracterizan por causaruna hipergammaglobulinemia mono-clonal7,22.

ESPECIE FELINA

En la especie felina los tumores cutá-neos se consideran, en estudios reali-zados en EE. UU., los segundos enfrecuencia tras los procesos neoplási-cos hematopoyéticos3 , 1 5. Segúnnuestros datos, sin embargo, es posi-ble que en nuestro país sean lossegundos en frecuencia después delos de origen mamario. Las neopla-sias cutáneas con mayor incidenciaen esta especie son el carcinoma decélulas escamosas, los sarcomas, eltumor de células basales y el tumor demastocitos7. En el gato, un porcenta-je superior al 65% de las neoplasiascutáneas presentan características his-tológicas malignas y se comportan deforma agresiva a nivel local, por loque cobra una importancia destaca-da su diagnóstico precoz y la tomade medidas terapéuticas, puesto quela gran mayoría de estas neoplasias

pueden ser tratadas satisfactoriamente si se detectanen estadios iniciales de crecimiento (tabla II)6,7.

Tumores epiteliales

Carcinoma de células escamosas

Se sabe que en el desarrollo de este tipo de neopla-sias juega un papel importante la exposición cutáneaa la luz solar. Esta exposición provoca, en primera ins-tancia, alteraciones displásicas (pre-neoplásicas) enqueratinocitos de la epidermis que reciben el nombrede queratosis actínica17. La manifestación clinica deesta entidad puede consistir en costras, escamas, ulce-raciones o placas en las áreas cutáneas menos prote-gidas (pabellones auriculares, plano nasal y hocico).Es altamente recomendable el estudio histológico deestas lesiones, puesto que clínicamente no pueden dife-renciarse del estadio neoplásico del proceso7,8.

La queratosis actínica puede progresar a carcinomade células escamosas (CCE). Esta neoplasia se divide,según el grado de desarrollo, entre las que se encuen-tran a nivel más superficial, sin penetrar la membranabasal de la epidermis (CCE in situ) y las que muestrancomportamiento infiltrativo hacia la dermis (CCE inva -sivo). En estos estadios la neoplasia puede metastatizara nivel local y a órganos distantes8,22.

Enfermedad de Bowen (CCE in situ multicéntrico)

El CCE in situ multicéntrico es una entidad clínicainfrecuente consistente en la aparición multifocal delesiones costrosas en forma de placas, a menudo alo-pécicas, que preferentemente afectan a cabeza, cue-llo, área escapular, extremidades anteriores y dígitos.Estas lesiones, contrariamente a lo que ocurre en elCCE, tienden a localizarse en zonas pigmentadas conpelo. Se sospecha la posibilidad de una etiología víri-ca o tóxica –como ha sido reconocido en la especiehumana–, aunque ésta no ha sido demostrada hasta elmomento en la especie felina. Las lesiones pueden per-

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manecer inactivas durante un largoperíodo de tiempo y ocasionalmentese ha descrito transformación de estaslesiones a CCE invasivo y apariciónde CCE oral asociado. En general, laextirpación quirúrgica completa escurativa, aunque con frecuencia apa-recen nuevas lesiones17.

Carcinoma de células escamosas (CCE Invasivo)

Según el área geográfica, se consi-dera la primera o segunda neoplasiacutánea felina en incidencia. Consisteen la invasión de queratinocitos de lae p i d e rmis más allá de la membranabasal, penetrando en la dermis, tejidosubcutáneo, ganglios regionales yó rganos distantes como los pulmonesen fases más avanzadas7.

Por tratarse de una neoplasia indu-cida por la exposición solar, existe unriesgo 13 veces superior de apari-ción en gatos blancos que en aque-llos con pigmentación cutánea. Laslesiones tienden a aparecer preferen-temente en pabellones auriculares,hocico o plano nasal, y consisten eneritema e inflamación con costras quep ro g resan a úlceras invasivas.Pueden también aparecer en formade ulceraciones superficiales con bor-des elevados6.

Aunque agresivos localmente, estostumores tardan en metastatizar, por loque en general la extirpación com-pleta del pabellón auricular en esta-dios iniciales de desarrollo confiereun buen pronóstico al animal.Aquellos tumores invasivos localiza-dos en plano nasal u hocico pueden

destruir planos profundos y recidivan con mayor fre-cuencia. Se ha demostrado que el pronóstico está enfunción del grado de diferenciación histológica deltumor: aquellos que muestran presencia de nidos celu-lares con producción de perlas de queratina tienen unmejor pronóstico que los organizados en láminas ycordones infiltrativos sin producción de queratina6.

Tumor de células basales

Esta neoplasia se origina a partir de las células basa-les pluripotenciales de los anejos cutáneos o de la epi-dermis, y tiende a aparecer en animales de 7 a 10años. Algunos estudios consideran ésta la neoplasiaepitelial más frecuente en la especie felina. Se presen-ta en la mayoría de casos en forma de masa aislada,que puede ser pigmentada –a menudo contienen grancantidad de pigmento melánico– y alcanzar hasta 10cm de diámetro. A la palpación son masas compactasy desplazables, no adheridas a planos profundos8,22.

El comportamiento de estas neoplasias es casi siem-pre benigno. Aunque pueden aparecer nuevos creci-mientos en zonas cercanas, la extirpación quirúrgicaes curativa y muy raramente metastatizan. Como ocu-rre en otros tipos tumorales, sin embargo, aquelloslocalizados en el área digital pueden comportarse deforma más agresiva8,22.

Tumores de glándulas ceruminosas

Son tumores derivados de las glándulas sudoríparas(apocrinas) especializadas del conducto auditivo exter-no y en la especie felina tienden a afectar animales deedad avanzada y a comportarse de forma maligna(adenocarcinoma). Se sospecha en su patogénesis delpapel de la irritación provocada por las otitis crónicas,puesto que a menudo se asocia a esta patología, aun-que pueden también aparecer sin causa aparente6,22.

La presentación clínica puede consistir en un cuadrode prurito o supuración en el conducto auditivo ypuede visualizarse un crecimiento nodular, a menudoexofítico. A pesar de que los tumores benignos acos-

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tumbran a crecer de forma peduncu-lada y los adenocarcinomas tiendena hacerlo de forma infiltrativa y sepresentan como crecimientos difusosy ulcerados, se recomienda en todoslos casos una extirpación quirúrgicaamplia, ya que algunos tumore smalignos pueden tener un componen-te exofítico e infiltrar a su vez en suporción más profunda.

Los adenocarcinomas se comportande forma infiltrativa, pueden afectarestructuras vecinas como la glándulasalival parotídea y producir deforma-ción facial. Las metástasis al ganglioregional (parotídeo o submandibular)se producen en estadios iniciales delproceso y se encuentran a menudopresentes en el momento de presenta-ción a la clínica6,22.

Tumores mesenquimatosos

Fibrosarcoma

Se trata de un tumor derivado defibroblastos del tejido dérmico o sub-cutáneo y es la neoplasia más fre-cuente en esta especie. En la actuali-dad se separa en tres entidades clíni-cas con características clínicas dife-renciadas5, 6.

Fibrosarcomas múltiples de gatosjóvenes. Aparece con mayor frecuen-cia en animales de edad inferior a 5años, infectados a la vez con el virusde la Leucemia Felina (FeLV) y el virusdel Sarcoma Felino, que se ve favo-recido del primero para su replica-ción en fibroblastos. La presentaciónclínica consiste en un crecimiento mul-

tifocal de masas de elevada consistencia, evoluciónrápida, mal delimitadas y con adherencias en tejidosvecinos. No se describe una terapia efectiva y aunqueen estadios iniciales pueden extirparse quirúrgicamen-te, son frecuentes las recidivas y la aparición de nue-vas masas. El pronóstico es grave6. En nuestra expe-riencia, esta presentación es rara en España.

Fibrosarcomas aislados de gatos viejos. Tienden apresentarse de forma aislada en cualquier área cutá-nea en animales de 8 a 10 años, no infectados porvirus, y son de consistencia elevada, de contorno irre-gular, crecimiento lento y mal delimitado. Las metásta-sis se consideran infrecuentes (14%) y afectan predo-minantemente los pulmones. Se aconseja una extirpa-ción quirúrgica el máximo de amplia que permitan lostejidos vecinos, ya que son tumores con una elevadatendencia a las recidivas. La quimioterapia puede faci-litar su extirpación quirúrgica ya que reduce el volumende la masa. El pronóstico empeora proporcionalmentea la presencia de criterios histológicos de malignidad(mitosis, pleomorfismo celular y anaplasia) y mejora enaquellos tumores localizados en áreas en las quepuede efectuarse una cirugía agresiva6.

Fibrosarcomas asociados a vacunación. Desde losprimeros casos descritos en 1992, se sabe que existeuna asociación estadística entre la administración devacunas y la aparición de sarcomas en la especie feli-na. A pesar de que se han descrito casos asociados ala administración de vacunas de la rinotraqueítis, cali-civirus y panleucopenia, solamente se ha conseguidoestablecer una relación estadística entre la apariciónde sarcomas y la administración de vacunas del virusde la Leucemia Felina (FeLV) y de la Rabia.Investigaciones realizadas en EE. UU. indican que laincidencia de estas neoplasias es baja, describiéndo-se en distintos estudios 10 a 20 casos por cada100.000 animales vacunados de FeLV o rabia.También se conoce que el riesgo de desarrollar fibro-sarcoma aumenta con el numero de vacunaciones queha recibido el animal en la zona afectada. Aunque se

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desconoce aún la patogenia exactade estas neoplasias, un estudioreciente ha demostrado que no seencuentran asociadas a la presenciade aluminio en el adyuvante, a lacasa comercial de la vacuna, a la víade administración (subcutánea o mus-cular) ni a la presencia de infecciónpor el virus de la InmunodeficienciaFelina (FIV) o por el FeLV6 , 9.Actualmente se cree que la transfor-mación neoplásica puede ocurrir apartir de fibroblastos y miofibroblas-tos reactivos en inflamaciones cróni-cas locales inducidas por adyuvantesvacunales, antígenos o ambos11.

