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Citogenetica dei tumori

Lewin Il Gene VIII 2006

Teoria più accreditata

The prevailing dogma of cancer evolution was one of “gradualism” in which acquisition of driver mutations occurs cumulatively over years to decades, resulting in incremental progression through increasingly malignant phenotypes

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Meyerson and Pellman, Cancer Genomes Evolve by Pulverizing Single Chromosomes. Cell 144, 9-10, January 7, 2011. DOI 10.1016/j.cell.2010.12.025

Chromothripsis appears to be a cataclysmic event in which a single chromosome is fragmented and then reassembled. The phenomenon raises important questions of how chromosome rearrangements can be confined to defined genome segments.

Chromothripsis is proposed to involve the shattering of ü  a single chromosome, ü  a small group of chromosomes, ü  or a single chromosome arm. The fragments, or a subset of the fragments, are then stitched together by nonhomologous end-joining. The mechanism by which these alterations are confined to a small segment of the genome is not defined.

Figure 1. Stitching Together Shattered Chromosomes by Chromothripsis

Stephens et al., Massive Genomic Rearrangement Acquired in a Single Catastrophic Event during Cancer Development. Cell 144, 27–40, Janu 7, 2011. DOI 10.1016/j.cell.2010.11.055

► 2%–3% cancers show 10–100 s of rearrangements localized to specific genomic regions ► Genomic features imply chromosome breaks occur in one-off crisis (“chromothripsis”) ► Found across all tumor types, especially common in bone cancers (up to 25%) ► Can generate several genomic lesions with potential to drive cancer in single event

Nuovi dati e nuove problematiche

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Stephens et al., Massive Genomic Rearrangement Acquired in a Single Catastrophic Event during Cancer Development. Cell 144, 27–40, Jan 7, 2011. DOI 10.1016/j.cell.2010.11.055

➛ End-to-end chromosome fusions resulting from telomere loss can lead to spiraling cycles of dsDNA breakage, aberrant repair and further chromosomal damage in both daughter cells. ➛ Iteration of this breakage and repair process can lead to extensive genomic remodeling in multiple competing subclones in only a few cell cycles. Under these scenarios, bursts of somatic mutation may accrue in relatively short periods of chronological time. Such genomic rearrangements can drive the development of cancer through several mechanisms. ➛ They may result in copy number changes, including: ✓  deletion of tumor suppressor genes and ✓  increased copy number (amplification) of genes promoting malignant cellular processes. In addition, chromosomal rearrangements can: ✓  juxtapose portions of coding sequence from two genes in the same orientation, leading to oncogenic fusion genes, or bring together an intact gene with the regulatory machinery of another gene, causing dysregulated gene expression. Here, we describe multiple cancer samples in which tens to hundreds of genomic rearrangements have been acquired in a single catastrophic event, a phenomenon we have termed chromothripsis (Greek, chromos for chromosome; thripsis, shattering into pieces).

Genome-wide telomere attrition in somatic cells, for example, may generate naked DNA ends that act as a nidus for on-going genomic rearrangement.

“CHROMOTHRIPSIS”

La chromothripsis è un evento catastrofico che interessa uno o pochi cromosomi della cellula e comporta l’insorgenza contemporanea di centinaia di mutazioni che possono guidare la cancerogenesi.

CARATTERISTICHE: •  Riordinamenti ristretti a uno o pochi cromosomi •  Formazione di cromosomi derivati (lineari o circolari) e “double minutes”


Figure 6. Generation of a Double Minute Chromosome Containing MYC by Chromothripsis in a Small Cell Lung Cancer Cell Line, SCLC-21H

C D

(C) Three color FISH for three regions of chromosome 8 (predicted to be linked by the rearrangement data, but not amplified; green, 13 Mb; red, 41 Mb; pale pink, 49 Mb). (D) FISH for three heavily amplified regions (chr 8). (Red, 66.5 Mb; White, 99.3 Mb; Green, 128.8 Mb).

