OrganokatalyseDOI: 10.1002/ange.200600529

Chirale Phosphors�uren: wirksameOrganokatalysatoren f�r asymmetrischeAdditionen an ImineStephen J. Connon*

Professor Siegfried Blechertzum 60. Geburtstag gewidmet

Stichw�rter:Amine · Asymmetrische Synthesen ·Enantioselektivit!t · Organokatalyse · Phosphor

Erste Anwendungen kleiner organi-scher Molek�le zur Katalyse enantiose-lektiver Reaktionen wurden schon vor100 Jahren versucht,[1] jedoch brachtedas letzte Jahrzehnt derartige Fort-schritte mit sich, dass die asymmetrischeOrganokatalyse, mit etwas Berechti-gung, h&ufig als ein neues Forschungs-gebiet betrachtet wird.[2] Etliche Ent-wicklungen auf diesem Gebiet resultie-ren aus dem Befund, dass Reaktionenprochiraler Substrate, die einer allge-meinen S&urekatalyse unterliegen, inGegenwart einer chiralen Brønsted-S&ure mit hoher Stereoinduktion aus-gef�hrt werden k/nnen (Schema 1). Daszugrundeliegende Konzept ist einfach:Da die allgemeine S&urekatalyse[3] dieTeilnahme eines sauren Promotors am7bergangszustand (TS) der Reaktionvoraussetzt, k/nnen Katalysatoren ent-worfen werden, die den 7bergangszu-stand eines geschwindigkeitsbestim-menden, stereozentrenbildenden Reak-tionsschrittes durch partiellen Proto-nentransfer oder Wasserstoffbr�cken-bindungen stabilisieren und hierbei eineeinzelne prochirale Substratfl&chewirksam blockieren, sodass z.B. eineAddition oder Cycloaddition stereose-lektiv ablaufen kann.[4, 5]

Damit �berrascht es nicht, dass Ad-ditionen an Imine ein interessantes Zielin der asymmetrischen Organokatalyse

mit Brønsted-S&uren sind:[2,4] 1) Dienucleophile Addition an Imine f�hrtallgemein zu einer h/heren Basizit&t desHeteroatoms im 7bergangszustand;2) sowohl die Elektrophilie als auch dieF&higkeit des Imins zur Bildung vonWasserstoffbr�cken k/nnen mithilfe derSchutzgruppe am Stickstoffatom modu-liert werden; 3) die enantiomerenange-reicherten, gesch�tzten Aminproduktesind als chirale Vorstufe f�r pharma-

zeutische und biologisch relevante Mo-lek�le von großer Bedeutung.

Einige effiziente und selektiveBrønsted-S&ure-katalysierte Prozesse(einschließlich difunktioneller Brøn-sted-S&ure/Base-Katalysen) wurden be-schrieben, die analog zu bereits be-kannten Imin-Additionen mit chiralenMetallkatalysatoren ablaufen. Hierzugeh/ren asymmetrische Strecker- (Ka-talysatoren 1a–d, Schema 1),[6] Man-

Schema 1. Beispiele f&r Brønsted-S!ure-Katalysatoren f&r Additionen an Imine. Piv=Pivaloyl,Ac=Acetyl, OTf=Trifluormethansulfonat.

[*] Dr. S. J. ConnonCentre for Synthesis and Chemical BiologyDepartment of ChemistryUniversity of DublinTrinity College, Dublin 2 (Irland)Fax: (+353)1-671-2826E-mail: connons@tcd.ie

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nich- (1e und 6),[6f,7] Aza-Henry- (Nitro-Mannich-, 2–4),[8] Aza-Baylis-Hillman-(5),[9] Pictet-Spengler- (6)[10] sowieHydrophosphonylierungsreaktionen(1d).[11]

2004 berichteten die Gruppen umAkiyama[12] und Terada[13] unabh&ngigvoneinander �ber die Entwicklung einerneuen Klasse von chiralen Brønsted-S&ure-Katalysatoren auf Phosphors&u-rebasis ((R)-7a,b, Schema 2). Dieseaxial chiralen Molek�le weichen in ih-rem Aufbau betr&chtlich von den er-folgreichen (Thio)harnstoff-Katalysato-ren 1, 2, 4 und 6 ab: Sie sind konformativstarr, und ihre katalytische Wirkungberuht auf einem einzelnen Proton (mitbemerkenswerter Acidit&t)[14] sowie aufaxial chiralen Substituenten f�r denTransfer stereochemischer Informationauf das Substrat. Das Vorliegen einesLewis-basischen Phosphorylrestes inNachbarschaft zu einem sauren Protonbietet die M/glichkeit f�r eine difunk-tionelle Katalyse (d.h. eine gleichzeitigeAktivierung von elektrophilen undnucleophilen Reaktionskomponenten).Es wurde gefunden, dass (R)-7a,bMannich-Reaktionen von N-Aryl- undN-Boc-substituierten Iminen mit Silyl-ketenacetalen[12] und Acetylaceton[13]

