34

Churg-Strauss syndrome

СМИСЪЛ НА БРОЯ InSpiro / брой №2 (30) / април 2015

Пламен Яковлиев Пламен Яковлиев, д.м., Тракийски университет – Стара ЗагораКореспонденция: Пламен Яковлиев, д.м., Тракийски университет – Стара Загора, e-mail: yakovliev@abv.bg

Churg-Strauss синдром (CSS) (алергична грануломатоза) е изключитело рядък тип васкулит при деца и при жени в детеродна възраст. Автоимунният васкулит засяга малките кръвоносни съдове на белия дроб и води до мно-го тежка астма, като се засягат и съдовете на гастроин-тестиналния тракт, и периферните нерви. Различните васкулитни симптоми на кожата и вътрешните орга-ни се проявяват в съчетание и с увеличен брой еозино-фили. За разлика от грануломатозата на Wegener и PAN (полиартеритис нодоза), където наблюдаваме повише-ние на cANCA, при синдрома на Churg Strauss са повишени pANCA1.

През 1951 година Ja cob Churg и Lotte Strauss първи правят разграничаване между тази болест и PAN. Те описват 13 пациенти - 11 от които аутопсирани. Авторите наричат синдрома алергична грануломатоза, алергичен ангиит и периартеритис нодоза. Основните симптоми, общи за всички пациенти, описани тогава, са: анамне-за за астма, кръвна и тъканна еозинофилия, некроти-зиращ васкулит с грануломатоза в центъра на еозино-филната некроза2.

Описание на болестта с представяне на един клини-чен случай, за пръв път в България, е направено от проф. В. Димитров през 2001 г. в „ Алергия и астма”3.

У нас най-голямо проучване върху Churg-Strauss ва-скулит е осъществено от К. Николов и М. Балева, като при трима от изследваните от тях 7 болни с CSS (43%) се откриват позитивни рАNСА в титър 1:64-1:128, оп-ределени с индиректен имунофлуоресцентен метод. Тези резултати съответстват на данните на някои автори и в световната литература, но други намират, че 70 % и повече от болните с CSS имат позитивнирАNСА. Основните клинични симптоми на болестта при наблюдаваните от д-р К. Николов и д-р М. Балева болни са: алергичен ринит, астма, кръвна и тъканна еозинофилия, бързопреходен (Льофлеров) белодробен инфилтрат, ус-тановен рентгенологично4,5. Авторите не установяват данни за моно- и полиневрит, кожни, сърдечни, гастроен-терологични и бъбречни прояви на болестта.

През 2002 г. И. Манолова и сътр. съобщават за 1 паци-ент с положителни сАNСА при CSS6.

Хората на възраст около 40-50 години са най-засегнати, но заболяването се появява във всяка възраст, въпреки че е много рядко в детството. Разпространението на болест-та е по целия свят, не зависи от пола, но е най-малко в европейските и северноамериканските страни, където

EGPA засяга около 10 до 15 пациенти на милион население. В 85% при болните с CSS е засегнато сърцето, кожата (70%), периферната нервна система (65%), централната нерв-на система (60%), бъбреците (40%), гастроинтестинал-ния тракт (40%) и мускулно-скелетната система в (20%). Болестта обикновено протича в три фази - продромална, еозинофилна и васкулитна. Някои от засегнатите лица може да не развият и трите фази7.

Етиология на CSS

Етиологията на CSS е все още неизвестна. Наличието на тежка астма, еозинофилия, повишени нива на IgE предполагат алергичен процес. Някои автори приемат като провокиращ фактор лекарствена свръхчувстви-телност към penicillin, penicillamine, йодити, левкотри-енови модификатори, mesalazine8.

Повишените серумни нива на еозинофилния катио-нен протеин (маркер за еозинофилна активност) и раз-творимата фракция на тромбомодулина (индикатор за ендотелно увреждане) корелират положително с екс-пресията на IL-2 рецептора и Т-клетъчната актива-ция. Нарушената CD95 лиганд-медиирана апоптоза на лимфоцитите и еозинофилите, която се наблюдава при синдрома, се свързва с олиго-клонално разрастване на Т-клетките9.

