carcinogenesis cervical y hpv curso aconcagua 2011

Neoplasias Neoplasias Intraepiteliales Intraepiteliales del Cérvix del Cérvix

20112011

Neoplasias Neoplasias Intraepiteliales Intraepiteliales del Cérvix del Cérvix

20112011

Gioconda Lo CastroGioconda Lo CastroDoctora en MedicinaDoctora en Medicina

Gioconda Lo CastroGioconda Lo CastroDoctora en MedicinaDoctora en Medicina

Cervix Normal

Burghart E. Colposcopy Cervical Pathology. Thieme Verlag Ed. (New York). 1984.

Exo y endocérvix UEC y OEExo y endocérvix UEC y OE

Epitelio escamoso original (H&E)

Anderson M. et al. Integrated Colposcopy. Mosby Ed. (Saint Louis MO). 1993.

Tipos Celulares Epiteliales del Exocérvix


Superficial

Basal

Intermedio

Células Epiteliales

Células Basales (stem cells)Sí se dividenOriginan células epiteliales

Células diferenciadasNo se dividenMaduranAcumulan queratina

Maduración y diferenciación celularMaduración y diferenciación celular

Célula superficialeosinófila 35 a 60uNúcleo picnótico 5u

Célula basal, basófila12 a 25uNúcleo 8 a 10u(1/3 del citoplasma)

Zona de Transformación

Singer A. & Monaghan J. Lower Genital Tract Precancer. Blackwell Ed. (Boston, MA). 1994.

UEC

Estímulo hormonal Ectopía y nueva UECEstímulo hormonal Ectopía y nueva UEC

UEC original Nueva UEC

ectopìa


Unión Escamo Columnar

Ideal Ectopía ZT y Metaplasia

Unión Escamo Columnar

Burghart E. Colposcopy Cervical Pathology. Thieme Verlag Ed. (New York). 1984.

Lesiones Neoplásicas del CérvixPrevención del Cáncer Invasor por la Citología

British Medical Journal. 1988. 296: 975-978.

Ca

sos por 10

0 00

0

1955

30

20

1985

10

1960 1965 1970 19801975

300

200

100

Ca

sos

por

100

00

0

Incidencia

Mortalidad

CIS

““Omni cellula ex cellula”Omni cellula ex cellula”

Rudolph VirchowRudolph Virchow18551855

““Omni cellula ex cellula”Omni cellula ex cellula”

Rudolph VirchowRudolph Virchow18551855

El cáncer es la manifestación morfológica final de alteraciones bioquímicas progresivas iniciadas en el genoma de una celula.

Etapas de la Carcinogénesis

1. Iniciación

2. Promoción

3. Invasión

Metaplasia Escamosa Completa Inmadura


Figura Mitótica Tripolar Anormal


Figura Mitótica Anormal


Queratosis en HGSIL


Figura Mitótica Tripolar Anormal


Figura Mitótica Anormal


Queratosis en HGSIL


El El Epitelio NormalEpitelio Normal para poder cumplir su para poder cumplir su función protectora sobre el tejido función protectora sobre el tejido subyacente debe alcanzar la subyacente debe alcanzar la

MADURACION MADURACION

y la y la DIFERENCIACIONDIFERENCIACION

MADURACIÓN CELULARMADURACIÓN CELULAR

Características morfológicas de la cèlula Características morfológicas de la cèlula

pavimentosa superficail madurapavimentosa superficail madura::

Núcleo: picnótico (Núcleo: picnótico (cromatina densa inferior a 5u) cromatina densa inferior a 5u)

Citoplasma: Citoplasma: abundante, abundante, glucogénicoglucogénico

Relación Relación N/CN/C baja: baja: núcleo pequeño, núcleo pequeño, citoplasma ampliocitoplasma amplio

Células Epiteliales

Células Basales (stem cells) Se dividenOriginan células epiteliales

Células diferenciadasNo se dividenMaduranAcumulan queratina

DIFERENCIACIÓN CELULARDIFERENCIACIÓN CELULAR

Proceso por el cual el epitelio se torna Proceso por el cual el epitelio se torna completamente funcional y protector completamente funcional y protector mediante sus últimas capas.mediante sus últimas capas.

