Clinical Approach of Gastropathy and Enteropathy due to NSAID: Indonesian Consensus 2011dr. Andi ZainalBagian Ilmu Penyakit Dalam FKUR / RSUD AA

Dipresentasikan pada Simposium tgl 2 Juli 2011 di Hotel Pangeran Pekanbaru

SistematikaPendahuluanEpidemiologiPatofisiologi Gastroenteropathy NSAID:Patofisiologi Gastropathy NSAIDPatofisiologi Enteropathy NSAIDPatofisiologi terjadinya kerusakan mukosa gastroduodenal akibat ClopidogrelPeran H. PyloriRekomendasi Konsensus Nasional 2011 Gastroenteropathy OAINS

PendahuluanKonsensus nasional penatalaksanaan NSAID Gastropathy di Indonesia 2-4 oktober 2009 telah direvisi pada 2-3 April 2011.

Adapun alasan dilakukan revisi tsb:Pada konsensus 2009 belum mencakup NSAID Enteropathy yang disinyalir lebih sering dijumpai daripada NSAID Gastropathy.Perkembangan modalitas diagnostik untuk mendeteksi lesi small intestine telah berkembang dengan ditemukannya: capsule endoscopy dan enteroscopy (single & double balloon endoscopy (JSG-DBE)).Telah banyak laporan penelitian mengenai NSAID enteropathy yang perlu kita waspadai.

Penggunaan obat-obatan golongan NSAID dan ASA makin meningkat oleh karena:Bertambahnya umur harapan hidup.Pemakaian obat-obat tradisional seperti jamu yang disinyalir mengandung obat NSAID dan dapat dibeli bebas.Peningkatan pemakaian obat-obat NSAID dibidang rheumatologi.Pemakaian ASA / Clopidogrel jangka panjang di bidang cardiovaskuler dan cerebrovaskuler meningkat.

Di lain pihak akibat peningkatan pemakaian obat-obat tersebut diatas menyebabkan potensi komplikasi kerusakan saluran cerna juga meningkat.

Dalam penggunaan NSAID / ASA perlu juga memikirkan komplikasi kardiovaskuler selain gastrointestinal.

Issue kontroversi interaksi antara clopidogrel dan PPI sampai saat ini masih merupakan problem.

Dalam makalah ini juga akan membahas rekomendasi yang dianjurkan pada konsensus nasional NSAID gastroenteropathy OAINS 2011.

EpidemiologiSebuah survey menunjukkan 70% penduduk Amerika > 65 th menggunaan NSAID seminggu sekali dan 34% dari mereka menggunakannya setiap hari.

Prevalensi penggunaan ASA minimal seminggu sekali diperkirakan sekitar 60%.

Di Amerika dilaporkan > 111 juta resep berisi NSAID dibuat pada tahun 2004.

Penggunaan NSAID secara bebas diperkirakan akan meningkat dimasa mendatang.

Data penggunaan NSAID / ASA di Indonesia belum diketahui, namun data endoskopi berbasis RS mengenai komplikasi saluran cerna akibat penggunaan NSAID / ASA cukup bervariasi dan relatif tinggi di beberapa daerah seperti: Makassar 71%Jakarta 67,7%Surabaya 61%Malang 21%Yogyakarta pada tahun 2010 dari 585 endoskopi atas didapatkan 59 kasus NSAID gastropathy (10,1%)

Selain lesi pada Gastroduodenal penggunaan NSAID juga dapat menimbulkan lesi pada small intestine.

Neal M, Davies et al melaporkan pemakaian NSAID jangka panjang dapat menimbulkan peradangan pada small intestine 40 70%.

Patofisiologi NSAID Gastro-enteropathyPatofisiologi NSAID gastropathy

Mechanisme NSAID menyebabkan kerusakan mukosa GastroduodenalNSAIDmetabolisme di hatiActive NSAID metabolitePenurunan prostaglandin mukosa gasterEfek Systemic

Patofisiologi NSAID EnteropathySecara garis besar ada 3 sumber paparan di usus halus akibat NSAID yaitu: Efek preabsorbsi lokal: paparan langsung setelah pemberian NSAID peroral.