Резултатите от различни изследвания показаха, че Т-клетките имат главна патогенетична роля в разви-тието на CSS. Проучване на клинико-патологичните аспекти на асоциираната със синдрома невропатия по-каза, че CD8 и CD4 клетките са значително повишени, в сравнение с еозинофилите, в биопсии на периферни нерви на пациенти със CSS и се допуска Т-клетъчна медиирана увреда на епиневралните съдове10.

Клинични фази

Клинично болестта се представя в 3 последователни фази11:

(1) Под формата на кортикостероид-зависима брон-хиална астма (повишени серумни нива на IgE), васкулит и еозинофилия – първа фаза. Обикновено болестта започ-ва с продромален период, включващ следните алергични прояви - ринит, еозинофилна полипоза с хроничен ео-зинофилен синуит и астма. Този период продължава средно 3-8 години, а понякога повече от 10 г. Трахео-

35

бронхиалните изменения при CSS се срещат много рядко (в литературата са описани само три клинични случая), докато паренхимни лезии в белите дробове се наблюда-ват при 90% от пациентите.

(2) Мултиорганно засягане (главоболие, стягане на гър-дите, диспнея, миокардна исхемия, нарушения в мозъчно-то кръвообращение). При втората фаза се наблюдава еози-нофилия в периферната кръв и в тъканите със синдром на Löffler, еозинофилна пневмония или еозинофилен гастро-ентерит. Насочващ симптом е наличието на еозинофи-лия в периферната кръв (стойностите на еозинофилите може да достигнат до 40% от общия процент левкоцити).

(3) След известна ремисия се развива панваскулит, ма-нифестиран с повишена температура, загуба на тегло и мултиорганна исхемия (конгестивна сърдечна недоста-тъчност, периферна невропатия, еозинофилен гастро-ентерит, абдоминална болка, кървава диария, тестику-ларна болка, кожни изменения) – трета фаза.

Тези фази могат да се изявят и едновременно.Повишението на температурата и загубата на те-

гло предсказват началото на системно заболяване. Рентгенографията на белите дробове показва отклонения при около 50% от болните. Установяват се флуктуиращи пневмонични инфилтрати (синдром на Löffler), масивни двустранни нодуларни инфилтрати без кавитиране, как-то и дифузни интерстициални промени. Изследването на сърцето показва кардиомиопатия. При 50% от случаите се наблюдава грануломатозна еозинофилна инфилтрация на миокарда и васкулит на коронариите, водещи до застой-на сърдечна недостатъчност и артериална хипертония. Компютърната томография на мозъка може да даде данни за васкуларни инфаркти с или без хеморагия12.

Кожните увреди, причинени от натрупването на еози-нофили, предимно в дерма и хиподерма, се появяват при около 2/3 от болните. Симптомите могат да включват раз-нообразни кожни лезии - пурпура, петехии, уртикария, кожни инфаркти, както и подкожни нодули - особено по лактите (най-често наблюдавани при болните)13.

При 60% от болните е налице периферна невропа-тия, най-често под формата на множествен мононе-врит. Може да се засегне и сърцето, което води до за-стойна сърдечна недостатъчност. Коремни симпто-ми се явяват по-рядко. Те се дължат на грануломатозен васкулит на съдовете на стомаха или тънкото черво. Наличието на исхемия в лигавицата на дебелото чер-во може да доведе до кървава диария, симулираща хро-ничен улцерозен колит. Грануломатозни лезии, макар и рядко, се установяват в черния дроб, оментума и др.

Сравнително по-рядко се наблюдава огнищен сегмен-тен гломерулонефрит. Изключително рядко явление при хора със синдром на CSS е развитието на животозастра-шаваща бъбречна недостатъчност. Рядко се установяват еозинофилни грануломни инфилтрати в простатата и долните пикочни пътища14.