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A SCLC-21H FISH B PD3646a

PD3646a spectral karyotype C

Figure S6. Marker Chromosomes Created by Chromothripsis, Related to Figure 6

A) Multicolor FISH for the three heavily amplified probes in SCLC-21H (shown in Fig 6B) together with whole chromosome paint for chromosome 8 (purple). The normal chromosome 8 has the three probes in the correct orientation, whereas the probes do not hybridize to the two derivative chromosomes.

(B) A rearrangement screen from a pancreatic cancer, PD3646a, previously published, shows 41 rearrangements involving chromosomes 1, 4, 10 and 14. Copy number profiles for the relevant chromosomes are in the outer ring with somatically acquired genomic rearrangements shown as arcs in the centre.

(C) Spectral karyotype for PD3646a shows a striped marker chromosome, with at least 6 cytogenetically visible segments arising from multiple chromosomes. The bright yellow signal corresponds to paint from chromosome 22, but the other stripes are characteristic of signals from chromosomes 1, 4, 10 and 14.

PRINCIPALI IPOTESI SULL’INSORGENZA DI EVENTI DI “CHROMOTHRIPSIS”

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•  Mancata ripresa della replicazione del DNA bloccato in fase S o G2 del ciclo cellulare prima

di entrare in mitosi.

•  Reinserimento, nei nuclei normali, di frammenti di DNA derivati da micronuclei formatesi durante la divisione mitotica.

•  Esposizione a radiazioni ionizzanti che inducono rotture a doppio filamento sul cromosoma condensato, durante la mitosi.

•  Cicli di rottura-fusione-ponte associati al logoramento dei telomeri.


7 Lewin Il Gene VIII 2006

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se un cromosoma non si attacca al fuso o se un cromatidio non si disgiunge appropriatamente e il checkpoint che regola la transizione G2-M non previene la segregazione mitotica.

se una cellula inizia la fase S prima di aver completato la mitosi precedente, oppure se non riesce a replicare o segregare in modo corretto i centrosomi.

Errore della replicazione o della riparazione del DNA

1 t(1;2) 2

se non funziona il checkpoint che ritarda l’entrata in fase S (prima della replicazione), le rotture a singolo filamento daranno origine a DSBs che possono determinare riordinamenti cromosomici.

and etc…

I checkpoint sono in grado di prevenire tre tipi di instabilità genomica: aberrazioni cromosomiche, aneuploidie e poliploidie

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Invasione tissutale e metastasi

Resistenza all’apoptosi

Insensibilità a segnali antiproliferativi

Angiogenesi

Indipendenza da fattori di crescita

Potenziale replicativo illimitato

La tumorigenesi come fenomeno progressivo: Esistono diversi passaggi chiave in cui specifiche alterazioni geniche controllano la progressiva trasformazione di una cellula normale in cellula maligna e metastatica

Hanahan & Weinberg. The Hallmarks of Cancer. Cell, 100:57-70, 2000

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Caratteristiche di una cellula tumorale: cambiamenti che producono instabilità genomica e cariotipica

1)   Difetti nei meccanismi della replicazione e della riparazione del DNA: il cancro spesso si origina da cellule che hanno perso la capacità di replicare fedelmente il proprio genoma o che sono difettive nei sistemi di riparazione del DNA

2)   Aumento delle aberrazioni cromosomiche: il cariotipo delle cellule tumorali spesso comprende grossi riordinamenti, come cromosomi “rotti”, copie multiple di singoli cromosomi, delezioni di grandi segmenti cromosomici o di interi cromosomi.

Traslocazioni cromosomiche non casuali sono spesso associate ad una varietà di tumori, soprattutto di tipo ematopoietico e sarcomi infantili. Oltre alla loro utilità diagnostica, le traslocazioni cromosomiche sono sempre più utilizzate per indirizzare le decisioni terapeutiche.

Riordinamenti cromosomici e cancro

Meccanismi di ricombinazione che hanno un ruolo potenziale nella produzione non casuale di traslocazioni cromosomiche

1. Ricombinazione illegittima V(D)J: ➥ V(D)J recombination: il processo per cui segmenti discontinui V (variabile), D (diversità) e J (congiungimento) si

ricongiungono nei linfociti, portando a riordinamenti del DNA in queste cellule.