El intervalo entre la administraciónde la vacuna y la aparición del tumoroscila entre 3 meses y 3 años.Cuando aparece, crece de formarápida, infiltrativa y muy raramentemetastatiza16. A pesar de que laextirpación quirúrgica puede ser cura-tiva, son muy frecuentes las recidivas,incluso en casos en los que histológi-camente se observa márg e n e samplios sin tejido tumoral. Esto puededeberse a la presencia de distintosc o m p o rtamientos en misma masatumoral o al hecho de que con fre-cuencia estas neoplasias presentancrecimientos "satélite", alejados de lamasa principal6.

La Asociación Americana deVeterinarios Clínicos Felinos aconsejacontinuar los protocolos habitualesde vacunación de rabia y FeLV, dadala baja incidencia de estas neopla-sias en el total de la población vacu-nada y al elevado riesgo que supon-dría su suspensión para la saludhumana y felina. A continuación lis-

tamos algunos consejos que esta Asociación pro p o n ey que creemos aplicables también a nuestro país6.

— Seguir los protocolos de vacunación especificadospor la casa comercial.— Realizar vacunaciones subcutáneas cuando sea

posible. Las masas a este nivel se palpan con mayorfacilidad y por lo tanto pueden ser detectadas en esta-dios iniciales, facilitando la posibilidad de una extir-pación quirúrgica completa. Es preferible vacunar anivel de la extremidad. En el caso de recidivas, laamputación del miembro sería curativa.— Administrar las vacunaciones en áreas corporales

distintas. Si se utiliza siempre un área para el mismotipo vacunal, se podrá establecerse en el futuro unarelación entre tipo vacunal y aparición de sarcoma.(Rabia: pierna derecha; FeLV: pierna izquierda; vacu-nas vivas modificadas: región interescapular).— Utilizar vacunas sin adyuvantes (cuando sea posible).— Agitar el producto antes de la administración.— Evitar vacunas con aluminio.— Evitar vacunas combinadas.

Mastocitomas

Esta neoplasia tiende a aparecer en animales de edadmedia o avanzada (de 8 a 10 años). En la especie feli-na existen dos presentaciones clínicas. La f o rma visceralafecta principalmente órganos abdominales, aunque sehan descrito también metástasis cutáneas y pre s e n t a c i ó nsimultánea en órganos internos y piel. La f o rma cutánease presenta afectando piel y tejido subcutáneo y se mani-fiesta como una placa o nódulo que superf i c i a l m e n t epuede mostrar alopecia o ulceración. En animales jóve-nes (edad inferior a 4 años) los mastocitomas cutáneostienden a presentarse de forma aislada y pueden re m i t i respontáneamente. En animales de mayor edad se pre-sentan predominantemente de forma aislada, aunqueaquellos con mayores signos histológicos de malignidad(atipia celular, mitosis) pueden aparecer distintos nódulosespaciados en el tiempo. Las recidivas locales tras la extir-pación quirúrgica son infrecuentes y sólo ocasionalmente

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se han descrito casos aislados demetástasis a ganglios regionales y aó rganos internos. Aunque no ha sidoaún suficientemente investigada, algu-nos autores sugieren que puede existirrelación entre el mastocitoma cutáneo yla presencia de infección por el FIV6 , 7.

Los síndromes paraneoplásicos seconsideran menos frecuentes que enel perro, aunque han sido descritaslas ulceraciones gastroduodenales.

Linfoma cutáneo

Se considera infrecuente en la espe-cie felina y afecta predominantemen-te animales de edad avanzada.Recientemente se ha descrito quepuede existir una relación entre estaneoplasia y la existencia de infecciónlatente por el FeLV. La presentación clí-nica es extremadamente variable eincluye pápulas, placas, nódulos,úlceras, dermatitis exfoliativa, costras,eritema o alopecia. Tiende a apare-cer de forma aislada, aunque tam-bién puede ser multifocal, afectando

preferentemente la zona de la cabeza, extremidades,tórax y abdomen6.

Histológicamente se divide el linfoma cutáneo entreaquellos que muestran epiteliotropismo (M y c o s i sFungoides) y los que afectan únicamente dermis y/otejido subcutáneo. Los primeros se componen por lin -focitos T mientras que entre los segundos predominanlos de linfocitos B4.

El comportamiento de estas neoplasias es similar alde otros tipos de linfoma. En estadios avanzados pue-den afectar múltiples o amplias áreas cutáneas ymetastatizan a ganglios regionales y a órganos inter-nos. La extirpación quirúrgica de lesiones iniciales oaisladas mejora el pronóstico y se describen distintosprotocolos de quimioterapia con eficacia variable6,7.

TUMORES DEL DIGITO(ESPECIES CANINA Y FELINA)

Entre los tumores primarios del dígito se encuentran elcarcinoma de células escamosas, los carcinomas deglándulas ecrinas y, menos frecuentemente, el heman-giosarcoma, el melanoma y los tumores de célulasbasales. Estos tumores tienden a comportarse de formamás agresiva que sus equivalentes en otras áreas cutá-neas y pueden metastatizar a ganglios regionales uórganos internos12.

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1. AF F O LT E R, V.: «L'istiocitosi». 1 4 . °Congreso anual de la ESVD, Pisa.113-117, 1997.

2. BOSTOCK, D.E. y cols.: «The prognosisfollowing surgical removal of mas-tocytomas in the dog». J. Small Anim.Pract. 14:27-40, 1973.

3. BOSTOCK, D.E.: «Neoplasms of theskin and subcutaneous tissues indogs and cats». Br. Vet. J. 142:1-19,1986.

4. DAY, M.J.: «Immunophenotypic cha-racterization of cutaneous lymphoidneoplasia in the dog and cat». J.Comp. Path. 112:79-96, 1995.

5. D ODDY, F.D. y cols.: «Feline fibrosar-comas at vaccination sites and non-vaccination sites». J. Comp. Path.114:165-174, 1996.

6. FOX, L.E.: «Feline cutaneous and sub-cutaneous neoplasms». The Vet. Clin.North Am.- Sm. Anim. Pr. 25:961-979, 1995.

7. GOLDSCHMIDT, M.H. y SHOFER, F.S.:«Skin Tumours of the Dog and Cat».Pergamon Press, 1992.

8. GR O S S, T.L. y cols.: «Ve t e r i n a ryDermatopathology». Ed. Mosby YearBook, 1992.

9. KAHLER, S.: «Collective effort needed

to unlock factors related to felineinjection-site sarcomas». J AV M A,202:1551-1554, 1993.

10. LE NET, J. L. y cols.: «Multiple pig-mented cutaneous papules associa-ted with a novel caninePapillomavirus in an immunosupres-sed dog». Vet. Pathol. 3 4 : 8 - 1 4 ,1997.

11. MACY, D.W. y HENDRICK, M.J.: «Thepotential role of inflammation in thedevelopment of postvaccinal sarco-mas in cats». The Vet. Clin. NorthAm-Sm. Anim. Pr. 2 6 : 1 0 3 - 1 0 9 ,1996.

BIBLIOGRAFIA

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ONCOLOGIA CUTANEA

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12. MARINO, D.J. y cols.: «Evaluation ofdogs with digit masses: 117 cases(1981-1991)». J AV M A. 27:726-728, 1995.

13. McCAW, D.L. y cols.: «Response ofcanine mast cell tumors to treatmentwith oral prednisone». J. Vet. Int.Med. 8:406-408, 1994.

14. PAT N A I K, A.K. y cols.: «Canine cutane-ous mast cell tumours: Morfologic gra-dings and survival time in 83 dogs».Vet. Pathol. 21:469-474, 1984.

15. PRIESTER, W.A.: «Skin tumours indomestic animals: Data from 12United States and Canadian colle-

ges for veterinary medicine». J. Natl.Cancer Inst. 50:457-466, 1973.

16. RUDMANN, D.G. y cols.: «Pulmonar yand mediastinal metastases of a vac-cination-site sarcoma in a cat». Vet.Path. 33:466-469, 1996.

17. SCOTT, D.W. y cols.: «Small AnimalD e rmatology». 5.a De. W. B .Saunders Company, 1995.

18. WEISS, E. y FRESE, K.: «Tumours of theskin». Bull. Wld. Hlth. Org. 50:79-100, 1974.

19. WEISS, E.: «Tumours of the soft(mesenchymal) tissues». Bull. Wld.Hlth. Org. 50:101-110, 1974.

20. WILLIAMS, M. McC. y MIDDLETON,D.J.: «Immunohistochemistry of cani-ne cutaneous mesenchymal tumours».Proc. del III Congreso Mundial deD e rmatología Ve t e r i n a r i a. p.90.E d i n b u rgo, Escocia, septiembre ,1996.