Пациентите със CSS често развиват неспецифични симптоми, които могат да бъдат свързани с различни за-болявания, включително умора, треска, загуба на тегло, нощно изпотяване, болки в корема, кашлица, артралгия,

миалгия, и общо неразположение. Подути лимфни възли и обща слабост също са били наблюдавани. Инфекции на вътрешното ухо и серозен отит на средното ухо могат да доведат до загуба на слуха. Понякога се наблюдава и конюнктивит.

Характерните патохистологични промени при CSS включват малки грануломи и некротизиращ васку-лит. Грануломите са с големина 1 мм в диаметър или повече и обикновено са в съседство с малките арте-рии и вени. Те са изградени от централно ядро от ео-зинофили, обкръжено от радиално разположени макро-фаги и гигантски епителоидни клетки. Установяват се и полиморфонуклеарни левкоцити и лимфоцити, но в значително по-малко количество. Извънсъдови грану-ломи и фибриноидна некроза са наблюдавани при око-ло 50% от болните. В засегнатите тъкани е налице и некротизиращ васкулит на малките артерии и вени15.

Фенотипове на заболяването

При някои пациенти може да се наблюдават позитив-ни антинуклеарни антитела (ANA) и/или ревматоиден фактор (RF). Установяването на различните антине-утрофилни цитоплазмени антитела (ANCA) определя различните фенотипове на заболяването. В около 39% - 59% от случаите на CSS се откриват ANCA, като тях-ното присъствие се свързва с висока честота на гломе-рулонефрит, пурпура, алвеоларна хеморагия и др., но все пак точната роля на тези антитела в развитието на CSS е не напълно известна16,17.

В 80% от случаите с позитивни ANCA, антитела-та са перинуклеарни (рANCA) и са насочени към ми-елопероксидазата. Класическите антинеутрофилни цитоплазмени антитела (сANCA), директно насоче-ни срещу серин протеиназа-3, се позитивират в около 10% от случаите. Антителата за миелопероксидаза са описани от Falk и Jannette при пациенти с некротизи-ращ гломерулонефрит или друг системен васкулит18. Антимиелопероксидазните антитела се откриват чрез метода ELISA за сANCA.

Васкулитните прояви са по-рядко срещани при ANCA-негативните пациенти, при които преобладават пери-васкуларна и тъканна еозинофилна инфилтрация.

Позитивна корелация е установена между актив-ността на заболяването и серумните нива на тромбо-модулина и рецепторите за интерлевкин-2. Засягането на бъбреците е по-рядко в сравнение с другите васкули-ти, като най-често е с проява на огнищно сегментен гломерулонефрит. Наблюдават се умерена протеинурия и хематурия.

Следващите проучвания показват, че точната ди-агноза на синдрома понякога е проблем, тъй като CSS е твърде променлив в своето протичане и в много случаи първите симптоми на болестта не са свързани с проя-вите на васкулит. Нещо повече, в много случаи лечение-то на астмата, която е един от първите симптоми на тази болест, изисква приложението на кортикостерои-ди, а това значително променя естествения ход на CSS 19.

36

Най-характерната лабораторна находка е еозинофилия-та, която обикновено надхвърля 1500 клетки на микро-литър, която се счита и за диагностичен симптом. Периферната еозинофилия се нормализира много бързо при кортикостероидно лечение и се повишава отново при рецидив. При активно заболяване може да се установят анемия, левкоцитоза и нарастване на СУЕ. При част от болните се повишава IgЕ в серума. Може да се установи и ревматоиден фактор в ниски титри20.

Диагноза

Диагнозата на заболяването най-често се ос-новава на триадата - астма, еозинофилия и васкулит. Значение има и установяването на белодробни инфил-трати без кухини, нодуларни кожни лезии, периферна невропатия, повишение на IgЕ и др. С голяма инфор-мативна стойност е биопсичното изследване на за-сегнатите тъкани - бял дроб или кожа. Установяват се характерните еозинофилни некротизиращи извън-съдови грануломи и некротизиращ васкулит на малки-те съдове. Могат да бъдат засегнати и средни по раз-мер артерии с прояви на некроза21.

Висцералната ангиография показва промени, сход-ни с тези при РАN.

