CERN LIBRARIES, GENEVA

CM-P00100603

LESIONS LOCALES DUES A L'IRRADIATION DE L'ENCEPHALE PAR UN FAISCEAU ETROIT DE PROTONS

E.I. Minakova, V.N. Vinogradov

(Institut Eksperimental'noj i Klinicheskoj Onkologii AMN SSSR, Moskva)

Meditsinskaya Radiologiya, 20, No. 7, 33-39 (1975)

Traduit par F. Quanquin (Original : russe)

Révisé par N. Mouravieff

(CERN Trans. Int. 76-4)

Genève Janvier 1976

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En 1970-1971, le synchrotron de l'Institut de physique théorique et expérimentale (IPTE, Moscou) a été doté d'installations de production et de mesure de faisceaux étroits de protons de 200 MeV (section de quelques millimètres carrés); d'autre part, des appareils stéréotaxiques spéciaux permettant une irradiation précise de cibles intra-crâniennes par un faisceau étroit de protons chez l'homme et les animaux ont été fabriqués et installés dans le faisceau (L.L. Gol'din et al; M.F. Lomanov et al.; Ya.L. Kleinbok et al.). On a mis au point une méthodologie d'irradiation par déplacement de faisceaux étroits de protons traversante, à champs multiples et convergente de l'hypophyse de malades présentant des tumeurs d'origine hormonale (V.P. Dzhelepov et al.). La méthode d'irradiation traversante a été choisie pour la première phase des recherches car elle est techniquement plus simple, moins risquée sur le plan clinique et ne requiert pas de préparation longue et compliquée. l'irradiation par un faisceau de protons de 200 MeV (pénétration dans les tissus supérieure à 25 cm) permet de négliger l'existence de poches d'air sur la trajectoire du faisceau et l'absorption de l'énergie de rayonnement dans les os du crâne. La dose absorbée dans l'axe d'un faisceau étroit de protons de haute énergie ne varie pratiquement pas avec la pénétration et toutes les structures anatomiques touchées par le faisceau reçoivent une dose de rayonnement identique. Dans ces conditions, la concentration de la dose de rayonnement ionisant nécessaire daas la zone de la selle turcique s'obtient par une irradiation convergente à champs d'entrée multiples, pour laquelle le rapport entre la dose absorbée au centre de la cible (centre de convergence) et la dose à la surface apicale du crâne et des hémisphères cérébraux peut prendre une valeur donnée quelconque, dépendant du nombre de champs d'entrée du faisceau étroit (par exemple 100: 1 pour une irradiation à partir de 100 champs ou 100: 4 à partir de 25 champs).

Les champs de dose produits par le faisceau de protons de l'IPTE se caractérisent par un gradient de dose élevé au bord du champ, particularité qui, jointe à l'intensité élevée du faisceau, permet d'envisager une irradiation massive largement fractionnée et

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même mono-énergétique.

Une fois en possession des moyens et méthodes permettant de concentrer une dose élevée de rayonnement ionisant dans un faible volume de tissu, il importe de résoudre le problème des doses unitaires et totales absorbées, sous l'action desquelles se produit telle ou

telle lésion du tissu hypophysaire, sans que le rayonnement provoque une détérioration des structures anatomiques environnantes ou placées sur la trajectoire du faisceau pointé sur la cible à partir de plusieurs champs successifs. C'est précisément l'ignorance de

cette donnée si essentielle qui constitue l'obstacle majeur à l'utilisation des faisceaux étroits de particules lourdes chargées pour l'irradiation locale des cibles intra-crâniennes. Bien que le nombre des publications traitant peu ou prou de cette question avoisine la trentaine de par le monde (études de Tobias, Chong et al. et larsson), leur analyse détaillée révèle que les résultats obtenus par divers chercheurs sont difficilement comparables et que l'expérience

de l'irradiation ponctuelle acquise par eux ne peut être que partiellement mise à profit dans

d'autres conditions. Le problème se complique du fait que les caractéristiques

physiques et techniques, les modes de formation des

faisceaux étroits, les méthodes de dosimétric ainsi que la méthodologie et les conditions techniques de l'irradiation ne sont pas identiques. Particulièrement importants

sont les différences de gradient au bord des champs d'irradiation

des cibles intra-crâniennes, les différences dans le structure du champ de dose au niveau de la , le débit de dose et l'influence des secondaires sur la distribution de la dose en dehors des limites géométriques du champ d'irradiation. Le fait que les caractéristiques énumérées ci-dessus ne soient pas identiques entraîne des différences qualitatives et quantitatives dans le

Répartition des animaux selon les doses d'irradiation

Groupe Dose unique absorbée

Nombre d'animaux

1er 30 000 38 2ème 20 000 - 15 000 49 3ème 10 000 44 4ème 5 000 - 2 000 19 Total 150

-3-tableau patho-morphologique résultant de l'action locale de faisceaux étroits de protons ou de faisceaux de particules α produits dans différents accélérateurs.