effizient und selektiv katalysiert (Sche-

ma 2).[15] Die exzellente katalytischeAktivit&t von (R)-7a,b zeigt sich darin,dass (gesch�tzte) interne Enole wie 9 alsNucleophile eingesetzt werden k/nnen.

Aus diesen bahnbrechenden Studienwurde schnell klar, dass chirale Phos-phors&uren ein enormes Potenzial in derEntwicklung neuer asymmetrischerProzesse haben, f�r diebis dato keine katalyti-schen Ans&tze (wedermetallkatalysierte nochorganokatalytische)existierten. Im Rahmeneines Forschungspro-jektes zur Entwicklungneuer katalytischer Ad-ditionen an Imine ent-deckte die Arbeitsgrup-pe um Antilla,[16] dasseinige biologisch rele-vante, orthogonal ge-sch�tzte Aminale durcheine konzeptionell neueBrønsted-S&ure-kataly-sierte Addition von ge-sch�tzten Aminen (N-Acyl, N-Formyl, N-Me-syl, N-Tosyl) an N-Boc-gesch�tzte Imine herge-stellt werden k/nnen.Als ein wirksamer sau-

rer Promotor dieser Reaktion wurde diePhenylphosphins&ure (13) identifiziert,was in der Folge zur Entwicklung einerasymmetrischen Variante dieser Addi-tion mit (S)-7c oder dem von (S)-Vapolabgeleiteten (S)-14 f�hrte (Schema 3).Insbesondere (S)-14 weist eine heraus-ragend hohe Aktivit&t und Selektivit&t

bei der Addition von Arylsulfonamiden(der Sulfonamidrest ist f�r eine erh/hteStereoinduktion erforderlich) an aro-matische N-Boc-gesch�tzte Imine wie11 auf. Aminale wie 16 sind in L/sung�ber mehrere Tage stabil und racemi-sieren nicht. Obwohl eine ganze Reihevon aromatischen N-Boc-gesch�tztenIminen umgesetzt werden konnte, wur-de eine Reaktion mit aliphatischenIminen bislang nicht beschrieben.

MacMillan und Mitarbeiter berich-teten k�rzlich �ber einige organokata-lytische asymmetrische reduktive Ami-nierungen.[17,18] Bemerkenswerterweisehatte eine katalytische Variante dieserausgesprochen n�tzlichen Reaktion zurenantioselektiven Synthese chiralerAminderivate bislang gefehlt. In einemersten Ansatz wurde zun&chst die re-duktive Kupplung von Acetophenon(17) mit Anisidin (18) in Gegenwart desHantzsch-Esters 19 als Reduktionsmit-tel und unterschiedlicher chiraler Brøn-sted-S&uren als m/gliche Katalysatoren

Schema 2. Prototyp eines Phosphors!ure-Katalysators f&r Mannich-Reaktionen. Boc= tert-But-oxycarbonyl, acac=Acetylaceton.

Schema 3. Die erste (asymmetrische) katalytische Amidierungvon Iminen.

Highlights

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untersucht (Schema 4). W&hrend sichder difunktionelle Katalysator 2 sowieTaddol (21) als inaktiv erwiesen, liefertedas Phosphors&urederivat (R)-7d einegeringe Ausbeute an 20 mit moderaterSelektivit&t. Eine nachfolgende Opti-mierung der Katalysatorstruktur undder Reaktionsbedingungen (wichtig istdie Entfernung des in situ erzeugtenH2O) f�hrte zu einer effizienten undhoch enantioselektiven reduktivenKupplung von 17 mit 18 in Gegenwartdes Katalysators (R)-7e. Es wurde ge-funden, dass sich die Reaktion zur en-antioselektiven Kupplung von aromati-schen Aminen mit entweder aromati-schen oder aliphatischen Ketonen an-wenden l&sst. Allerdings zeigten expe-rimentelle und theoretischeUntersuchungen (sowie auch eine kris-tallographische Studie), dass nur vonMethylketonen abgeleitete Imin-Sub-strate reduktiv umgesetzt werden, dagr/ßere Substituenten als eine Me-Gruppe die „offene“ si-Fl&che des ka-talysatorgebundenen (aktivierten)Imins im stereozentrenbildenden 7ber-gangszustand blockieren. Dennoch istdiese biomimetische Methode, die we-der hohe Dr�cke noch hohe Tempera-turen erfordert, als ein Durchbruch inder katalytischen asymmetrischen Syn-these zu sehen. Dass die Methode aufMethylketone beschr&nkt ist, kann so-