21. WI T H R O W, S.J. y MA CEW E N, E.G.:«Small Animal Oncology». 2.a De.W.B. Saunders Company, 1996.

22. YA G E R, J.A. y WiL C O C K, B.P. :«Color Atlas and Text of Surg i c a lPathology of the Dog and Cat». Ed.M o s b y - Year Book Europe Ltd.,1 9 9 4 .

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CAPITULO IV SINDROMES PARANEOPLASICOS CUTANEOS Y NEOPLASIAS CUTANEAS SECUNDARIAS: MARCADORES DE CANCER

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DRS. MIQUELVILAFRANCA y JAUME ALTIMIRA

Servicio de Diagnóstico Histopatológico Veterinario, Histovet

Montserrat, 9. 08192 Sant Quirze del Vallés (Barcelona)

U A N D O nos enfrentamos a un proceso que afecta al tejido cutáneo, éste se sueleplantear como un problema exclusivamente dermatológico. Ahora bien, es posi-ble que, en contadas ocasiones, algunas dermatopatías se desarrollen de form asecundaria a procesos neoplásicos que afectan a órganos internos. Reconoceren estos casos la lesión cutánea como una dermatopatía paraneoplásica no

sólo re p resenta una valiosa herramienta de diagnóstico para detectar el cáncer cuandotodavía se encuentra en una fase incipiente de su desarrollo, sino que evita también plan-tear un tratamiento para el que no existe solución. En este artículo se revisa el comport a-miento de la piel como marcador de neoplasias internas, mediante la revisión de los sín-d romes paraneoplásicos cutáneos y algunas formas peculiares de metástasis cutáneas(neoplasias cutáneas secundarias).

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CAPITULO IV SINDROMES PARANEOPLASICOS CUTANEOS Y NEOPLASIAS CUTANEAS SECUNDARIAS:MARCADORES DE CANCER

INTRODUCCION

A s i n t o m a t o l o g í aque provoca untumor suele re l a-cionarse con lainvasión directa ometastática quep roduce en lostejidos sanos.

Ahora bien, los tumores también pue-den provocar alteraciones que noestán asociadas directamente con elc recimiento del tejido neoplásico.Toda la sintomatología que producenlas neoplasias, aunque no de formadirecta por la invasión física deltumor, se conoce como síndromesparaneoplásicos (SPs).Si bien el mecanismo por el que se

producen estos síndromes no se cono-ce exactamente en la mayoría decasos, es probable que su incidenciasea incluso mayor que la presenta-ción del tumor en sí (secreción hor-monal ectópica, alteraciones neuro-vasculares, disregulaciones del siste-ma inmunológico, etc.). Por este moti-vo, la singularidad que caracterizaestos síndromes les confiere un valordiagnóstico y pronóstico relevantes. En medicina de pequeños animales,

los SPs con caracter sistémico estánampliamente descritos y reconocidos(p.e., caquexia, alteraciones hemáti-cas y hemostáticas, alteraciones deri-vadas de la producción ectópica dehormonas, CID, osteopatía hipertrófi-ca, nefropatías, fiebre, alteracionesneurológicas, etc.)15. Ahora bien, enalgunos casos, los SPs se manifiestande forma particularmente intensa a

nivel del tejido cutáneo en forma de dermatopatíasmás o menos específicas. En dermatología humana,algunas de estas dermatopatías llevan años descritas,y son reconocidas como herramientas de diagnósticovaliosas para detectar procesos malignos (enfermedadde Cushing -hiperadrenocorticismo pituitario-, síndromede Cushing asociado a neoplasia adrenal, síndromeadrenocorticotrópico ectópico con adenocarcinomapancreático, hypertrichosis lanuginosa acquisita aso-ciada a adenocarcinoma de colon y erythema gyratumrepens debido a múltiples tipos de adenocarcino-ma).17,18 En medicina veterinaria, y exceptuandoalgún clásico como el hiperadrenocorticismo, justoahora empiezan a describirse SPs cutáneos (SPCs).Además de los SPCs, la piel también se comport a

como marcador neoplásico de ciertos tumores quemuestran predilección por generar metástasis, de form amás o menos constante, en localizaciones muy concre-tas. Aunque en estos casos no se trata de SPs, estas"neoplasias cutáneas secundarias" pueden dar la señalde alarma sobre la presencia, e incluso el origen, deneoplasias primarias internas todavía subclínicas. En este artículo se revisan de forma sucinta la mayo-

ría de dermatopatías paraneoplásicas descritas hastaahora en el perro y en el gato, así como algunas neo-plasias cutáneas secundarias que actúan a modo demarcador de tumores internos. Salvo alguna excep-ción, la patogenia de estas dermatopatías todavía esdesconocida, y su documentación está basada casisiempre en casos esporádicos.

SINDROMES PARANEOPLASICOSCUTANEOS EN EL PERRO

Dermatofibrosis nodular - Adenocarcinoma renal

Los perros afectados por la Derm a t o f i b rosis Nodular(DN) desarrollan nodulaciones dérmicas múltiples y neo-plasias re n a l e s2 4. Las nodulaciones aparecen en lap a rte distal de las extremidades, pueden extenderse ala cabeza y el tronco, tienen un diámetro variable (2-5

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CAPITULO IV SINDROMES PARANEOPLASICOS CUTANEOS Y NEOPLASIAS CUTANEAS SECUNDARIAS:MARCADORES DE CANCER

cm), son consistentes y están adheri-das al tejido subcutáneo. En ocasio-nes, aparecen alopécicas y más rara-mente ulceradas. Los animales afecta-dos siempre son Pastores Alemanes orazas relacionadas (p.e., Alsacianos),sin predisposición de sexo. Aunquelos nódulos pueden llegar a pro v o c a rc i e rto malestar, el estado general delanimal es completamente norm a l .El carácter distintivo del proceso

frente a otros diagnósticos diferencia-les es el curso progresivo de la lesión.Los nódulos se inician como forma-ciones solitarias, que progresan hastaformar numerosas tumoraciones.Los análisis laboratoriales suelen ser

completamente normales (en algúncaso se observa azotemia). La biopsiade estos nódulos revela una pro l i f e r a-ción de colágeno maduro, que se dis-pone de forma nodular en todo el espe-sor dérmico. No tiene carácter infiltrati-vo ni rasgos agresivos (necrosis). Con todos estos datos, cabe consi-

derar los siguientes diagnósticos dife-renciales: nevus (hamartoma) colage-noso, fibroma durum, dermatofibro-ma, displasia adnexal, hipert ro f i acicatricial y dermatofibrosis nodular.El fibroma, el dermatofibroma y lahipertrofia cicatricial suelen ser tumo-raciones únicas, mientras que el der-m a t o f i b roma tiene un componenteepidérmico hiperplásico y displásico,ausente en este caso. El nevus cola-genoso y la displasia adnexal pue-den presentarse de forma múltiple,pero afectan cualquier raza de perroy con una distribución aleatoria.Una vez obtenido un diagnóstico

presuntivo de DN, todos los estudios

deben encaminarse a determinar la presencia de neo-plasias renales. La evaluación de la funcionalidadrenal, los exámenes radiológicos o la ecografía pue-den revelar la presencia de estas neoplasias. Sinembargo, ante un diagnóstico precoz del síndrome, esrelativamente frecuente que las neoplasias renalestodavía no se hayan manifestado morfológicamente.Es por ello que estos animales deben someterse a unexhaustivo seguimiento. En hembras, además de lasneoplasias renales, también pueden aparecer deforma adicional leiomiomas uterinos. Hasta ahora se han descrito diferentes tipos de lesión

renal asociada a la DN: quistes no neoplásicos, nódu-los hiperplásicos y displásicos, adenomas y cistadeno -carcinomas. Posteriormente se ha demostrado, sinembargo, que todo este espectro de lesiones corres-ponde en realidad a diferentes estadíos del mismotumor: un carcinoma renal cromofílico-eosinofílico, aná-logo a un oncocitoma25. Esta neoplasia se desarrollade forma bilateral y puede metastatizar a víscerasabdominales (bazo e intestino)24.La etiopatogenia de la DN, y en concreto la interre l a-

ción entre los nódulos cutáneos y la neoplasia renal, esdesconocida. Se ha conseguido determinar que el sín-d rome tiene carácter hereditario, y se transmite a la des-cendencia en un patrón autosómico dominante1 2. Es pro-bable que la neoplasia renal se desarrolle de forma pri-maria y estimule, a través de algún mecanismo paracri-no, las lesiones cutáneas, ya que la nefrectomía del riñónmás afectado por el tumor produjo en un caso la involu-ción temporal de los nódulos cutáneos1. El papel atribui-do en principio a TGF-β, una citoquina producida porneoplasias renales que estimula la proliferación fibro b l á s-tica e inhibe la expresión de colagenasas, se ha puestoen duda por estudios in vitro que demuestran niveles séri-cos de TGF-β en perros afectados por DN incluso másbajos que en perros norm a l e s2 6. Probablemente, el desa-rrollo de las lesiones cutáneas obedezca bien a otras cito-quinas moduladoras de la matriz extracelular y que tam-bién son secretadas por algunas neoplasias renales (p.e.,EGF), o bien a un incremento de los re c e p t o res para estascitoquinas en el tejido dérmico (TGF-β-R, EGF-R)1 4.