Несъмнено най-пълна е класификацията на Американ-ската колегия по ревматология (АСR) от 1990 г, която е водеща и досега22. Тя включва следните симптоми:

• астма; • промени в параназалните синуси; • еозинофилия, по-голяма от 10% и в абсолютни стой-

ности над 1500 клетки на микролитър;• моно- и полиневропатия;• пулмонални инфилтрати с мигриращ характер;• биопсична находка – екстравазален еозинофилен

инфилтрат.Наличието на 4 от тези 6 критерия поставя диагноза-

та на болестта с чувствителност 85% и специфичност 99.7%. Значението на АNСА за диагностициране и прогно-

зиране хода на болестта продължава да се обсъжда23. На първо място при диференциалната диагноза, тук

идват болестите на белия дроб, протичащи с астма и еозинофилия, но без АNСА: бронхиална астма, бронхопул-монална аспергилоза – липсва системен васкулит, хро-нична еозинофилна пневмония, както и .при пациенти с рентгенологично доказани белодробни инфилтрати и кръвна еозинофилия, но без астма: спонгилоидоза, ас-каридоза, токсоакароза, ангилостоматоза, реакция към лекарства – Carbamazepine и др., хипереозинофилен синд-ром, микози, туберкулоза24.

Алергичната бронхопулмонална аспергилоза (АВРА) е термин, използван, за да се опише алергична реакция на организма към гъбите от клас Аспергилус, особено към Аспергилус фумигатус или Аспергилус нигер. АВРА се наблюдава при индивиди, които страдат от дру-го пулмонално заболяване, най-често бронхиална астма. Заболяването се наблюдава най-често при фермерите (фермерски бял дроб) или при имунокомпрометирани па-

циенти (захарен диабет, алкохолици). Патогените жи-веят в почвата или растенията и обичат топла окол-на среда. Попаднали в организма, горепосочените фунги инициират алергична реакция със заангажирането на моноцити и макрофаги, като имунната система е въ-влечена и в елиминирането на мъртвите тъкани, които се образуват в резултат на възпалителната реакция. Имунологичната реакция има за последствие типична поява на възпаление, както и концентриране на анти-тела и течности в мястото на афекта. Понеже в случая тази реакция се развива в белия дроб, натрупването на течности, мукус и вазодилатацията предизвикват час-тична или пълна блокада на въздушните пътища, поява на диспнея и активация на кашличния рефлекс, който трябва да елиминира от организма натрупаните възпа-лителни компоненти.

Еозинофилните пневмонии (ЕП) са разнородна група от страдания, които се съпътстват от еозинофилни ин-филтрации на въздухоносните пътища, алвеолите или интрестициума. ЕП могат да са първични (идиопатични ЕП) или да се проявят вторично, в резултат на употре-бата на някои лекарства, токсични субстанции, малиг-нени процеси или гъбични инфекции1. Могат да се проя-вят като самостоятелна болест, засягаща само белите дробове, или да има засягане и на други органи и системи, както е CSS и идиопатичният хипереозинофилен синдром. ЕП могат да се проявяват като остра или хронична пневмония или като синдром на Льофлер. В настоящия обзор ще бъ-дат разгледани само идиопатичните ЕП.

Идиопатичната хронична пневмония има постепенно на-чало и симптомите са с давност над 1 месец. Тя се ма-нифестира с постепенно засилваща се диспнея, кашлица, загуба на тегло, умора, субфебрилитет и нееднородни инфилтрати, предоминиращи в горните лобове и в пе-риферните зони на белите дробове, като е възможно да мигрират. Идиопатичната остра пневмония се развива за по-малко от месец при млади и здрави индивиди, с прог-ресираща диспнея, треска, болки в гърдите и възможна дихателна недостатъчност. Отключващ момент може да бъде скоро започнало тютюнопушене. Образното из-следване показва типичните „ground-glass” засенчвания и въздушни уплътнения, с двустранни плеврални изливи и интерлобуларни задебеления. Често липсва кръвна еози-нофилия, но диагнозата се потвърждава от доказването на алвеоларната еозинофилия. На второ място, диферен-циална диагноза се прави с другите АNСА позитивни васкулити; микроскопски полиангиит и грануломатоза на Вегенер. където при 90% от болните се намират серумни сАNСА, а при 80% от случаите се доказват се-румни рАNCА25. При Wegener се засягат малките и сред-ни по размер кръвоносни съдове в бъбреците и горните и долни дихателни пътища. Етиологията е неизвестна, но като отключващ фактор се приема инхалаторен агент. Характеризира се с обща отпадналост и неразположе-ние, слабост, умора, болки в ставите, загуба на апетит, загуба на телесно тегло, болка в синусите, изтичане на гноевидна материя от синусите през носа и устата, кървене от носа, кашлица с кървави храчки, недостиг на