gar als Vorteil genutzt werden, um z.B.eine enantioselektive reduktive Ami-nierung von anspruchsvollen Substraten

wie Ethylmethylketon (21) chemose-lektiv auszuf�hren (Schema 4).

In einer k�rzlich beschriebenenStudie nutzten Terada und Mitarbeiterden difunktionellen Charakter derPhosphors&uregruppierung, um zweineue asymmetrische organokatalytischeReaktionen zu entwickeln.[19] Es wurdepostuliert, dass eine phosphatunter-st�tzte Deprotonierung (A, Schema 5)des Addukts der Brønsted-S&ure-kata-lysierten Reaktion von N-Acylimin 23amit dem a-Diazoester 24 die sonst �b-liche Aziridinierung (B, Schema 5) ver-meidet und synthetisch wertvolle enan-tiomerenangereicherte gesch�tzte a-Diazo-b-aminos&uren liefert. Untersu-chungen mit der achiralen Phosphor-s&ure 26 best&tigten diese Hypotheseund f�hrten in der Folge zur Entwick-lung einer effizienten asymmetrischenVariante mit dem Katalysator (R)-7 f(Schema 5). Substrate mit sperrigenEster-Substituenten und elektronenrei-chen N-Acylresten erwiesen sich alsoptimal. Die Produkte der Reaktion,z.B. (S)-25, lassen sich durch einfacheReduktion (N2 ! H) oder diastereose-

Schema 4. Die erste asymmetrische organokatalytische reduktive Aminierung.

Schema 5. Die ersten asymmetrischen organokatalytischen Additionen von a-Diazoestern undEncarbamaten an Imine.

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lektive Oxidation (N2 ! OH, anti/syn> 99:1) leicht weiter derivatisieren.[19]

Die gleiche Arbeitsgruppe beschriebk�rzlich eine asymmetrische organoka-talytische Variante[20] der kupferkataly-sierten asymmetrischen Addition vonEnamin-Derivaten an aktivierte Imine,�ber die Kobayashi et al. 2004 berichtethatten.[21] Ausgehend von der Annahme,dass Phosphors&uren die Reaktion vonEncarbamaten mit gesch�tzten Iminendurch difunktionelle S&ure-Base-Kata-lyse vermitteln (C, Schema 5), wurdegefunden, dass bereits geringe Mengenvon (R)-7 f (Substrat/Katalysator1000:1) die Addition von 27 an 23b zu(R)-28 mit exzellenter Enantioselekti-vit&t katalysieren. Eine nachfolgendediastereoselektive (74% de) Reduktionvon (R)-28 lieferte das orthogonal ge-sch�tzte anti-1,3-Diamin in hoher Aus-beute.[20]

Die Entwicklung chiraler Brønsted-S&ure-Katalysatoren der allgemeinenForm 7 erbrachte vielf&ltige M/glich-keiten f�r die asymmetrische nucleo-phile Addition an Imine und verleiht soeinem bereits rasch voranschreitendenGebiet der organischen Chemie nochzus&tzliche Impulse. In weniger als zweiJahren wurden mithilfe dieser Kataly-satoren mehrere v/llig neue asymme-trische (organokatalytische) Reaktio-nen zur Synthese wertvoller chiralerAmine entwickelt. Da die Wirkungs-weise dieser Katalysatoren immer bes-ser verstanden wird, sind schnelle Fort-schritte beim Katalysatorentwurf undbei der Erweiterung der Substratbreitezu erwarten.

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[15] Kurz darauf wurde gezeigt, dass Analo-ga von 7a,b als hochwirksame Promo-toren f�r Aza-Friedel-Crafts-Alkylie-rungen am Furan und f�r die Hydro-phosphonylierung von Iminen fungie-ren: a) D. Uraguchi, K. Sorimachi, M.Terada, J. Am. Chem. Soc. 2004, 126,11804; b) T. Akiyama, H. Morita, J.Itoh, K. Fuchibe, Org. Lett. 2005, 7,2583.

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