Compte tenu des remarques ci-dessus et pour obtenir une première indication sur le des conditions d'irradiation de l'hypophyse chez l'homme, on a procédé sur des animaux à des simulations expérimentales de la méthodologie de l'irradiation locale traversante des structures intra-crâniennes avec le faisceau étroit de protons produit à l'IPTE.

Des expériences ont été effectuées sur 150 rats blancs. La méthode d'irradiation a été décrite antérieurement (E.I. Minakova et al.). Les champs de dose créés au cours des expériences présentes par des faisceaux de protons cylindriques de 3 et 5 mm de diamètre ont une bonne précision géométrique et un gradient de dose élevé au bord du champ. La distance entre les isodoses 80% et 20% s'établit à environ 0,4 mm (M.F. Lomanov et al.).

Au cours des expériences d'irradiation traversante statique, le faisceau traversait la tête de l'animal selon le diamètre trans-tem-poral ou trans-frontal. Chez 86 rats, on a pris pour cible principale de l'irradiation ponctuelle l'hypophyse et chez 64 autres, l'hypothalamus, le chiasma, différentes zones de l'encéphale, etc. en faisant varier la dose de rayonnement (voir tableau).

Après l'irradiation, les animaux ont été maintenus en observation jusqu'au moment de leur mort naturelle ou provoquée, soit entre 6 et 180 jours, Pour l'étude morphologique, la tête entière des animaux morts ou exécutés a été fixée dans une solution à 10% de formol neutre. Après ostéolyse selon la méthode de Vilenson, des blocs sagittaux ou frontaux ont été excisés et inclus dans la celloïdine. Les coupes ont été colorées à l'hématoxyline-éosine selon Nissl, van Gizon et Spilmeier. En outre on a procédé in à une fluoro-chromation à l'orange acridinique afin de faire apparaître, par la méthode de luminescence, les modifications locales précodes de l'encéphale sur les coupes de la tête d'un rat congelée dans l'azote

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liquide. Les glandes endocrines et d'autres organes internes ont également été étudiés.

Chez les animaux du premier groupe (30 000 rad) l'effet du rayonnement revêt la forme d'une nécrose locale aigue de toutes les formations anatomiques placées dans le champ d'irradiation. Après 3 à 5 jours, apparaît sur la peau de la tête, aux points d'entrée et de sortie du faisceau de protons de 3 mm de diamètre, une petite zone épilée de forme arrondie au centre de laquelle se développe rapidement une denaatite suintante et une ulcération. Cependant au bout de 10 à 15 jours, l'ulcère se cicatrise. Après l'irradiation avec un faisceau de protons de 5 mm de diamètre, la surface irradiée étant 2,7 fois plus étendue que dans le premier cas, des lésions analogues de la peau se développent plus rapidement et la cicatrisation des ulcères prend jusqu'à un mois et plus. Le tissu osseux situé dans le champ d'irradiation est frappé de nécrose pendant 10 à 15 jours. Autour de la zone osseuse nécrosée se développe ensuite un tissu fibreux.

Quatre à cinq jours après l'irradiation de l'encéphale, et plus précisément du tronc cérébral, se manifestent des symptômes

neurologiques localisés. La survie des animaux est alors conditionnée par le rôle fonctionnel des éléments lésés dans l'activité vitale de l'organisme. L'examen microscopique effectué entre le 6èae et le 12ème jour révèle au centre du champ d'irradiation un foyer des démyélinisation et de liquéfaction de la substance cérébrale, entouré d'une étroite bordure oedémateuse et pléthorique. Par la suite, on a noté chez les animaux qui ont survécu encore 1 à 2 mois une extension de la nécrose de la zone centrale aux tissus de la région périphérique. Cependant, le diamètre de la lésion locale du tissu cérébral sur les coupes sagittales n'excédait pas le diamètre du faisceau de protons. Il convient de remarquer que, non seulement dans les premiers temps, mais pendant 60 à 90 jours, la prolifération de la tumeur mésenchymique autour du foyer de nécrose a été très faible*