37

въздух, болки в гръдния кош, конюнктивит, кожен обрив и кожни язви, симптоми на бъбречна недостатъчност (сърбеж по кожата, хипертония, едем, интоксикация на организма и т.н.) и др. Наблюдава се микроскопска хема-турия. Изявява се по-често при мъже на възраст около и над 40 години.

Полиартеритис нодоза е най-характерният предста-вител на този тип васкулити. Най-често е идиопати-чен, но може да е асоцииран с криоглобулинемия, космато клетъчна левкемия, ревматоиден артрит, синдром на Sjögren и хепатит.

Синдромът на Goodpasture (антибазално-мембранната болест – АМББ) също трябва да се има предвид при ди-ференциалната диагноза. През 1919 г. Ернест Гудпасчър за първи път описва случай на белодробен кръвоиз-лив и гломерулонефрит по време на грипна епидемия. Синдромът на Гудпасчър е пулмо-ренален синдром, кой-то се причислява към групата на системните васкули-ти с образуване на антинеутрофилно-цитоплазмени антитела - ANCA. Антителата атакуват антиген (α3-веригата на колаген тип IV), разположен по базал-ните мембрани на гломерулите и по алвеолите. Затова обикновено синдромът на Goodpasture започва като грипоподобно заболяване, което се последва от бъбреч-ни и белодробни прояви25-27.

Лечение

Лечението на синдрома на Churg-Strauss цели овладя-ване на възпалителния процес и потискане на имунната система28.

Първа линия терапия са кортикостероидите. Леката форма на CSS може да бъде лекувана с перорални стеро-идни средства, но повечето автори препоръчват при тежката форма да бъдат използвани интервенозни кор-тикостероиди. Тази терапия се свързва с подобряване на преживяемостта на пациентите от 50% за първите три години до 75% до осмата година. След започване на кортикостероидната терапия в първите две седмици се наблюдава нормализиране на еозинофилията, СУЕ, креа-тинфосфокиназата. Тогава дозата на стероидите може да бъде намалена до постигане на ремисия. Резидуалната астма или други остатъчни симптоми изискват продъл-жителна ниско дозирана терапия с Prednisone. Започва се с високи дози перорален преднизон до въвеждане на бо-лестта в ремисия толкова бързо, колкото е възможно (средно 40-60 мг дневна доза/ 1мг/кг). След първия месец тази висока доза на преднизон се понижава постепенно през следващите месеци за поддържане на ремисията в алтернираща доза през ден. Високи дози интравенозни стероиди (обикновено метилпреднизолон - средно 600–1000 мг дневна доза за 3 дни и след това преминаване на перорална терапия) се прилагат при пациенти с тежко заболяване или при тези, които са нечувствителни към комбинацията от орален преднизон и други имуносупре-сивни медикаменти29.

Курсът на лечение при пациентите е индивидуален от 1 до 2 години, въпреки че продължителността и ви-

дът на лечението зависи от тежестта на заболяването и засегнатите органи. Отговорът на пациента към ле-чението и продължаването на контрола над болестта, по време на понижаване на дозата на преднизон, са ос-новните показатели колко дълго терапията да продъл-жи. Кортикостероидите обаче имат голям брой и теж-ки странични ефекти, когато се прилагат дълго време и във високи дози. По-чести от нежеланите ефекти са наддаване на тегло, развитие на фиброза и белодробен васкулит при около 30% от болните, изтъняване на ко-жата, остеопороза, тежко увреждане на костта и хру-щяла на някои стави, диабет, катаракта, опасност от различни инфекции и др. Затова стремежът при лечение с кортикостероиди е те да бъдат давани за възможно най-кратко време, в най-ниски дози.