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Dermatitis necrolíticaSuperficial-Glucagonoma

La Dermatitis Necrolítica Superficial(DNS) afecta a animales adultos y secaracteriza por el desarrollo de pla-cas eritematosas, úlceras y costrasdistribuidas principalmente en abdo-men ventral y almohadillas, exten-diéndose en ocasiones a codos,nariz, escroto, zona perianal, aspec-to lateral de las extremidades poste-riores y lecho ungueal10. En algunoscasos, también se observa un adel-gazamiento del espesor cutáneo, par-

ticularmente del tercio posterior del tronco. Es caracte-rístico que algunos de estos animales tengan historiasclínicas previas compatibles con una hepatopatía(PD/PU, ictericia, elevación de valores hepáticos, tras-tornos gastroentéricos, anorexia, etc.).El análisis laboratorial detecta de forma constante

hiperglicemia y una elevación variable de la fosfatasaalcalina, alanina aminotransferasa y bilirrubina, perosin acidosis ni cetosis. También puede detectarse hiper-glucagonemia e hipoaminoacidemia. El cuadro dediabetes puede controlarse con la administración deinsulina hasta que, transcurridos unos días, la glucosasérica empieza a mostrar valores erráticos que pasana ser incontrolables. Este incremento drástico de la glu-cosa en sangre se acompaña de un incremento mar-cado de los valores hepáticos, así como de un dete-rioro rápido del estado general. La biopsia cutánea revela un edema laminar con

paraqueratosis e hiperplasia de queratinocitos basales(fig. 1). Esta lesión histopatológica es patognomónicade la DNS (sin. Eritema migratorio necro l í t i c o,Dermatosis Ulcerativa asociada a Diabetes mellitus,Dermatopatía diabética, Síndrome hepatocutáneo),una dermatopatía análoga a la descrita en casos deDiabetes mellitus y tumores pancréaticos endocrinos enla especie humana.El examen ecográfico del abdomen puede revelar la

presencia de una masa pancreática, que en la lapa-rotomía se manifiesta siempre como un tumor afectan-do de forma focal el lóbulo derecho del páncreas. Setrata de un carcinoma pancreático endocrino produc-tor de glucagón (glucagonoma). La asociación de Diabetes mellitus sin cetoacidosis y

DNS se conoce en el hombre como "Síndrome delGlucagonoma". En el perro, solamente en un caso deDNS se han demostrado valores elevados de gluca-gón en el suero2. Posiblemente, la DNS se desarrolla-ría como consecuencia de una disminución intensa delos niveles de aminoácidos (en especial triptófano) víagluconeogénesis, ya que las mismas lesiones se obser-van en la especie humana en casos de malabsorciónproteica y dietas deficientes. Por otro lado, es proba-

CAPITULO IV SINDROMES PARANEOPLASICOS CUTANEOS Y NEOPLASIAS CUTANEAS SECUNDARIAS:MARCADORES DE CANCER

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Fig. 1.— D e rmatitis necrolítica Superf i c i a l -Glucagonoma. El exceso de glu-cagón liberado por el tumor pan-c reático endocrino trastorna lamaduración epidérmica, pro v o-cando una intensa hiperplasia yedema laminar.

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reacciones medicamentosas, el eritema nodosum, elembolismo, la pancreatitis, las tromboflebitis, la periar-teritis nodosa, las vasculitis leucocitoclásticas, algunostumores y determinadas alteraciones nutricionales. Elhecho de que algunas paniculitis sean debidas a neo-plasias les confiere en este caso carácter de SPC.En perros, la aparición de paniculitis como resultado

de neoplasias internas se ha descrito asociada a tumo-res pancreáticos13. Estos animales desarrollan un cua-dro de paniculitis diseminada con un carácter necroti-zante. Las lesiones se caracterizan por el desarrollo denodulaciones ulceradas y supurativas. El carácter asép-tico de la paniculitis y el desarrollo de una sintomato-logía sistémica (gastrointestinal o pancreática) puedenhacer sospechar que la paniculitis se ha desarrolladocomo lesión secundaria. Es imperativo en estos casos practicar una analítica

completa con especial énfasis en los valores pancre á t i-cos (amilasa y lipasa). La biopsia de las lesiones cutá-neas suele aportar información valiosa, ya que, def o rma característica, la paniculitis contiene áreas de teji-do graso necrótico y mineralizado, un hallazgo re l a t i v a-mente distintivo frente a otros tipos de inflamación delpanículo (fig. 2)2 9.

CAPITULO IV SINDROMES PARANEOPLASICOS CUTANEOS Y NEOPLASIAS CUTANEAS SECUNDARIAS:MARCADORES DE CANCER

ble que la variabilidad de la gluce-mia con valores marcadamente erráti-cos sea debida a la presencia de dis-cretos focos de insulinoma dentro delmismo glucagonoma, ya que los car-cinomas pancreáticos endocrinos, engeneral, están compuestos por másde un tipo celular productor de hor-mona. A pesar de ello, resulta curio-so que la DNS no se haya observadotodavía en casos de insulinoma. Hasta ahora, en todos los casos

descritos de DNS asociada a gluca-gonoma en el per ro, la resección deltumor pancreático no conlleva unadisminución de la intolerancia a laglucosa. La degeneración vacuolarhepática que desarrollan estos ani-males secundaria a la neoplasiapuede que comprometa la capaci-dad de degradación del hígado. Elpronóstico a largo plazo es desfavo-rable. Los escasos animales en losque se ha practicado un seguimientopost-quirúrgico evolucionaron haciaun cuadro de severa pancreatitis.

Paniculitis necrotizante diseminada-Adenocarcinomapancreático

La inflamación del tejido adiposolocalizado entre la dermis y las fas-cias de la musculatura subcutánea(paniculitis) es una lesión relativamen-te frecuente, aunque con un origenextremadamente variado. Entre lascausas de paniculitis se encuentranalgunos procesos infecciosos (bacte-rianas, micóticas, algas), lesionestraumáticas, el lupus eritematoso, lasinflamaciones reumatoides, algunas

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Fig. 2.— Paniculitis necrotizante diseminada-Adenocarc i n o m ap a n c reático. Los enzimas liberados por el tumor pan-c reático exocrino necrosan el tejido graso subcutá-neo, que posteriormente se mineraliza.

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a neoplasias, sino que pueden ser debidas a pro c e s o shiperplásicos, degenerativos e incluso y iatro g é n i c o s .Todo ello confiere a las dermatopatías endocrinas unvalor escaso como marc a d o res de cáncer. Por su extensión e inespecificidad, en este artículo úni-

camente se hace referencia de forma sucinta a todosaquellos tumores que se manifiestan en el tejido cutá-neo a través de su actividad hormonal, o a través delefecto que produce su crecimiento en la funcionalidadde órganos endocrinos (para mayor información sobrelas alteraciones cutáneas y el cuadro clínico, el autorrefiere a los lectores a otras excelentes publicacionessobre el tema)7,20.Las principales hormonas con capacidad de afectar

el tejido cutáneo y que son potencialmente secretadaspor neoplasias incluyen los glucocorticoides, los estró-genos y los andrógenos. El Hiperadrenocorticismo (Síndrome de Cushing), pro-

vocado por un exceso de glucocorticoides circulantes,induce múltiples alteraciones sistémicas y cutáneasdebido a la capacidad de estos metabolitos en aumen-tar el catabolismo proteico, así como a sus efectosantienzimáticos y antimitóticos (fig. 3)9. El hipergluco-

CAPITULO IV SINDROMES PARANEOPLASICOS CUTANEOS Y NEOPLASIAS CUTANEAS SECUNDARIAS:MARCADORES DE CANCER

El pronóstico del cuadro es altamen-te desfavorable, ya que estos perrosdesarrollan carcinomas pancreáticosagresivos. El mismo tipo de paniculi-tis, sin embargo, también puedeobservarse en casos de pancreatitis.La relación entre la neoplasia pacre-

ática y la paniculitis es desconocida.P robablemente, la liberación de lipa-sas a partir del tumor de páncreas exo-crino (o la destrucción de tejido acinarexocrino en el caso de la pancre a t i t i s )contribuyen a la degeneración del teji-do graso subcutáneo. De hecho, losp e rros afectados por el síndrome mues-tran valores séricos de lipasa y amila-sa muy elevados. Ahora bien, apare n-temente deben existir otros factore s(¿isquemia, trombosis ?) que contribu-yan también a la necrosis del panícu-lo, ya que la paniculitis necrotizante nose desarrolla en todos los animalesque sufren pancreatitis, ni en todos loscasos de tumores pancreáticos.

Dermatopatías paraneoplásicasde origen endocrino(Endocrinopatías)

Las alteraciones cutáneas pro d u c i d a spor neoplasias hormonalmente activasson los SPCs más frecuentes y fácil-mente reconocibles. Sin embargo, apesar de poder tener su origen en dis-tintos desequilibrios hormonales, el cua-d ro de alteraciones cutáneas re s u l t ainvariablemente común (alopecia simé-trica bilateral no pruriginosa, con hiper-pigmentación y fácil depilación). A ellohay que añadir además el hecho deque las alteraciones cutáneas de origenendocrino no siempre están asociadas

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Fig. 3.— Hiperadrenocorticismo-Adenoma adrenocortical.El exceso de glucocorticoides induce una intensatelogenización folicular y favorece el depósito demineral en el colágeno, acabando por produciruna dermatitis granulomatosa.