L'examen microscopique des parois des gros vaisseaux situés

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dans la zone soumise au rayonnement a permis d'observer une desquamation de l'endothélium, un oedème, une imprégnation fibrinoīde et parfois des thrombi rétrécissants et oblitérants·

L'irradiation mono-énergétique de l'hypophyse par un faisceau de 3 mm de diamètre entraînant l'absorption d'une dose de 30 000 rad provoque une nécrose et une liquéfaction du tissu hypophysaire, pendant 10 à 15 jours. La figure 1 représente une coupe histologique sagittale sur laquelle est indiquée la distribution de la dose après une irradiation à champ unique de l'hypophyse d'un rat par un faisceau de protons de 3 mm de diamètre. La dose locale a été calculée pour la région centrale de l'hypophyse par laquelle passe, comme le montre la figure 1, l'isodose 100%. La dynamique de réduction de la région hypophysaire révélée par l'histométrie des coupes sagittales à l'incidence nulle est représentée sur la fig. 2A. Au cours des 10-15 premiers jours, on ne constate pas de nécrose totale de la neurohypophyse dont la plus grande partie se trouvait généralement dans le volume limité par les surfaces isodoses 50-10%. Par la suite toutefois, la neurohypophyse subit une lente atrophie. Le détritus se résorbe lentement, ce processus s'accompagnant d'un "tassement" des régions du cerveau situées plus haut (fig. 3).

Après l'irradiation de l'hypophyse, on a oonstaté chez la très grande majorité des animaux de ce groupe des lésions uni- et bilatérales des nerfs crâniens et cérébraux. Dans la partie irradiée du nerf, longue de 2-3 mm, apparaît un oedème, suivie d'une démyé-linisation et d'une fragmentation des cylindres axiaux. Dans les cas où le tronc du nerf ne se trouvait que partiellement dans le champ d'irradiation, on note seulement un oedème et la destruction de gaines de Schwann isolées dans ladite zone.

Le deuxième groupe rassemble les animaux qui ont reçu des doses de rayonnement de 20 000 et 15 000 rad. Après irradiation localisée des différentes cibles intra-crâniennes, par un faisceau de protons de 3 mm de diamètre, les mêmes modifications sont apparues sur la peau, dans les os, le tissu cérébral, les troncs nerveux et les vaisseaux des animaux de ce groupe que chez ceux du

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premier groupe; toutefois, le processus nécrotique et lytique ne revêt pas une forme aussi aiguë. Dans le cas d'une irradiation par un faisceau de 5 mm de diamètre, le développement des modifications patho-morphologiques du tissu cérébral s'accélère pour les mêmes doses unitaires. Dans les premiers temps on observe dans l'hypophyse un brusque agrandissement de la fente primaire par suite d'un épanchement d'albumine (fig.4). Vers la fin du deuxième mois, l'adéno-hypophyse et le lobe intermédiaire rapetissent considérablement (fig. 2B). Au cours du troisième mois après l'irradiation seule subsiste une petite partie de la neurchypophyse, entourée de tissu fibreux, dont la couche s'épaissit nettement vers le quatrième et le cinquième mois. Chez les animaux du deuxième groupe, les complications dues aux lésions par rayonnement ne se différencient pas de celles observées chez les sujets du premier croupe mais se développent plus rarement et tardivement (au bout de 4 à 5 mois).

Dans le troisième groupe (10 000 rad) les réactions cutanées suivant 1 ' irradiation par un faisceau de protons de 3 mm de diamètre cessent rapidement. C'est seulement après que le diamètre du champ d'irradiation a été porté à 5 mm qu'apparaissent des lésions dues au rayonnement, accompagnées d'une ulcération cutanée.

Aucune complication ni aucun cas mortel n'ont été enregistrés dans le troisième groupe d'animaux. L'irradiation n'a pas provoqué de nécrose du tissu osseux pendant les trois mois d'observation. Dans la région osseuse irradiée, 3-4% des ostéocytes ont péri puis se sont développées des modifications sclérotiques avec nette délimitation du foyer d'affection du tissu osseux cérébral. Aucun indice de lésion n'est apparu dans les parois des gros vaisseaux et les troncs nerveux. Dans l'encéphale on n'a noté aucune modification due à la dégénérescence ou la dystrophic et dans la région irradiée seuls ont été observés un petit oedème périvasculaire et de faibles épanchements par diapédèse (observation poursuivie pendant trois mois). Dans l'hypophyse des animaux tués après le premier mois, aucune modification n'a été constatée à l'exception d'un oedème peu important accompagné d'un agrandissement de la fente primaire, d'une

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dégranulation du cytoplasme et d'une pycnose des noyaux de cellules isolées. Ultérieurement (deuxième et troisième mois) l'histométrie a permis de déceler une diminution de surface de l'adénohypohyse liée à une atrophie graduelle du tissu glandulaire (voir fig. 2C). Lea observations de Tobias et al. ( ) ont montré que pour une dose absorbée de l'ordre de 10 000 rad, c'est seulement au bout de 5 à 6 mois qu'on peut prévoir une interruption des fonctions de l'hypophyse chez le rat.