1- Principal exponente: las cito queratinas 1- Principal exponente: las cito queratinas

aumentan su peso molecularaumentan su peso molecular

2- células superficiales planas 2- células superficiales planas eosinófilaseosinófilas

LA UEC DEL CÉRVIX NORMALLA UEC DEL CÉRVIX NORMAL

Epitelio Endocervical y criptas

Epitelio Escamoso Normal

uec

ENDOCERVIX + CRIPTASENDOCERVIX + CRIPTAS

Cripta, profundidad promedio de 7 a 10 mm

HISTOGÉNESIS DE LA ZT

Estímulo Hormonal S/ Ep.Cervical (E2)

1º Eversión mucosa endocervical c/criptas

pH vaginal ácido

2º Activación e hiperplasia de las células de reserva

3º Metaplasia inmadura semimadura madura

Carcinógeno

A. Ferenczy Histopathology and Cytopathology of the Cervix WHO

ACTIVACION DE LAS CÉLULAS DE RESERVA

ZT metaplasia inmadura e Hiperplasia cel. reserva

Epitelio cilíndrico

CarcinogénesisEtapas

1. Iniciación Mutación del DNA

2. Promoción Proliferación y desdiferenciación

3. Invasión Infiltración y destrucción de tejidos

Clases I a V 1943

Papanicolaou

Displasia – CIS 1953 Reagan *

CIN continuum 1968 Richardt

Diskariosis 1970 BSCC

Bethesda System III 2001 NCI

ASCUS SIL LGSIL HGSIL

* Adoptada por la OMS en 1973

Nomenclatura en CitologíaNomenclatura en CitologíaEvoluciónEvolución

CIN

Neoplasia Cervical Intraepitelial

1965 I, II, III y IV

1967 I, II y III

1988 Alto Grado y Bajo Grado

Ralph RichartCancer. 1965, 18: 950-954.

Clin Obstet Gynecol. 1967, 10: 748-784.

Displasia

Alteración de la forma, tamaño y organización de las células en un tejido.

George Papanicolaou 1949.Koss LG. Diagnostic Cytology.

Lippincott Ed (Philadelphia). 1992.

Carcinoma in situ

Lesión del epitelio cervical que, en ausencia de invasión, muestra alteración de la diferenciación y maduración en todo el espesor del epitelio.

Acta Cytologica. 1962, 6: 235-236.

Significado Clínico

DisplasiaDisplasia morfología atípica de CIN1 LGSIL pronóstico incierto en

general benigno

CaCa in situin situ precursor con alta CIN 2 y 3 probabilidad de una HGSIL lesión invasora

Todas ellas son INTRAEPITELIALES

Bethesda 2001

Células escamosas atípicas.

ASC – US significado indeterminadoASC – H no puede excluir HGSILAGC – NOS AGC favorable a neoplasiaAISLGSIL y HGSIL

Se recomienda tipificar HPV

The Bethesda System. JAMA. 2001, 287: 2120-29.

SIL Squamous Intraephitelial Lesion

Lesión Intraepitelial Escamosa.

HG SIL lesión de alto gradoLG SIL lesión de bajo grado

The Bethesda System IJAMA. 1989, 262: 931-934.

Ralph RichartComunicación personal

SIL Término de uso citológico

CINTérmino de uso histológico

Ectopía y Zonas de Transformación

Singer A et al. Lower Genital Tract Precancer. Blackwell Ed. (Boston, MA). 1994.

UEC

Metaplasia Escamosa Maduracon Cripta Abierta


Carcinoma in situ, CIN III o HGSIL


Proliferación

Infección tipo y subtipo viralsitio anatómicoextensión

Huesped inmunidadhormonasepitelioedadgenética

Externos traumaesteroidestabacoinfecciones

HPVFactores de Desarrollo Tumoral

Cáncer de CérvixFactores de Riesgo (Riesgo Relativo)

HG-SIL Ca INV

HPV DNA (alto riesgo) 138.0151.0

HPV por Biopsia o Citología 78.0 120.0Parejas Múltiples 16.8

9.00Inmunodeficiencia Celular 14.0

13.2Cigarrillo 5.50 3.20Anticonceptivos Hormonales 4.00 3.00Inicio Sexual Precoz 3.40 3.00Paridad 2.80Anticonceptivos de Barrera 0.60

Crum CP et al. Genital Papillomaviruses and Related Neoplasms. Raven Press, New York. 1993.

Cáncer de CérvixEl HPV es el Principal Factor de Riesgo

HPV-DNA en 95% de cánceres de cérvix

HPV-DNA en 99% de lesiones preneoplásicas

Oncoproteínas E6 y E7 presente en material tumoral

Oncogenes E6 y E7 inducen neoplasia in vitro

Epidemiología, fuerte correlación HPV-cáncer

Zur Hausen H. Journal of the National Cancer Institute. 2000, 92: 690-8.Wu TC. Journal of the National Cancer Institute. 1997, 89: 185-7.