2. Class Switch Recombination (CSR): comportamento normale delle cellule-B, che porta al rimpiazzo di una regione del segmento genomico costante (c) con un altro.

3. Ricombinazione omologa

4. Non homologous end joining (NHEJ): un meccanismo di riparo del DNA in cui due estremità non omologhe del DNA sono riparate per ligazione di una all’altra.

5. Siti fragili comuni del genoma

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CROMOSOMI E TUMORI

Le anomalie cromosomiche fanno parte della descrizione classica del fenotipo citologico delle cellule tumorali

INDIVIDUAZIONE DI RIORDINAMENTI NON CASUALI

Agli inizi, e ancora oggi, lo studio dei riordinamenti non casuali è stato riportato essenzialmente nel campo delle emopatie maligne, poiché le cellule ematiche si prestano molto meglio delle cellule dei tumori solidi all’esplorazione citogenetica

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Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology

I. SINDROMI MIELOPROLIFERATIVE (MPD) - Chronic myelogenous leukaemia (CML) - Polycytemia vera (PV) - Idiopathic myelofibrosis - Essential thrombocythemia (ET) - Atypical chronic myelogenous leukemia (aCML)

II. SINDROMI MIELODISPLASTICHE (MDS) - Del(5q) and myeloid malignancies - Others

III. LEUCEMIE ACUTE MIELOIDI (AML) - First group: AML with recurrent cytogenetic translocations - Second group: Multilineage AML (mAML) - Third group: Secondary AML -  Fourth group: others AML, Morphological and Immunophenotyping classification

http://atlasgeneticsoncology.org/Educ/Hempat_e.html

IV. LEUCEMIE ACUTE LINFOIDI (ALL) - t(4;11)(q21;q23) - Others 11q23 (MLL) - t(9;22)(q34;q11) - t(12;21)(p12;q22) - t(8;14)(q24;q32) and t(2;8)(p12;q24) and t(8;22)(q24;q11) variants - 14q11 rearrangements - B Cell/ T Cell - Others

V. LINFOMI NON HODGKIN/CHRONIC LYMPHOPROLIFERATIVE DISEASES - B-cell chronic lymphoproliferative disorders - B-cell Non Hodgkin Lymphomas - T Cell

Leucemia: Neoplasia primaria del midollo che si diffonde nel sangue periferico Linfoma : Neoplasia primaria dei linfonodi

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Le AML sono state divise in 8 sottotipi (M0-M7) in base alla morfologia cellulare e al grado di differenziamento.

Classificazione morfologica delle leucemie acute.

Tabella 1. Classificazione FAB (French-American-British) SOTTO

TIPO

NOME COMUNE %

CASI

PEROX SUDAN

NERO

ESTERASI

ASPECIFICA

CITO

GENETICA

GENI

INTERESSATI

M0 AML A MINIMA

DIFFERENZIAZIONE

3 NEG NEG NEG (*) INV(3Q26)

T(3;3)

EVI 1

M1 AML SENZA

MATURAZIONE

15-

20

POS POS NEG . .

M2 AML CON

MATURAZIONE

25-

30

POS POS NEG T(8;21)

T(6;9)

AMLI-ETO

DEK-CAN

M3 LEUCEMIA ACUTA

PROMIELOCITICA

20 POS POS NEG T(15;17)

T(11;17)

T(5;17)

PML-RARa

PLZF-RARa

NPM-RARa

M4 LEUCEMIA ACUTA

MIELOMONOCITICA

20 POS POS POS 11q23

INV(3q26)

T(3;3)

T(6;9)

MLL

DEK-CAN

EVI 1

M4 Eo LEUCEMIA ACUTA

MIELOMONOCITICA

Con eosinofili

5-10 POS POS POS INV(16)

T(16;16)

CBFb -MYH11

M5 LEUCEMIA ACUTA

MONOCITICA

2-9 NEG NEG POS 11q23

T(8;16)

MLL

MOZ-CBP

M6 ERITROLEUCEMIA 3-5 POS POS NEG . .