Dans le quatrième groupe (éventail de doses: 5 000 - 2 000 rad) on a pris pour cible de l'irradiation localisée l'hypothalamus et le chiasma des nerfs optiques. L'examen microscopique des préparations complètes de la tête des animaux tués 60 à 180 jours après avoir été soumis au rayonnement n'a pas permis de déceler, dans la zone d'irradiation par un faisceau de protons de 3 ou 5 mm de diamètre, de modification morphologique du tissu cérébral, des vaisseaux ou des troncs nerveux. A ces doses et pour de tels volumes de tissu irradié seule est apparue une infiltration graisseuse peu importante de la moelle osseuse dans le champ irradié.

A l'examen microscopique de la partie de l'encéphale située hors du champ d'irradiation et aussi de la rate, de la moelle osseuse à la base et au sommet du crâne et de la diaphyse du fémur, on a découvert, chez aucun animal ayant subi une irradiation locale monoénergétique massive d'une cible intra-crânienne, nul indice de lésion due au rayonnement. Ces constatations concordent bien avec les résultats de la dosimétrie physique (M.F. Lomanov et al.) qui montrent que déjà à une distance de 4-5 mm du bord du champ, la dose est inférieure à 0,5% de la dose au centre; en conséquence, lors d'une irradiation locale hors du champ du faisceau décrit, la dose de rayonnement est négligeable.

Nous avons adopté la méthode d'analyse par dosimétrie topographique du matériau expérimental qui permet de représenter avec précision

la variation de la dynamique des modifications patho-morphologiques locales en fonction de la distribution de l'énergie absorbée dans tel ou tel volume irradié, de la dose et du temps. En fai-

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sant coïncider les cartes de distribution de la dose (réduites à l'échelle voulue) avec la coupe histologique d'une zone soumise au rayonnement on a pu étudier concrètement à l'échelle microscopique la corrélation entre l'isodose physique et l'iso-effet biologique dans différents tissus et formations anatomiques. L'analyse du matériau selon cette méthode a confirmé les résultats des études physiques et montré que les faisceaux étroits de protons produits au synchrotron de l'IPTE offrent la possibilité de concentrer dans un faible volume de tissu irradié une dose absorbée élevée susceptible de provoquer la destruction de ce tissu sans léser notablement les tissus environnants.

Lorsque le gradient de dose est très élevé au bord du champ créé par le faisceau étroit de protons, la nécrose se localise seulement au centre du champ, dans les premiers temps de l'observation. Ultérieurement, le secteur nécrosé s'étend quelque peu sans jamais déborder les limites géographiques du champ d'irradiation et est nettement séparé du tissu normal environnant par une étroite bordure.

L'observation des suites lointaines de l'action locale du rayonnement conduit à noter l'absence d'encapsulation des foyers de nécrose dans le tissu cérébral (la lésion provoquée par le rayonnement

se termine par la formation d'un kyste) et d'indices de régénération du tissu hypophysaire même pour des doses de rayonnement relativement

faibles ( 5 000 rad à la périphérie de la glande). L'étude de la dynamique des modifications résultant d'une irradiation sélective de l'hypophyse a montré que la destruction rapide des tissus hypophysaires ne que si la dose n'est pas inférieure à 15 000 rad. Aux doses plus faibles, l'hypophyse subit une lente atrophie et le développement de l'effet du rayonnement s'étend sur plusieurs mois.