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corticoidismo asociado a neoplasiasaparece en la mayoría de perroscomo consecuencia de tumores hipo-fisarios (adenomas y adenocarcino-mas de pars distalis, y más raramentede pars intermedia). En un númeroreducido de casos, el hiperglucocorti-coidismo de origen neoplásico vieneprovocado por adenomas o adeno-carcinomas funcionales (cortisol) delmismo tejido adrenocortical. En elmarco del síndrome Adrenocorticotró-pico Ectópico, la secreción de hor-mona adrenocorticotrópica o sustan-cias análogas a ésta también puedetener su origen en otros múltiples tipos

CAPITULO IV SINDROMES PARANEOPLASICOS CUTANEOS Y NEOPLASIAS CUTANEAS SECUNDARIAS:MARCADORES DE CANCER

de tumores, que no afectan ni a la hipófisis ni al tejidoa d re n o c o rtical (linfosarcoma, carcinoma bro n q u i a l ,carcinoma pancreático, etc.). Recientemente, se hadescrito por primera vez un cuadro de hiperadreno-corticismo asociado a un luteoma ovárico, tumores quesuelen asociarse a una producción excesiva de estró-genos, andrógenos o progestágenos30.Los estrógenos ejercen su influencia sobre el tejido

cutáneo incrementando el grado de proliferación epi-dérmica, reduciendo la actividad glandular sebácea yel crecimiento folicular (no se inicia el anagen), provo-cando trastornos de la pigmentación e incrementandola producción de matriz extracelular. Las dermatopatí-as producidas por alteraciones en los niveles de estró-genos que tienen su origen en un tumor pueden afec-tar tanto a hembras como a machos (fig. 4). ElHiperestrogenismo en hembras como SPC viene pro-vocado por neoplasias ováricas (tumores de células dela granulosa, luteomas, tecomas, sertolinomas, gona-doblastomas, etc.)6. La ovariohisterectomía suele resol-ver el cuadro cutáneo, y tiene un buen pronóstico parala neoplasia, que sólo se comporta de forma agresivaentre un 10 y un 20% de los casos. El Hiperestroge-nismo en machos se asocia a tumores testiculares decélulas de Sertoli y en menor medida a seminomas.27

El hiperestrogenismo provocado por estas neoplasiasse caracteriza por una dermatopatía endocrina consignos de feminización. El pronóstico del seminoma ydel sertolinoma es similar (malignidad 10-20% casos),aunque los seminomas pueden mostrar una mayorcapacidad metastática. Debido a que existe una rela-ción muy directa entre el desarrollo de la neoplasia, losniveles de estrógenos y la aparición de la dermatopa-tía, la castración ofrece una buena respuesta para laresolución de todo el cuadro. La recidiva de la der-matopatía es indicativa de la presencia de metástasishormonalmente activas.Asociadas igualmente a un hiperestrogenismo como

consecuencia de tumores testiculares, se han descritodos alteraciones cutáneas que, al contrario que otrasdermatopatías endocrinas, sí podrían ser consideradasestrictamente como SPCs: la Dermatosis Prepucial

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Fig. 4.— Hiperestrogenismo-Tumor ová-rico de la granulosa. El excesode estrógenos secretados por eltumor ovárico inducen teloge-nización folicular y queratiniza-ción triquilemal (catagen).

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"paraneoplásicas": la miastenia gravis, la polimiositis,cuadros de miocarditis y lesiones dermatológicas. Enla especia felina, se ha descrito un cuadro de derma-tosis exfoliativa, que se inicia afectando las orejas y laregión cervical, para extenderse posteriormente azonas amplias de toda la superficie corporal4.En fases iniciales, las lesiones se caracterizan por un

aspecto eritematoso y liquenificado. Al cro n i f i c a r s e ,d e s a rrollan una intensa seborrea y depilación de la epi-d e rmis, la cual acaba por desprenderse muy fácilmente. El examen dermatológico no revela ninguna altera-

ción, y sólo en la analítica sanguínea puede detectar-se una moderada linfocitosis. El diagnóstico diferencialincluye dermatosis autoinmunes (p.e., Lupus), intoxica -ciones (p.e., talio), reacciones medicamentosas y tras-tornos linfoproliferativos. La biopsia revela un cuadrode degeneración hidrópica y apoptosis (con satelitosis)de queratinocitos tanto epidérmicos como a nivel devainas foliculares. La reacción inflamatoria es muydébil, dérmica y de carácter linfocítico. En los pocos casos descritos ahora, los animales fue-

ron eutanasiados por razones humanitarias al empeo-rar de forma progresiva las lesiones cutáneas.En el examen post-mortem se detecta una masa

CAPITULO IV SINDROMES PARANEOPLASICOS CUTANEOS Y NEOPLASIAS CUTANEAS SECUNDARIAS:MARCADORES DE CANCER

Lineal (hiperpigmentación prepucial) yla formación de máculas negras en laregión perineal8. Esta última debedistinguirse de los lentígenos (nevus). Los a n d r ó g e n o s e j e rcen acciones

análogas a los estrógenos por lo quese re f i e re a su actividad mitótica sobrela epidermis y a la síntesis de matrize x t r a c e l u l a r, mientras que en el tejidosebáceo y en el crecimiento foliculartienen un efecto opuesto. La hipert e s-t o s t e ronemia en machos se asocia ald e s a rrollo de neoplasias de célulasintersticiales del testículo (células deLeydig). Además de la endocrinopatíacutánea, caracterizada en este casopor una intensa seborrea oleosa, losandrógenos producidos por el tumortesticular pueden inducir hiperplasia,adenomas de glándulas perianales yglándula tarsal, así como alteracionesp rostáticas, por lo que todas estaslesiones se podrían considerar comoSPs (fig. 5)1 9. A pesar de que algunost u m o res de células de Leydig p u e d e nllegar a mostrar una imagen histológi-ca agresiva, no producen metástasis ytras la castración, tanto el pro n ó s t i c odel tumor como la evolución de lasd i f e rentes lesiones cutáneas sueleresultar favorable.

SINDROMES PARENOPLASCOSCUTANEOS EN EL GATO

Dermatosis exfoliativa-Timoma

El timoma es un tumor relativamenteinfrecuente tanto en el hombre comoen los animales domésticos. Enambos, el timoma se ha asociado aldesarrollo de diversas alteraciones

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Fig. 5.— Adenoma de glándulas hepatoides-Tumor testicu-lar de Leydig. Los andrógenos liberados por eltumor testicular favorecen hiperplasias y neoplasiasdel tejido hepatoide perianal.

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con eritema en la región ventral del cuello, tórax ventral,abdomen y cara medial de las extremidades, caracteri-zada por una fácil depilación y un exceso de lamido queles confiere un aspecto brillante de la piel (fig. 6).Algunos gatos también presentan dolor a nivel de almo-hadillas plantares y rehúsan caminar.Los análisis laboratoriales no muestran alteraciones

relevantes (anemia, leucocitosis, neutrofilia y eosinofiliamuy discretas, y en algun caso hyperglobulinemia) niningún indicio que apoye la sospecha de una neopla-sia interna. Todos los animales son negativos a FIV yFeLV. El examen histopatológico revela una intensa telo-genización de folículos y atrofia de anejos glandula-res, con una dermatitis perivascular leve. En uno de loscasos descritos aparecía paraqueratosis, mientras queen el otro se describía una pérdida del estrato córneo. La singularidad del cuadro y los diversos análisis per-

miten excluir una larga serie de diagnósticos difere n c i a-les de alopecia felina. Estos animales no muestran la sin-tomatología sistémica (Diabetes mellitus, PD/PU) ni laslesiones histológicas características de hiperadre n o c o rt i-cismo. A diferencia de los gatos afectados por alopeciasimétrica felina, los tumores pancreáticos les confiere unestado de enfermedad sistémica. Además del carácter

CAPITULO IV SINDROMES PARANEOPLASICOS CUTANEOS Y NEOPLASIAS CUTANEAS SECUNDARIAS:MARCADORES DE CANCER

mediastínica compatible histológica-mente con un timoma. Esta neoplasiano genera metástasis al tejido linfoideregional ni a órganos distantes. Lasrestantes alteraciones descritas comoasociadas a timomas (p o l i m i o s i t i s,miastenia y miocarditis) no se obser-van en estos animales.El vínculo entre el desarrollo del timo-

ma y la presentación del cuadro der-matológico es desconocido. Lascaracterísticas histopatológicas deesta dermatosis guardan analogía conlas lesiones producidas en el marc ode una reacción de rechazo ("graft vshost disease"). Algunos autores hansugerido algún tipo de re a c c i o nmediada por células T actuando biende forma directa (citotóxicas) o biende forma indirecta a través de las u p resión de los mecanismos de con-t rol que deberían evitar tal ataque2 8.La última explicación parece más plau-sible en vista a la despro p o rción queexiste entre la infiltración linfocítica enel tejido derm o e p i d é rmico y la grave-dad de las lesiones degenerativas.

Alopecia-Adenocarcinoma pancreático; Carcinoma colangiocelular

Asociada a tumores pancreáticos yhepáticos, se ha descrito en gatos eld e s a rrollo de una dermatopatía carac-terizada por un cuadro de alopeciasimétrica y bilateral, acompañada dep é rdida de peso y aletargamiento, conun curso de dos semanas a un mes deduración, y afectando siempre anima-les de edad avanzada1 6. Estos indivi-duos desarrollan un pérdida de pelo

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Fig. 6.— Alopecia-Carcinom colangiocelular. La severa insu-ficiencia hepática provocada por el tumor trastor-na la maduración epidérmica y genera una marca-da alopecia y eritema.