M7 LEUCEMIA ACUTA

MEGACARIOCITICA

3-12 NEG NEG POS (**) T(1;22) NON

NOTI

Dati del 2010

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Linfoma di Burkitt Fig 27-14. Attivazione del proto-oncogene c-myc per traslocazione cromosomica.

a) Ideogramma dei cromosomi umani 8 e 14 e della traslocazione reciproca che si riscontra nella maggior parte dei linfomi di Burkitt. Sono indicati la localizzazione e l’orientamento del gene c-myc e dei geni codificanti le catene pesanti delle immunoglobuline (IgH). b) Rappresentazione schematica dei geni c-myc e IgH. con gli esoni raffigurati come cassette. Dei tre esoni che compongono il gene c-myc (E1, E2 e E3) solo il secondo ed il terzo contengono le sequenze codificanti per la proteina (cassette tratteggiate). La traslocazione di c-myc nel locus del gene per le IgH, frequentemente ha come conseguenza la perdita dell’esone 1 e delle sequenze al 5’ che contengono il promotore. Il gene riordinato è costitutivamente espresso e la trascrizione inizia dai promotori criptici situati nel primo introne.

The lymphoma consists of a monomorphic infiltrate of the lymph node by medium-sized cells showing round nuclei with several nucleoli and basophilic cytoplasm.

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Linfoma di Burkitt

TCR ➛ T cell receptor (14q11.2)

Lewin Il Gene VIII 2006

Attivazione del proto-oncogene c-myc per traslocazione cromosomica.

Traslocazioni cromosomiche reciproche nel linfoma di Burkitt Nel 60-70% circa dei casi la traslocazione è di tipo 8;14 e genera cromosomi: - t(8;14)(q24;q32)

Nel restante 30-40% la traslocazione coinvolge sempre la rottura in 8q24 (gene c-myc) ed i cromosomi 2 e 22, generando le traslocazioni: - t(2;8)(p12;q24), in ≈10-15%, e - t(8;22)(q24;q11) in ≈ 2-5% - altri riordinamenti Chr 8q24 locus c-MYC Chr 14q32 locus cluster dei geni IgH (catene pesanti Ig) Chr 14q11.2 TCRα (T cell receptor) Chr 2p12 locus K (catene leggere χ delle Ig) Chr 22q11 locus λ (catene leggere λ delle Ig)

Strachan and Read, Copyright © 2012

Nel linfoma di Burkitt, una traslocazione 8;14 trasferisce l’oncogene MYC nelle vicinanze del locus IGH (codificante le catene pesanti delle immunoglo- bulina) sul cromosoma 14. Con la traslocazione i due si trovano giustapposti testa a testa in orientamento trascrizionale opposto e il gene MYC viene posto sotto l’influenza di elementi regolativi associati al locus IGH specifici per le cellule B, quali gli enhancer indicati con la lettera E. Ciò determina alti livelli di espressione di MYC nelle cellule B.

t(8;14)(q24;q32)

14q32 cluster dei geni IgH 8q24

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Cromosoma Philadelphia (CML)

ALL ➛ Leucemia Linfoblastica Acuta CML ➛ Leucemia Mieloide Cronica bcr ➛ breakpoint cluster region

bcr-abl ➛ proteina di fusione in cui sequenze N-terminali da bcr sono unite a sequenze c-abl. La mancanza della regione N-terminale di c-abl ➛ attiva la chinasi ➛ la capacità trasformante.

Lewin Il Gene VIII 2006 Fig 27-15 a) Sono indicati la localizzazione e l’orientamento dei geni c-abl e bcr, così come del prodotto della fusione bcr-abl. b) Rappresentazione schematica dei geni c-abl e bcr, con gli esoni raffigurati come cassette. In conseguenza della traslocazione si origina un nuovo gene (chimerico) comprendente la regione 5’ di bcr e gran parte di c-abl. La trascrizione, sotto il controllo del promotore di bcr, genera un mRNA chimerico che è tradotto in una proteina composta per un terzo dagli aminoacidi di bcr e per due terzi da quelli di c-abl

Diagramma dei cromosomi umani 9 e 22 e della traslocazione reciproca che genera, nella leucemia mieloide cronica (CML), la formazione del cromosoma Philadelphia (Ph’).