Bosch FX. Journal of the National Cancer Institute. 1995, 87: 796-802.Bauer HM. JAMA. 1991, 265: 472-7.

Los agentes oncogénicos son factores necesarios pero no suficientes para inducir la aparición de un cáncer.

Interacción CarcinogénicaHPV–Huésped

Semilla Suelo NutrientesAgente huésped co-factores

HPV Z T Cigarrillo

Genotipo Estrógenos

Fenotipo Inmunosupresión

Inmunidad Microflora

Promiscuidad

HPVCaracterísticas

Se transmite por contacto (sexual)

Cápside proteica desnuda con 72 capsómeros

Una molécula de DNA doble cadena

Genoma circular de 8000 pares de bases

Infecta capa basal de epitelios

>85 tipos conocidos y secuenciados

40 tipos anogenitales

15 tipos asociados a Ca de cervix

Expresión de proteínas E6 y E7

Activación de oncogenes del huésped

Interacción entre proteínas virales y

antioncogenes del huésped.

HPVEventos Celulares Carcinogénicos

Richart R. Cancer. 1993, 71: 4.

Neoplasia CervicalHombre de Alto Riesgo

Promiscuidad sexual

Verrugas genitales

Infección por HPV

Pareja previa con Ca cervix

Genoma del HPV

E7

E6

E1

E2

E4

E5 L2

L1

0 1 2 543 76 8

8.000 pares de bases

RE

DNA circular, una molécula doble cadena

HPV GenitalesLista Parcial

Tipo Año Lesiones

Malignidad

6 1981 Condiloma exofítico +

1 1983 Condilomas –

16 1983 90% asociado a HGSIL +++++

18 1984 Cánceres agresivos, Adeno Ca y CP +++++

31 1986 Asociado a HPV 16 (en 5% HGSIL) ++++

39 1987 Ca de cervix y Ca de pene +++

42 1987 Condilomas vulvares y peneanos +

51 1988 Condilomas y lesiones precursoras ++



Oncoproteínas E6 y E7

Zur Hausen H. Journal of the National Cancer Institute. 2000, 92: 690-8.

E6

E7

Degradación de p53 +

Inhibición de pRB +

Activación de ciclinas +

Inestabilidad cromosomal + +

Mutagénesis + +

Inmortalización celular +

+

Integración DNA viral a huésped +

+

Desregulación del ciclo celular

Inmortalización celular

Invasión y metástasis

HPV CarcinogénesisEventos Celulares Críticos

Zur Hausen H. Journal of the National Cancer Institute. 2000, 92: 690-8.Richart R. Cancer. 1993, 71: 4.

Scheffner M et al. PNAS. 1994, 91: 8797. Cobrinik D et al. TIBS. 1992. 17: 312-5.

Acumula mutaciones

Evita apoptosis celular

Inactiva p53

Proteína E6 Proteína E7

HPV

Activa ciclo celular

Inactiva pRB

Protein-kinasa permanece activa

Burghart E. Colposcopy Cervical Pathology. Blackwell Ed. (Melbourne). 1994.

Koilocito en LGSILCondiloma

Queratosis en HGSIL


Carcinoma in situ, CIN III o HGSIL


Figura Mitótica Tripolar


HPV es muy frecuente en inmunodeprimidos

Inmunización, previene infección o neoplasias

Inmunización, regresiona lesiones preneoplásicas

Lesiones en regresión, infiltradas por linfocitos

Wu TC. Journal of the National Cancer Institute. 1997, 89: 185-7.

Control Inmune de HPVEvidencias

Identifica pacientes con riesgo de invasión

ALTA especificidad.

POCA Sensibilidad para detectar anomalías

celulares

Citología Exfoliativa ( Papanicolaou )

Ventajas

Proceso complejo de múltiples pasos

Poco sensible para cáncer

Requiere alta capacitación

Operador dependiente

Control de calidad debe ser estricto

Falsos negativos (30 al 70%)

CITOLOGIADesventajas

Lesiones IntraepitelialesConclusiones

Precede en años a lesión invasora

No avanza necesariamente a forma invasora

Puede desaparecer luego de una biospia

Hallazgo más frecuente que lesión invasora

HPV, principal factor de riesgo TIPIFICAR

El tratamiento es escisional

Puede evadir el sistema inmune e invadir

carcinogenesis cervical y hpv curso aconcagua 2011

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