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CAPITULO IV SINDROMES PARANEOPLASICOS CUTANEOS Y NEOPLASIAS CUTANEAS SECUNDARIAS:MARCADORES DE CANCER

p ruriginoso, las alopecias psicógenaso secundarias a un proceso de hiper-sensibilidad no se caracterizan poruna depilación fácil del pelo, que a suvez aparece fragmentado. El EfluvioTelogénico secundario a una situaciónde estrés no muestra adelgazamientodel espesor cutáneo, micro s c ó p i c a-mente se observa una telogenizacióndifusa sin reacción inflamatoria y seresuelve de forma espontánea. Estosanimales tampoco presentan síntomascaracterísticos de hipert i ro i d i s m o(PD/PU, polifagia), y los niveles basa-les de tiroxina son normales. El re s t ode pruebas laboratoriales (raspados,tricogramas, cultivos, biopsia) perm i t e nd e s c a rtar otras causas de alopeciasimétrica bilateral (D e m o d i c o s i s, d e r -m a t o f i t o s i s, alopecia are a t a). Tras la eutanasia, a la que se llega

por un deterioro grave y rápido delestado general, se detecta en lamayoría de casos un adenocarcino-ma (acinar o ductal) pancreático conmetástasis a hígado, pleura y perito-neo3,16 y más raramente, un carcino-ma colangiocelular hepático16.El mecanismo de acción a través del

cual estas neoplasias provocan elcuadro de alopecia bilateral es des-conocido. En ninguno de los anima-les afectados se ha podido demostraruna producción anormal de insulina,glucagón, somatostatina o ACTH.Teniendo en cuenta que la capacidaddegradadora del hígado puedehaberse visto comprometida no sólopor el desarrollo de los tumores hepá-ticos, sino también por los mismotumores pancreáticos (a través demestástasis o por el exceso de pro-

ductos de degradación del tumor), es probable que elpatomecanismo de este proceso guarde una estrecharelación con la DNS, y vuelva a demostrar una vezmás que el mantenimiento de la homeostasis del tejidocutáneo requiere una correcta funcionalidad hepáticay pancreática.

MARCADORES CUTANEOS DE NEOPLASIASINTERNAS- TUMORES CUTANEOSSECUNDARIOS

En algunas ocasiones, determinadas neoplasias inter-nas suelen metastatizar de forma preferente en locali-zaciones muy concretas del tejido cutáneo, convirtien-do a estas lesiones en "marcadores cutáneos" del tumororiginal, el cual, en la mayoría de casos, todavía semantiene subclínico. Algunas de estas metástasis cutá-neas no tienen ni tan siquiera aspecto tumoral macros-cópicamente (úlceras, eritemas, placas, etc.). En estoscasos, es frecuente que el resultado de la biopsia des-criba un tumor anaplásico (indiferenciado). Es impor-tante recordar que, por regla general, cuanto másagresivo es un tumor, mayor capacidad de metástasisposee, aunque, al mismo tiempo, menor capacidadretiene de poder replicar el aspecto exacto del tejidooriginal del cual procede y por lo tanto más indiferen-ciado aparecerá. Así pues, ante un diagnóstico detumor anaplásico, es aconsejable que el veterinarioconsidere siempre la posibilidad de que, en lugar detratarse de una neoplasia primaria del tejido cutáneo,se trate de una metástasis externa de un tumor internoagresivo. En cualquier caso, el informe del patólogodebe alertar sobre esta posibilidad, y recomendar quéórgano(s) en concreto deben ser examinados a fondo.Veamos a continuación algunas de estas "neoplasiascutáneas secundarias". En el gato, se han descrito lesiones nodulares subcu-

táneas, localizadas y de consistencia elevada, en eltejido dérmico de la región cervical21. El seguimientodel caso demostró que estas lesiones correspondían ametástasis de adenocarcinomas mamarios y carcino-mas gástricos, marcadamente agresivos.

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También en la región cervical, loscarcinomas faríngeos en el perro pue-den provocar lesiones cutáneascaracterizadas por pápulas, placas ynódulos en la región cervical21.Una de las neoplasias cutáneas

secundarias más frecuentes tanto enperros como en gatos corresponde ala formación de lesiones ulcerativas onodulares en la región inguinal, concarácter edematoso, y que se desa-rrollan como consecuencia de metás-tasis de adenocarcinomas mamarios(pseudocelulitis, “carcinoma inflama-torio”) (fig. 7)23. Es característico enestos casos que el animal haya sufri-do neoplasias mamarias previas quese creían resueltas, o que incluso el

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veterinario no haya advertido todavía lesiones en lascadenas mamarias, que en estos momentos se encuen-tran todavía en forma de microtumoraciones. Las mis-mas lesiones en la región inguinal también pueden serproducidas por carcinomas colónicos. En casos de a d e n o c a rcinoma pancre á t i c o, c a rc i n o m a

y e y u n a l y t e r a t o m a, se han descrito nódulos cutáneos enla región umbilical, tanto en perros como en gatos5. Algunos gatos con carcinomas broncogénicos o car -

cinomas pulmonares de células escamosas asintomáti-cos desarrollan lesiones ulcerativas y destructivas anivel digital, en ocasiones de forma múltiple (en variasextremidades) (fig. 8)22.Finalmente, algunas leucemias (LLC) infiltran el tejido

cutáneo en perros (Leucemia cutis ), provocando lesio-nes en forma de máculas, pápulas, nódulos y úlcerasen diversas localizaciones11.El motivo por el que se producen todas estas metástasis

de forma aparentemente caprichosa, siempre en lamisma localización, es desconocido. Es probable quetodo ello obedezca a una mezcla de factores anatómi-cos, hemodinámicos e inmunológicos. Por ejemplo, lasmetástasis de carcinomas mamarios y faríngeos puedentender a afectar la región axilar, inguinal y cervical a par-tir de la red vascular linfática simplemente por motivos dep roximidad. Por otro lado, la intensa vascularización queposeen los gatos a nivel digital para regular su tempera-tura corporal puede re p resentar un microambiente oxige-nado con tal intensidad que favorezca la superv i v e n c i ade las metástasis de carcinomas pulmonares (cabe re c o r-dar que cuanto más agresivo es un tumor, mayor es sumetabolismo y por tanto mayor vascularización re q u i e repara su desarrollo). Finalmente, quizás el factor mási m p o rtante deba atribuirse a los marc a d o res de superf i c i ede las células endoteliales, los cuales rigen de form aselectiva la adhesión de las células neoplásicas durantela metástasis.

CONCLUSION

A pesar del escaso número de SPCs conocidos enanimales domésticos, del conjunto de dermatopatías

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Fig. 7.— Metástasis de un adenocarcino-ma mamario al tejido cutáneoaxilar.

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descritas en esta revisión llama laatención el aparente vínculo existenteentre las neoplasias hepáticas (carci-nomas conlangiocelulares) y pancreá-ticas (adenocarcinomas) y el desarro-llo de lesiones cutáneas tanto en elperro (Dermatitis necrolítica superfi-cial, Paniculitis necrotizante) como en

CAPITULO IV SINDROMES PARANEOPLASICOS CUTANEOS Y NEOPLASIAS CUTANEAS SECUNDARIAS:MARCADORES DE CANCER

el gato (Alopecia Paraneoplásica Felina). Muy proba-blemente, existe una estrecha relación entre la necesi-dad del tejido cutáneo por mantener unos niveles ade-cuados de aminoácidos para su crecimiento y renova-ción, y el desarrollo de lesiones tumorales, las cualesde forma directa (gluconeogénesis en adenocarcino-mas pancreáticos) o indirecta (hiperglucagonemia encarcinomas colangiocelulares) alteran estos niveles.Esta hipótesis viene reforzada por el hecho de que laDermatitis Necrolítica Superficial en el perro tambiénpuede desarrollarse en el marco de lesiones pancreá-ticas (Diabetes) y hepáticas (cirrosis macronodulillar,degeneración vacuolar hepática) que no tienen carac-ter neoplásico.

La medicina veterinaria todavía se encuentra muylejos del uso que practica de estos síndromes la der-matología en medicina humana para reconocer pro-cesos internos. En cualquier caso, los SPCs tanto enel perro como en el gato demuestran que, tambiénen los animales domésticos, la piel se comport acomo una ventana a través de la cual pueden vis-lumbrarse procesos neoplásicos internos todavía sub-clínicos. Y, a pesar de que estas neoplasias suelenc o rresponder a tumores de una marcada agre s i v i-dad frente a la cual raramente existe tratamientoefectivo, el diagnóstico precoz puede ser de granayuda no sólo desde el punto de vista de aliviar elsufrimiento del paciente, sino también evitandosometer al propietario a pruebas, tratamientos yesperanzas inútiles frente a dermatopatías que no tie-nen solución a pesar de que aparentemente "sólo" setrate de problemas derm a t o l ó g i c o s .

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Fig. 8.— Metástasis de un carc i n o m apulmonar broncogénico al teji-do cutáneo digital.

1. AT L E E, B.A.: Observación no publi-c a d a .

2. BOND, R. y cols.: «Metabolic epider-mal necrosis in two dogs with diffe-rent underlying diseases". Vet. Rec. ,136:466, 1995.

3. BROOKS, D.G. y cols.: "Pancreaticparaneoplastic alopecia in thre e

cats". J. Am. Anim. Hosp. Assoc.30:557, 1994.

4. CA R P E N T E R, J.L. y HO L Z W O RT H, J.:"Thymoma in 11 cats". J. Am. Vet.Med. Assoc. 181:248, 1982.

5. CR O W E, D.T. y TO D O R O F F, R.J.:"Umbilical masses and dicoulorationsas signs of intrabdominal disease". J.

Am. Anim. Hosp. Assoc. 18:295,1982.