Efek sistemik: setelah NSAID diabsorbsi.

Efek lokal kembali: dari metabolik NSAID setelah melalui siklus resirkulasi enterohepatik.

Semua hal tersebut diatas menyebabkan gangguan integritas mukosa dan meningkatkan permeabilitas. Kondisi ini mempermudah masuknya cairan intraluminal yang mengandung asam empedu, enzim-enzim pankreas, bakteri dan toksin kedalam jaringan usus halus sehingga menimbulkan inflamasi di mukosa usus halus dan bisa berkembang menjadi erosi dan ulkus.

Bila proses berlanjut terus, maka terjadi perdarahan dan kehilangan protein. Pada tahap akhir yakni fase penyembuhan jaringan dapat mengalami fibrosis / striktur.

Figure 1Capsule image from a volunteer taking diclofenac 75mg twice a day for two weeks showing a large small bowel ulcer.

Figure 2Diaphragm strictures of the small intestine caused by NSAIDs.

Patofisiologi Kerusakan Mukosa Gastroduodenal akibat ClopidogrelAgregasi platelet sangat berperan pada proses penyembuhan jaringan melalui berbagai derivat faktor pertumbuhan yang berperan meningkatkan angiogenesis.

Angiogenesis berperan penting pada perbaikan mukosa saluran cerna yang mengalami kerusakan.

Antagonis reseptor ADP (adenosine diphosphate) dapat menghalangi proses penyembuhan luka lambung melalui hambatan pelepasan platelet yang berfungsi sebagai faktor pertumbuhan seperti VEGF (vascular endothelial growth factor).

Perdarahan sal. Cerna dapat terjadi akibat penggunaan obat kemotheraphy yang berupa antibodi monoklonal yang bekerja pada VEGF.

Meskipun clopidogrel dan obat lainnya yang mengganggu angiogenesis bukanlah penyebab utama tukak lambung / duodenum namun efek anti angiogenik dari obat ini dapat menghambat penyembuhan erosi atau lesi ulceratif yang timbul akibat obat-obatan atau infeksi H. Pylori.

Dampaknya menjadi berat jika lesi kecil ini terpapar dengan asam lambung.

Peran H. PyloriAntral gastritis - 95%Duodenal ulcer - 90%Gastric ulcer - 75%Gastric adenocarcinomaMaltoma

Kemungkinan efek sinergik H. Pylori dengan penggunaan NSAID?

Rekomendasi Konsensus Nasional 2011 Penalaksanaan Gastropati OAINS di Indonesia.Komplikasi gastrointestinal akibat OAINS (ASA dan OAINS non-ASA)

Rekomendasi:Karena pemakaian OAINS (termasuk cox-2 selektif dan OAINS yang dijual bebas) bersama-sama dengan ASA dosis kardiak dapat meningkatkan resiko kerusakan mukosa gastrointestinal (inflamasi sampai ulkus, terapi gastroentroprotektif sebaiknya diberikan terhadap pasien-pasien yang punya resiko tersebut.)

Efek Gastrointestinal ASA

Rekomendasi:Pemakaian ASA dosis rendah untuk kardioprofilaksis menyebabkan peningkatan 2-4x resiko komplikasi gastroduodenal.

Enteric-coated atau preparat dapar (buffer) tidak mengurangi / menurunkan resiko terjadinya perdarahan.

Terhadap pasien-pasien dengan resiko tinggi terjadinya efek buruk, obat gastroprotektif sebaiknya diberikan.

Resiko terjadinya komplikasi saluran cerna atas meningkat dengan meningkatnya dosis ASA, dengan demikian untuk fase kronik dosis ASA > 81mg sebaiknya tidak diberikan secara rutin.