При неповлияване на васкулитните прояви от стеро-идната терапия се включва Cyclophosphamide (като пулсо-ва венозна терапия 0,6 г/кв. м веднъж месечно в продъл-жение на година или per os 2 мг/кг също за година). (Endoxan, Cytoxan), ритуксимаб, особено при бъбречно засягане мо-гат да бъдат използвани в допълнение към преднизона30. Проучвания показаха, че при случаи с тежко протичащо заболяване и със застрашаващо живота органно засяга-не, добавянето на cyclophosphamide подобрява прогнозата и намалява рецидивите. При по-доброкачествено проти-чане на CSS включването на methotrexate води до редуци-ране на кумулативната доза на кортикостероидите.

При рефрактерни на терапията пациенти могат да бъдат включени инхибитори на тумор-некротизира-щия фактор (TNF), като Infliximab и Etanercept. Тъй като тези биологични средства, модулиращи имунния отго-вор, увеличават риска за инфекции, се препоръчва комби-нираното им прилагане със Sulfamethoxazole-Trimethoprim (с профилактична цел).

Лекарства като ритуксимаб (Rituxan), които проме-нят патологичния отговор на имунната система и на-маляват симптомите на CSS и броя на еозинофилите, са в процес на клинични проучвания и тяхната дълго-срочна безопасност и ефикасност все още е неизвестна. Допълнително интерферон алфа и анти-интерлевкин-5 (анти IL-5) се изследват като възможност за потенци-ално лечение на лица с CSS. Интерферон-алфа е показал обещаващи резултати при изследванията. Тези медика-менти могат да бъдат предложени на пациенти, които не са се повлияли от друго лечение31.

Проследяването на кръвните показатели е много по-лезно за мониториране на активността на заболяване-то. Някои от най-полезните лабораторните тестове са СУЕ/CRP и абсолютният брой на еозинофилите.

Прогноза

Синдромът на Churg-Strauss е сериозно заболява-не, което може да бъде фатално и ако не се лекува аде-кватно, е много опасно. С агресивно лечение и монито-ринг може да се постигне ремисия.

Прогнозата за пациенти с EGPA (Churg-Strauss) се е по-добрила драстично през последните три десетилетия,

38

въпреки че все още страданието не е напълно лечимо. При повече от 90% от пациентите се постига ремисия - изчезване на активността и клиничните симптоми32. Въпреки това рецидиви се наблюдават при 35% от па-циентите. Астмата продължава при повече от 70% от

Литература:1. Chakkavarty K. et Scott D.G.I. (1992) Systemic vasculitis. EULAR Bull., 4, 109-123.2. Churg G. & Strauss L. (1951) Allergic granulomatosis, allergic angiitis and periarteritis

nodosa. American Journal of Pathology, 27, 227-301.3. Димитов В.:(2001) Алергия и астма 1, 19-24.4. Балева М., Николов К., Яковлиев Пл. (1995), Имунологична диагноза на системни-

те васкулити. Съвременна медицина, 4, 47-49.5. Балева М., Николов К., Яковлиев Пл. (1994) Антинеутрофилни цитоплазмени анти-

тела (ANCA) при диагнозата на системните васкулити. Ревматология, 3-4, 32-35.6. Яковлиев Пл. – монография Васкулити - клиника, диагноза, лeчение (2012) Кота

София. 7. Chopiak V.V. (1997) The immunological characteristics of systemic vasculitis. Lic-

Sprava, Mar.-Apr. (2), 31-33.8. Fauci A.S., Leavitt R.Y. (1988) Systemic vasculitis. Current Therapy in Allergy and

Rheumatology, Vol.3. Edited by L.M. Lichtenstein, A.S. Fauci, Philadelphia, Decker.9. Gaskin G. (1991) Immune markers in vasculitis. Br. J. Hosp. Med., Aug., 46(2), 104-106.10. Божков М.Б.и сътр.: (2013) Нова хипотеза за патогенезата на автоимунните