5’ 3’

5’ 3’

5’ 3’

9q34

22q11

Ph’

Fig 27-15 a) Sono indicati la localizzazione e l’orientamento dei geni c-abl e bcr, così come del prodotto della fusione bcr-abl.

b) Rappresentazione schematica dei geni c-abl e bcr, con gli esoni raffigurati come cassette. In conseguenza della traslocazione si origina un nuovo gene (chimerico) comprendente la regione 5’ di bcr e gran parte di c-abl. La trascrizione, sotto il controllo del promotore di bcr, genera un mRNA chimerico che è tradotto in una proteina composta per un terzo dagli aminoacidi di bcr e per due terzi da quelli di c-abl

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approccio citogenetico e citogenetico molecolare (FISH): cromosoma Philadelphia nella leucemia mieloide cronica

Chr Philadelphia nella CML ➛ t(9;22)(q34;q11) - ABL-BCR su der(9) (nessuna proteina prodotta) -  BCR-ABL su Ph’ [der(22)] (proteina di fusione coinvolta nella proliferazone cellulare)

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approccio molecolare

RT-PCR (geni di fusione o traslocazioni con

punto di rottura noto): t(14;18)gene:bcl

Diagnosi

cat.pesante Ig gene bcl crom.14 crom.18

primer primer

nessun prodotto

cat.pesante Ig

traslocazione 14;18

primer gene bcl

primer

prodotto di RT-PCR del gene ibrido

Linfomi Non Hodgkin

TRASLOCAZIONE t(14;18)(q32;q21)

t(14;18)(q32;q21) In rosso chr14 In verde chr18

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La traslocazione t(15;17)(q22;q21) è associata clinicamente alla leucemia acuta promielocitica (APL)

Leucemia Acuta Promielocitica (APL) (geni coinvolti PML-RARα)

In verde chr17 In rosso chr15

Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology - http://atlasgeneticsoncology.org/Tumors/SynovSarcID5044.html

- Cytogenetics Morphological: a t(X;18)(p11.2;q11.2) is found in almost all synovial sarcomas (8O%) whatsoever the histologic type may be; t(X ;18)(p11.2 ;q11.2) seems to be specific. - Cytogenetics Molecular: detectable by metaphasic and/or interphasic dual colour FISH

Soft Tissues: Synovial sarcoma-associated t(X;18)(p11.2;q11.2) SS18 Genes involved and Proteins

SS18: located at 18q11.2 (3,7kb), 387 aa; glutamin, prolin and glycin rich; three potential SH2 binding domains and one SH3; widely expressed, limited to cartlagenous and nervous tissues in early embryonal development; biological properties still unknown

SSX1: located at Xq11.2 (1,67kb mRNA), protein 188aa; 81% homologie for SSX1 and SSX2; Kruppel associated box (KRAB) homology; restricted expression to testis and thyroid; biological properties still unknown

Hybrid gene: 5’ YT – 3’ SSX1/2: substitution of the last aa of SYT by 78 aa of SSX, with exclusion of KRAB and one SH domain ✓ important role: the transcript situated on the der(X) ✓ RT-PCR diagnosis : there is a correlation between biphasic type and SYT/SSX1 variant (where SSX2 involvement is never detected), SYT/SSX2 is more common than SYT/SSX1 in monophasic one ✓ SYT/SSX1 variant might be less favorable, associated with higher tumor proliferating rate and reduced overall survival (metastasis free survival 42% vs 80%)

Facoltativo

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La traslocazione t(15;17)(q22;q21) è associata clinicamente alla leucemia acuta promielocitica (APL)

Leucemia Acuta Promielocitica (APL) (geni coinvolti PML-RARα)

In verde chr17 In rosso chr15

Individuazione del gene per il retinoblastoma (Rb)

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Primi anni ‘70, Knudson propose un modello (two-hit hypothesis) secondo il quale, affinché si abbia il retinoblastoma, è necessario che in una linea di cellule retiniche si verifichino due distinti eventi mutazionali

☛  I soggetti con retinoblastoma ereditario hanno ereditato una di queste mutazioni, la quale, pertanto, e’ presente in tutte le loro cellule retiniche e, quindi, e’ necessario un secondo evento perche’ si produca il tumore. ☛  Il retinoblastoma sporadico, invece, si forma solo quando due eventi mutazionali indipendenti avvengono nella stessa linea cellulare. Ciò si realizza più raramente, per cui l’insorgenza è più tardiva e i tumori sono invariabilmente monolaterali.