6. FAYRER-HOSKEN, R.A. y cols.: "Follicularcystic ovaries and cystic endometrailhyperplasia in a bitch". J. Am. Vet.Med. Assoc. 201:107, 1992.

7. F REINKEL, R.K.: «Cutaneous manifesta-tions of endocrine disease». En:

BIBLIOGRAFIA

Page 60: Canis & Felis - Oncología cutánea

CAPITULO IV SINDROMES PARANEOPLASICOS CUTANEOS Y NEOPLASIAS CUTANEAS SECUNDARIAS:MARCADORES DE CANCER

ONCOLOGIA CUTANEA

i

Dermatology in general medicine.Fitzpatrick TB ed, New Yo r k ,McGraw-Hill Book Co., 1993.

8. GRIFFIN, C.: «Linear prepucial erythe-ma». P roceedings of the AnnualMeeting of the American Academyof Ve t e r i n a ry Dermatology andAmerican College of Ve t e r i n a ryDermatology, 61, 1986.

9. GROSS, T.L. y IHRKE, P.J.: «Canine hype-radrecorticism». En: Veterinary der -matopathology: a macroscopic andm i c roscopic evaluation of canineand feline skin disease. St. Louis,Mosby-Year Book, p. 275, 1992.

10. GROSS, T.L. y cols.: «Glucagon-pro-ducing pancreatic endocrine tumorsin two dogs with superficial necroly-tic dermatitis». J. Am. Vet. Med.Assoc. 197:1619, 1990.

11. LEIFER, C.E. y MATUS, R.E.: «Chroniclymphocytic leukemia in the dog: 22cases (1974-1984)». J. Am. Vet.Med. Assoc. 189:214, 1986.

12. LIUM, B. y MOE, L.: «Hereditary mul-tifocal renal cystadenocarc i n o m a sand nodular dermatofibrosis in theGerman Shepherd Dog: macrosco-pic and histopathological changes».Vet. Pathol. 22:44, 1985.

13. MASON, K.V.: «Disseminated necroti-zing panniculitis associated withpancreatic carcinoma in a dog».Proceedings of the Annual Meetingof the American Academy ofVe t e r i n a ry Dermatology andAmerican College of Ve t e r i n a ryDermatology. St. Louis: 61, 1989.

14. MORGAN, M.B. y cols: «Epithelial

induction in dermatofibroma: a rolefor the epidermal growth factor (EGF)receptor». Am. J. Derm a t o p a t h o l .19:35, 1997.

15. OLGIVIE, G.K.: «Paraneoplastic syn-d romes». En Wi t h ro w, S.J.,McEwen, E.G. (eds): C l i n i c a lVeterinary Oncology. Philadelphia,J.B. Lippincott, pp. 32-42, 1989.

16. PA S C A L- TE N O R I O, A. y cols.:«Paraneoplastic alopecia associatedwith internal malignancies in thecat». Vet. Dermatol. 8:47, 1997.

17. POOLE, S. y FENSKE, N.: «Cutaneousmarkers of internal malignancy.Malignant involvement of the skinand the genodermatoses». J. Am.Acad. Dermatol. 28:1, 1993.

18. PO O L E, S. y FE N S K E, N.A.:«Cutaneous markers of internal malig-nancy. II. Parenoplastic dermatosesand environmental carcinogens». J .Am. Acad. Derm a t o l . 2 8 : 1 4 7 ,1993.

19. SCOTT, D.W. y REIMERS, T.J.: «Tailgland and perianal gland hyperpla-sia associated with testicular neopla-sia and hypertestosteronemia in adog». Canine Pract. 13:15, 1986.

20. SCOTT, D.W. y cols.: «Endocrineand metabolic diseases». En: Smallanimal derm a t o l o g y. Philadelphia,W.B. Saunders, p.626, 1995.

21. SCOTT, D.W. y cols.: «Secondaryskin neoplasms». En: Small animald e rm a t o l o g y. 5ed. Philadelphia,W.B. Saunders, p.1096, 1995.

22. SC O T T- MO N C R I E F F, J.C. y cols.:«Pulmonary squamous cell carcino-

ma with multiple digital metastases ina cat». J. Small. Anim. Pract.30:696, 1989.

23. SUSANECK, S.J. y cols.: «Inflammatorymammary carcinoma in the dog» J.Am. Anim. Hosp. Assoc. 19: 971,1983.

24. SU T E R, M. y cols.: «Generalized nodu-lar derm a t o f i b rosis in six Alsatians».Vet. Pathol. 22:632, 1983.

25. VI L A F R A N C A, M. y cols.:" C h ro m o p h i l i c - e o s i n o p h i l i c(Oncocyte-like) renal cells carcinomain a dog with nodular dermatofibro-sis". Vet. Pathol. 31:713, 1994.

26. VILAFRANCA, M. Observaciones nopublicadas.

27. WEAVER, A.D.: "Survey with follow-up of 67 dogs with testicular Sertolicell tumors". Vet Rec. 113: 105,1983.

28. YA G E R, J.A. y WI L C O C K, B . P. :«Exfoliative dermatosis associatedwith feline thymoma». En: Color atlasand text of surgical pathology of thedog and cat. Dermatopathology andskin tumors. London, Mosby-Ye a rBook Europe Ltd, 1994, p. 100.

29. YA G E R, J.A. y WI L C O C K, B.P. :"Panniculitis". En: Color atlas and textof surgical pathology of the dog andcat. Dermatopathology and skintumors. London, Mosby-Year BookEurope Ltd., p. 199, 1994.

30. YAMINI, B. y cols.: «Ovarian steroidcell tumor resembling luteoma asso-ciated with hyperadre n o c o rt i c i s m(Cushing's disease) in a dog». Vet.Pathol. 34:57, 1997.

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CAPITULO V ESTUDIO RETROSPECTIVO DE TUMORES CUTANEOS EN EL PERRO Y EL GATO (1997)

ONCOLOGIA CUTANEA

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DRS. JAUME ALTIMIRA y MIQUEL VILAFRANCA

Servicio de Diagnóstico Histopatológico Veterinario, Histovet

Montserrat, 9. 08192 Sant Quirze del Vallès (Barcelona)

A incidencia de tumores cutáneos (neoformaciones neoplásicas y no-neoplásicas)en el perro y el gato ha sido estudiada por distintos autores, representando áreasgeográficas concretas en cada caso. Es muy probable sin embargo que existannotables diferencias en la incidencia y prevalencia de las distintas formas neoplá-sicas entre países y regiones, tanto por la influencia de la climatología y otros fac-

tores ambientales, como por las oscilaciones que se producen en las prevalencias de las dis-tintas razas en el tiempo y según los países.En este artículo presentamos un estudio que recoge un total de 494 biopsias de perros y 59

de gatos, llegadas a nuestro laboratorio durante un período de 10 meses y procedentes deClínicas y Hospitales Veterinarios privados del Estado español, por lo que creemos constituyeun buen reflejo de la incidencia de los tumores cutáneos en estas especies. Los datos presen-tados se comparan con trabajos previos realizados por distintos autores en otros países, y seanalizan algunas de las diferencias detectadas.

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INCIDENCIA DE TUMORESCUTANEOS SOBRE EL TOTALDE PROCESOS NEOPLASICOS

N la especiecanina, distintosestudios indicanque las neopla-sias cutáneas ys u b c u t á n e a sre p resentan entreel 30 y el 45%

del total de procesos neoplásicosdiagnosticados rutinariamente yconstituyen de esta forma las neo-plasias más frecuentes en esta espe-c i e2 , 5. La incidencia de pro c e s o sneoplásicos cutáneos en el perro seestima en aproximadamente 450casos por cada 100.000 animales.En el gato, estos estudios sugiere nque las neoplasias cutáneas sonsegundas en frecuencia, después delos procesos linfoides, y suponena p roximadamente una cuarta part edel total de neoplasias. La inciden-cia de tumores cutáneos en la espe-cie felina se estima en unos 120casos por una población de100.000 animales1 , 3.

En nuestro estudio observamos quelos tumores cutáneos suponen aproxi-madamente un 40% del total de neo-f o rmaciones diagnosticadas en laespecie canina y un 35% de la felina.Estos elevados porcentajes puedenser debidos en parte a la proceden-cia de las muestras analizadas. Enalgunos de los estudios mencionadosel material incluido procedía en unporcentaje elevado de centros docen-tes de referencia, con la desviación

que ello supone en cuanto a la naturaleza de los casostratados y a la mayor facilidad técnica e instrumentalde que disponen estos centros para abordar órganosinternos.

Trabajos realizados en EE. UU. indican que en elperro la piel es el tejido más frecuentemente afectadopor procesos neoplásicos. En nuestro laboratorio sontambién las neoplasias cutáneas las más frecuentes enel perro, aunque en un porcentaje muy similar al de lasde origen mamario. En la especie felina, y según aque-llos estudios, las neoplasias cutáneas son segundas enfrecuencia después de los procesos hematopoyéticos.En nuestro país, las neoplasias mamarias son las másfrecuentes en el gato, seguidas por las que afectan lostejidos cutáneos. Estas diferencias pueden justificarse,en parte, por ser costumbre generalizada en ambasespecies en Norteamérica la castración de las hem-bras a edades tempranas, con la disminución que ellosupone en la incidencia de neoplasias mamarias. Porotro lado, y en referencia específica a la especie feli-na, cabe mencionar que las neoplasias de los órganoslinfoides suponen en nuestro caso un porcentaje inferioral 5%, muy probablemente debido a que la prevalen-cia de la infección por el Virus de la Leucemia Felinaes mucho menor en nuestro país.