болести и неоплазми. Арсо, София11. Watts R.A., Reid A., Watkins S. et al. (1996) Churg Strauss syndrome - a population based

estimate of incidence. Arthritis and Rheumatism, 39(supplement), S66 (abstract).12. Шейтанов, Й.: (1997) Системни васкулити, Изг. София 13. Watts R.A., Scott D.G.I. (1995) Vasculitis. Baillieres Clin. Rheumatol., Aug. 9(3), 529-554.14. Hunder G.G. (1996) Vasculitis: Diagnosis and therapy. Am. J. Med., Feb., 26, 100(2A),

37S-45S.15. Lie J.T. (1997) Biopsy diagnosis of systemic vasculitis. Baillieres-Clin.Rheumatol., May,

11(2), 219-236.16. Балева М., Николов К., Яковлиев Пл. (1994) Антикардиолипинови антитела при

болни с различни форми на васкулит. Ревматология, 2, 10-12.17. Николов Кр., Рашков Р., Коларов Зл., Янкова Зл., Петрова Д., Балева М., Бояновски Б., Дикова

Ч., Карагьозова Ж. и Яковлиев Пл. (2003) Антифосфолипиден синдром – значение на определянето на антитела срещу фосфолипиди Мед. Преглед, 39, №1, 32-35.

18. Яковлиев Пл. (2012), Клинични и имунологични проучвания на диагностични-те критерии при някои васкулити. Докт. дис. С.

19. Божков М, Христов Г., Балева М., Димитров В. и др. (1999) Алергичен автоимунен overlap синдром. Алергия и астма 4, 19-27

20. Guillevin L., Lhote F. (1997) Classification and management of necrotising vasculitides. Drugs, May 53(5), 805-816.

21. Lugmani, R.A., Pall, A., Adu, D. et al. (1994) Therapy in vasculitis. Rheumatology in Europe, 23, Suppl. 2: 26.

22. Fries J.F., Hunder G.G., Bloch D.A. et al. (1990) The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of vasculitis: summery. Arthritis Rheum., 33, 1135-1136.

23. Goaken J.A. (1991) Antineutrophil cytoplasmic antibody - a useful serological marker for vasculitis. J. Clin. Immunology., Jul., 11(4), 161-74 (88 ref.).

24. Guillevin L. (1994) Lung vasculitis. Rheumatology in Europe, 23, suppl.2, 14-15.25. Field M. (1991) ANCA, their role in diagnosis and pathogenesis of vasculitis. Br. J.

Rheumatol., Jun., 30(3), 229-31.26. Drenkard C., Villa A.R., Reyes E. et al. (1997) Vasculitis in systemic lupus erythematosus.

Lupus, 6(3), 235-42.27. Sneller M.C., Fauci, A.S. (1997) Pathogenesis of vasculitis syndromes. Med. Clin.North-

Am., Jan., 81(1), 221-42.28. Lugmani, R.A., Pall, A., Adu, D. et al (1994) Therapy in vasculitis. Rheumatology in

Europe, 23, Suppl. 2: 26.29. Jones R.E. (1985) Criteria for identifying vasculitis of small blood vessels by

conventional microscopy. Am. J. Dermatopathol., 7, 181-183.30. Hall S., Conn D.L. (1995) Immunosuppressive therapy for vasculitis. Curr. Opin.

Rheumatol., Jan., 7(1), 25-29.31. Божков М.Б. (2000) Имунология. Арсо, София.32. Chumbley L.C., Harrison R.A. & De Remee R.A. (1977) Allergic granulomatous

angiitis (Churg Strauss syndrome): report and analysis of 30 cases. Mayo Clinic Proceedings, 52, 477-484.

33. Zvaifler N. J. (1994) Cytokines and the pathogenesis of vasculitis.

пациентите, дори когато няма активност на васкули-та. Така че може да се наложи пациентите да продължат приема на ниски дози на преднизон и/или инхалаторни кортикостероиди в продължение на няколко месеца или години33.