Modello del “doppio colpo”

I evento (“hit”) II evento (“hit”)

Individuazione del gene per il retinoblastoma (Rb)

Vogel F., Genetics of Retinoblastoma. Hum Genet. 1979 Nov 1;52(1):1-54.

Retinoblastoma: delezioni in alcuni casi di Retinoblastoma

Fig. 4. Chromosome segments presumed deleted in some Retinoblastoma cases with chromosome deletions and translocations.

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Il primo indizio sulla posizione del gene Rb e’ stato fornito da soggetti rari affetti da retinoblastomi bilaterali, concomitanti anomalie congenite e assenza di familiarita’

delezione 13q13-q14

L’analisi cromosomica di questi pazienti ha dimostrato la presenza di una delezione del braccio lungo del cromosoma 13 di dimensione variabile ma con condivisione delle bande 13q13-q14: questa osservazione suggeriva che in tale regione si localizzasse un gene predisponente al retinoblastoma

Retinoblasoma

Ipotesi - Una mutazione in un gene del cromosoma 13 costituirebbe il primo evento e, nel caso di familiarità, è presente nelle cellule normali dei portatori.

- Il secondo evento consisterebbe nella perdita dell’allele normale rimanente di questo gene...

Per la verifica del secondo evento: ➠ si può ricorrere a tecniche di biologia molecolare, come il Southern Blot di DNA dei soggetti di una famiglia affetta, usando sonde del cromosoma 13 per analizzare la perdita di eterozigosità (LOH: loss of heterozygosity)

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☛  la ricerca del gene si è concentrata sulla banda 13q14 e si sono cercate le sequenze espresse nelle cellule retiniche normali, che risultassero mutate nei soggetti affetti da retinoblastoma familiare ☛  il punto di partenza è stato fornito dalla scoperta di un gruppo di tumori che presentavano una delezione omozigote corrispondente ad una sequenza di DNA clonata dalla regione 13q14.12.

Clonaggio del gene del retinoblastoma

☛  Nel retinoblastoma il trascritto era assente o di dimensioni molto diversi dal normale ☛  pazienti con retinoblastoma ereditario portatori di tumori con delezioni omozigoti presentavano delezioni eterozigoti nei tessuti costituzionali.....

Rb è un oncosoppressore

Perdita di eterozigosità LOH famiglia con figlia affetta da retinoblastoma: RFLP della regione “mutata”

Cellule tumorali le cellule tumorali hanno lo stesso background genico delle

normali perché appartengono allo stesso individuo: le differenze fra loro sono imputabili al processo tumorale, non alla variabilità genetica e questo permette di utilizzare anche gli sporadici

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Meccanismi di acquisizione della seconda mutazione

+ + Rb +

+ Rb

Rb Rb

Rb +

Rb + Rb Rb x Rb

C.O mitotico Non disgiunzione

e duplicazione

Conversione genica

delezione

mutazione puntiforme

Rb + Rb -

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Strachan and Read, Genetica Umana Molecolare, Zanichelli editore S.p.A. Copyright © 2012

Modello per lo sviluppo a più stadi del carcinoma del colon

Fig 17.22 In numerosi tumori, eventi di perdita, attivazione o mutazione in particolari geni vengono frequentemente riscontrati in particolari stadi istologici. Ciò fornisce più uno strumento concettuale per capire come si sviluppa un tumore che una descrizione operativa. Ogni cancro del colon-retto si è probabilmente evoluto attraverso i medesimi stadi istologici, ma lo spettro delle corrispondenti alterazioni genetiche è più ampio.