BENIGNIDAD/MALIGNIDAD

Un estudio especialmente extenso y detallado es elrealizado por Goldschmidt y Shofer en Estados Unidosentre 1985 y 1990, y que incluye un total de 29.150casos de tumores cutáneos del perro y 3.260 delgato2. Este estudio refleja que aproximadamente el72% de las neoformaciones cutáneas en el perro sonde carácter benigno, mientras que en la especie felinaéstas suponen tan sólo un 45% (tablas I y II). En nues-tro estudio, las proporciones entre los diferentes gruposde neoplasia y el porcentaje de tumores benignos enla especie canina es similar (77%), pero este último essignificativamente inferior en la especie felina (25%).Esta diferencia puede ser multifactorial. Por un lado,influye en este dato el mayor porcentaje en nuestro

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ONCOLOGIA CUTANEA

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estudio del carcinoma de célulasescamosas en el total de neoplasiasde origen epitelial, que puede deber-se a una mayor exposición solar ennuestro país. También es de destacarque los procesos sarcomatosos (fibro -sarcoma, schwannoma, histiocitomafibroso maligno, hemangiosarcoma)en nuestro estudio suponen aproxima-damente un 55% del total de tumorescutáneos en el gato, muy por encimadel reflejado en trabajos previos en

los que se citan porcentajes entre el 16 y el 26%1,2,5.Es muy probable que esta diferencia sea debida alincremento en sarcomas asociados a vacunas ocurridoen los ultimos años (los datos estadísticos de otros auto-res que figuran en la tabla IV son anteriores a 1991).

TIPOS TUMORALES

Aunque el bajo número de casos incluidos en nuestrotrabajo (especialmente de la especie felina) aconsejainterpretar nuestros resultados con precaución, resultainteresante comparar estos datos con los obtenidos por

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TABLA I Porcentajes de tumores benignos y malignos en la especie canina(entre paréntesis los datos obtenidos por Goldschmidt2)

% total %Benignos %Malignos

Epiteliales 34 (35) 84(85) 16(15)Melanocíticos 4(4) 71(81) 29(19)Mesenquimatosos 50(50) 66(57) 34(43)Otros 11(11)

% total 77(72) 33(28)

TABLA II Porcentajes de tumores benignos y malignos en la especie felina(entre paréntesis los datos obtenidos por Goldschmidt2)

% total Benignos Malignos

Epiteliales 29(43) 40(60) 60(40)Melanocíticos –(1) –(58) –(42)Mesenquimatosos 71(47) 19(20) 81(80)Otros 3(9)

% total 25(45) 75(55)

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TABLA III Prevalencia de tumores cutáneos en el perro. a: incluye displasiafocal de anejos; b: incluye tumor de células reticulares; c: noespecifican localización anatómica

HISTOVET % %Goldsmidt2 %Wilcok5 %Bostock1

(n=494) HISTOVET (n=29.150) (n=4.800) (n=2,616)

Histiocitoma 66 13,4 12 14,3 6,0Mastocitoma 52 10,5 8,5 10,5 19,2Adenoma hepatoides 35 7,1 9,3 8 9,8Schwannoma/ 33 6,7 7,1 7,6 4,2Hemangiopericitoma 4,2Lipoma 33 6,7 7,6 6,8 8,5Quistes no- neoplásicos 28 5,7 4,5 5,8 -Queratoacantoma/ 23 4,6 1,8 3,6 -EpiteliomaAdenoma seb. 22 4,4 4 8,3 8,2Melanoma 21 4,2 3,8 5,4 6,3(benigno y maligno)Tumores foliculares 21 4,2 1,4 1,4 <1Papiloma 20 4 <1 - -Basalioma 19 3,8 3,7 6,1 4,1Hemangioma 17 3,4 4,5 4,7 2,4Fibrosarc./ Mixosarcoma 14 2,8 2,2 1,6 7,4Nevos 14 2,8 3,7a 3,9a -Carcinoma 11 2,2 2 2,4 5,4 Céulas escamosasDisplasia focal 10 2 - - -de anejosHemangiosarcoma 9 1,8 1 1,3 1,3Adenocarcinoma Gl. 9 1,8 <1 - -HepatoidesFibroma 8 1,6 2,1 1,2 2,3Plasmacitoma 7 1,4 1,5 2,2 -Linfoma 6 1,2 <1 1,3 3,6bAdenocarcinoma 3 <1 <1 - -Apocrinas PerianalesHistiocitoma 2 <1 <1 - -Fibroso malignoCarcinoma 2 <1 <1 - -Células basalesAdenoma Gl. Apocrinas 2 <1 2,1 2,3 <1Adenocarcinoma 1 <1 <1 1,2c 1,2cGl. ApocrinasAdenoma 1 <1 <1 - -Gl. CeruminosasAdenocarcinoma 1 <1 <1 - -Gl. SebáceasLiposarcoma 1 <1 <1 - -

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otros autores (tablas III y IV). Puedeobservarse que los porcentajes de losdistintos tipos tumorales en el perroson en esta especie muy similares alos de estudios previos (tabla III). Enprácticamente todos los estudios semenciona el histiocitoma como laneoplasia cutánea más fre c u e n t e ,exceptuando las cifras obtenidas porBostock en el Reino Unido. Esta dife-rencia se debe muy probablemente aque el Instituto donde se realizó el

estudio en la Gran Bretaña actúa como centro de refe-rencia no sólo para el diagnóstico sino también parael tratamiento de procesos oncológicos. Este hecho jus-tificaría también el mayor porcentaje en sarcomas, lin-fomas y mastocitomas respecto a otros grupos de tra-bajo que realizan tan sólo análisis histológicos.

En la especie felina existen notables difere n c i a se n t re nuestros resultados y los obtenidos en estudiosa n t e r i o res, respecto a las pro p o rciones entre los dife-rentes grupos de tumores (tabla II) así como en lasp revalencias de tumores concretos (tabla IV). Se hamencionado y discutido ya en el apartado anterior el

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TABLA IV Prevalencia de tumores cutáneos en el gato

HISTOVET % %Goldschmidt2 %Wilcock5 %Bostock1

(n=59) HISTOVET (n-3.260) (n=487) (n=288)

Fibrosarcoma 24 40,7 16,5 11,3 25,4Carcinoma 6 10,2 9,6 14,8 17,4Células EscamosasHistiocitoma 6 10,2 1,1 1 -Fibroso MalignoBasalioma 5 8,5 14,3 22,4 14,7Mastocitoma 5 8,5 12,3 10,3 7,7Lipoma 3 5,1 5,5 5,7 2,3Schwannoma 2 3,4 1,8 - -Quistes 2 3,4 7 - -no-neoplásicosCarcinoma in situ 1 1,7 - - -Adenocarcinoma 1 1,7 2,4 2,7 -Gl. ApocrinasAdenocarcinoma 1 1,7 2,4 - -Gl. CeruminosasAdenoma 1 1,7 1,6 2,3 -Gl. SebáceasHemangiosarcoma 1 1,7 2,9 3,5 1Linfoma 1 1,7 2,7 - -

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mayor número relativo en esta espe-cie de sarcomas y carcinomas decélulas escamosas obtenido en nues-t ro estudio respecto a trabajos pre-vios. Los porcentajes en otros tipostumorales como el basalioma o elmastocitoma obtenidos en nuestroestudio son inferiores a los de otro sc e n t ros muy probablemente comoconsecuencia de la distorsión quep roduce el elevado número de pro-cesos sarc o m a t o s o s .

CONCLUSION

Mientras que las prevalencias de losdistintos tipos tumorales en la especiecanina en España son similares a los

obtenidos por otros autores en el continente americanoy Gran Bretaña, se han detectado en la especie felinanotables diferencias entre nuestros datos y los obteni-dos en aquellos estudios. El incremento en la inciden-cia de sarcomas felinos asociados a la administraciónde vacunas subcutáneas justifica en gran parte estasdiferencias, puesto que los estudios mencionadosrecogen datos anteriores a la aparición de este fenó-meno. También la elevada insolación en nuestro ámbi-to geográfico puede influir notablemente en la preva-lencia de ciertos tipos tumorales (p.ej., Carcinoma decélulas escamosas).

Aunque el número de casos incluidos en nuestro estu-dio es limitado, los datos obtenidos son de gran inte-rés epidemiológico para conocer la influencia de posi-bles factores ambientales y poder estudiar, mediante larealización de estudios periódicos, los posibles cam-bios en la prevalencia de los distintos tipos tumorales.

1. BO S T O C K, D.E.: «Neoplasms of the skinand subcutaneous tissues in dogs andcats». B r. Vet. J. 142:1-19, 1986.

2. GOLDSCHMIDT, M.H. y SHOFER, F.S.:«Skin Tumours of the Dog and Cat».Pergamon Press, 1992.

3. PR I E S T E R, W.A.: «Skin tumours indomestic animals: Data from 12United Stated and Canadian colle-ges for veterinary medicine». J. Natl.Cancer Inst. 50:457-466, 1973.

4. WITHROW, S.J. y MACEWEN, E.G.:

«Small Animal Oncology». 2.a De.W.B. Saunders Company, 1996.

5. YAGER, J.A. y WILCOCK, B.P.: «ColorAtlas and Text of Surgical Pathologyof the Dog and Cat». Ed. Mosby-Year Book Europe Ltd., 1994.

BIBLIOGRAFIA

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