Les expériences ont d'établir que le diamètre du faisceau (et par voie de conséquence le volume de tissu irradié) a une influence très sensible sur la vitesse de destruction des tissus. Le tableau morphologique de l'effet du rayonnement pour des doses identiques se modifie notablement lorsque le diamètre du faisceau

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passe de 3 à 5 mm, augmentation somme toute minime. Une telle variation. (toutes autres conditions étant par ailleurs égales) des modifications dues au rayonnement en fonction du volume de tissu irradié interdit l'usage des données relatives à la tolérance des tissus obtenues à la suite de l'irradiation locale par des faisceaux larges. Comme le montre la présente étude, lors d'une irradiation par un faisceau de 3 mm de diamètre, une dose unique de l'ordre de 10 000 rad est proche de la tolérance du tissu cérébral et des troncs nerveux. Larsson et Gaffey ont abouti à des conclusions analogues. Le premier n'a observé en cinq mois aucun processus destructif du tissu cérébral après irradiation traversante de l'encéphale d'un rat par un faisceau de 3 mm de diamètre (185 MeV, 10 000 rad). Après irradiation unique des nerfs optiques de chats par un faisceaux de particules α de 2,5 mm de diamètre (910 MeV, 10 000 rad), le second n'a enregistré, par des méthodes électro-physiologiques, aucune modification fonctionnelle de l'élément irradié au cours de huit mois d'observation. Il convient oertes de souligner que la diminution de la perméabilité des vaisseaux constatée par Larsson et nous -mêmes après irradiation à une dose de 10 000 rad, ne permet pas d'exclure la possibilité d'une nécrose plus tardive du parenchyme cérébral, laquelle, on le sait, peut se développer au bout de quelques années et dont la pathogénie est liée dans une large mesure à la lésion du réseau vasculaire du cerveau. Kjellberg et al. ont montré, après des expériences sur des singes, que pour une irradition unique par un faisceau de 7 mm de diamètre, une dose de l'ordre de 5 000 rad est proche de la tolérance du tissu nerveux. Dans les mêmes conditions, pour une dose d'environ 10 000 rad., une nécrose du tissu cérébral apparaît au bout d'un mois et demi à deux mois.

L'utilisation de faisceaux étroits de particules lourdes chargées pour la destruction de l'hypophyse pose des problèmes pratiques, non encore étudiés, concernant la tolérance des formations intra-crâniennes, lorsqu'un volume de tissu très faible est soumis à une dose de rayonnement élevée. Il importe d'accumuler progressivement des informations sur ce point qui conditionnent le choix rationnel des conditions et des paramètres d'irradiation de cibles

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intra-crâniennes chez l'homme par des faisceaux étroits de particules lourdes chargées.

Les données fournies par l'ensemble des expériences effectuées et l'expérience acquise ont été mises à profit pour l'élaboration

dé programmes d'irradiation convergente à champs multiples de l'hypophyse par un faisceau étroit de protons produit au synchrotron de l'IPTE, chez un premier groupe de malades présentant des tumeurs d'origine hormonale, au stade de la généralisation. L'évaluation préliminaire des modifications morphologiques de l'hypophyse et des tissus environnants effectuée par N.M. Vassil'eva sur cinq malades

ayant survécu de 18 jours à 9 mois après une irradiation mono-énergétique à des doses comprises entre 7 000 et 11 000 rad conifirme la validité de la dynamique de l'histomorphose due au rayonnement, constatée au cours de l'expérience.

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BIBLIOGRAPHIE

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17/I 1975

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Fig. 1: Préparation histologique de l'hypophyse d'un rat, coupe sagittale à l'incidence nulle portant indication de la distribution de la dose sur la section transversale du faisceau de protons. Diamètre du collimateur 3 mm. Grossissement: x 34.

ΓM - encéphale; H - neurohypophyse; π -fente primaire; A - adénohypophyse; Κ - os à la base du crâne.

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Fig. 2 : Modification de la surface des diverses parties de l'hypophyse pendant la pathomorphose due au rayonnement. Histométrie de coupes sagittales·

A-irradiation à 30 000 rad; B-20 000 rad; C-10 000 rad Diamètre du collimateur: 3 mm 1-detritus nécrotique - 2-Colloïde - 3-partie intermédiaire En abscisse: nombre de jours, en ordonnée: surface (en mm2)

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Fig.3: Préparation histologique de la partie de l'hypophyse (neurohypophyse) restée intaote après l'action du

rayonnement. L'adénohypophyse et la partie intermédiaire manquent. Dose: 30 000 rad; diamètre du collimateur; 3 mm; 69 ème jour après l'irradiation. Coloration à l'hematoxyline-éosine - Grossisement: x 40

Fig. 4: Préparation histologique. Accumulation importante de colloïde dans la fente primaire élargie de l'hypophyse.

Dose: 20 000 rad, diamètre du collimateur: 3 mm, 25ème jour. Coloration à l'hematoxyline-éosine - Grossissement: x 25