I primi geni clonati nelle forme di tumore familiare

Strachan and Read, Genetica Umana Molecolare, Zanichelli editore S.p.A. Copyright © 2012

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MacLeod, Tumor suppressor genes. Current Opinion in Genetics & Development 2000, 10:81–93

Table 1 Tumor suppressor genes and associated human and mouse cancers. Human chromosomal location Gene function

Human tumors associated with sporadic mutation

Associated cancer syndrome

Tumor phenotype of KO mouse mutants (hetero/homozygote)

RB1 13q14 Transcriptional regulator of cell cycle

Retinoblastoma, osteosarcoma

Familial retinoblastoma MTC, pituitary adenocarcinoma, pheochromocytomas

Wt1 11p13 Transcriptional regulator Nephroblastoma Wilms tumor None p53 17q11 Transcriptional

regulator/growth arrest/apoptosis

Sarcomas, breast/brain tumours

Li–Fraumeni Lymphomas, sarcomas

NF1 17q11 Ras-GAP activity Neurofibromas,

sarcomas, gliomas Von Recklinghausen neurofibromatosis

Pheochromocytomas, myeloid leukemia, neurofibromas in DKO chimeras

NF2 22q12 ERM protein/cytoskeletal

regulator Schwannomas, meningiomas

Neurofibromatosis type 2

Sarcomas; metastases on p53−/− background

VHL 3p25 Regulates proteolysis Hemangiomas, renal,

pheochromocytoma Von-Hippel Lindau None

APC 5q21 Binds/regulatesβ-catenin

activity Colon cancer Familial adenomatous

polyposis Intestinal polyps in ApcMin

INK4a 9p21 p16Ink4a cdki for

cyclinD/cdk4/6; p19ARF binds mdm2, stabilises p53

Melanoma, pancreatic

Familial melanoma Lymphomas, sarcomas

PTC 9q22.3 Receptor for sonic

hedgehog Basal cell carcinoma, medulloblastoma

Gorlin syndrome Medulloblastomas

BRCA1 17q21 Transcriptional

regulator/DNA repair Breast/ovarian tumours

Familial breast cancer None

BRCA2 13q12 Transcriptional

regulator/DNA repair Breast/ovarian tumours

Familial breast cancer None

TP53 17p13.1

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Human chromosomal location Gene function

Human tumors associated with sporadic mutation

Associated cancer syndrome

Tumor phenotype of KO mouse mutants (hetero/homozygote)

DPC4 18q21.1 Transduces TGF-β signals Pancreatic, colon,

hamartomas Juvenile polyposis Cooperates with ApcΔ716 in

colorectal carcinoma FHIT 3p14.2 Nucleoside hydrolase Lung, stomach,

kidney, cervical carcinoma

Familial clear cell renal carcinoma

Not reported

PTEN 10q23 Dual specificity

phosphatase Glioblastoma, prostate, breast

Cowden syndrome, BZS, LDD

Lymphoma, thyroid, endometrium, prostate

TSC2 16 Cell-cycle regulator Renal, brain tumors Tuberous schlerosis Not reported NKX3.1 8p21 Homeobox protein Prostate Familial prostate

carcinoma Not reported

LKB1 19p13 Serine/threonine kinase Hamartomas,

colorectal, breast Peutz–Jeghers Not reported

E-Cadherin 16q22.1 Cell adhesion regulator Breast, colon, skin,

lung carcinoma Familial gastric cancer Dominant negative, promotes

invasion/metastasis MSH2 2p22 mut S homologue,

mismatch repair Colorectal cancer HNPCC Lymphoma, colon/skin carcinoma

MLH1 3p21 mut L homologue,

mismatch repair Colorectal cancer HNPCC Lymphoma, intestinal

adenoma/carcinoma PMS1 2q31 Mismatch repair Colorectal cancer HNPCC None PMS2 7p22 Mismatch repair Colorectal cancer HNPCC Lymphoma, sarcoma MSH6 2p16 Mismatch repair Colorectal cancer HNPCC Lymphoma, intestinal

adenomas/carcinomas

Table 1 Tumor suppressor genes and associated human and mouse cancers. MacLeod, Tumor suppressor genes. Current Opinion in Genetics & Development 2000, 10:81–93

citogenetica dei tumori - uniroma1.it · citogenetica dei tumori lewin il gene viii 2006 teoria...

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