Efek Gastrointestinal kombinasi pemakaian ASA dan terapi antikoagulan

Rekomendasi:Kombinasi ASA dan terapi antikoagulan (termasuk unfractioned heparin, LMWH (low molecular-weight heparin) dan Warfarin)) secara bermakna berkaitan dengan peningkatan resiko terjadinya perdarahan ekstrakranial, yang sebagian besar berasal dari saluran cerna atas.

Pemakaian terapi kombinasi tersebut harus berdasarkan indikasi yang tepat.

Pasien harus mendapatkan PPI secara bersamaan. Bila warfarin ditambahkan pada kombinasi ASA + Clopidogrel, direkomendasikan target INR 2 2,5.

Efek Gastrointestinal Clopidogrel

Rekomendasi:Substitusi ASA dengan clopidogrel yang bertujuan menurunkan resiko perdarahan ulkus berulang pada pasien dengan resiko tinggi tidak direkomendasikan.

Hal ini juga lebih inferior dibandingkan dengan kombinasi ASA + PPI. Penggunaan kombinasi omeprazole dengan clopidogrel tetap harus berhati-hati.

Efek gastrointestinal kombinasi clopidogrel dan terapi antikoagulan

Rekomendasi:Terapi clopidogrel dengan warfarin berkaitan dengan meningkatnya perdarahan dibandingkan dengan monoterapi masing-masing.

Kombinasi antiplatelet + antikoagulan sebaiknya dipertimbangkan hanya pada kasus dimana manfaat melebihi resiko.

Bila warfarin + ASA + Clopidogrel, sebaiknya nilai INR yang direkomendasikan adalah 2,0 2,5.

Pengobatan dan pencegahan gastro-enteropati akibat OAINS.

RekomendasiPPI adalah obat pilihan untuk terapi dan pencegahan kerusakan mukosa gaster atas akibat OAINS dan antiplatelet (gastropati OAINS).

Pada pasien-pasien yang terbukti didapatkan ulkus pada pemeriksaan endoskopi, rebamipide dapat diberikan bersamaan dengan PPI.

Rebamipide atau misoprostol adalah obat pilihan untuk terapi dan pencegahan enteropati OAINS.

Pasien dengan peningkatan resiko komplikasi gastrointestinal

Resiko tinggi:Riwayat ulkus dengan komplikasiMultipel (>2) faktor resiko

Resiko Sedang (1-2 faktor resiko):Usia > 65 tahunTerapi OAINS dosis tinggiRiwayat ulkus tanpa komplikasiPenggunaan aspirin, kortikosteroid, atau antikoagulant

Resiko rendahTanpa faktor resiko

PencegahanTerdapat 2 metode yang umum digunakan untuk mencegah ulkus peptikum akibat OAINS:

Pasien yang menerima OAINS, secara bersamaan diberikan PPI (atau antagonis reseptor H2 dengan dosis tinggi) atau analog prostaglandin sintetik (misoprostol).

Memberikan OAINS yang lebih selektif, yaitu inhibitor cox-2.

Pemberian sukralfat secara bersamaan dengan OAINS tidak terbukti efektif dalam mencegah ulkus peptikum akibat OAINS.

MisoprostolMerupakan terapi yang pertama kali disetujui untuk mencegah ulkus peptikum akibat OAINS.

Studi randomized controlled trial: penggunaan misoprostol lebih efektif dlm mencegah ulkus peptikum akibat OAINS dibandingkan dengan plasebo, sukralfat, dan ranitidin.

Misoprostol menurunkan insiden ulkus duodenum dan ulkus gaster akibat OAINS masing-masing sebesar 53% dan 74% dibandingkan plasebo.

Beberapa hal yang membatasi penggunaan misoprostol:Efek samping yang ditimbulkan berupa kram abdomen dan diare.Kepatuhan pasien yang rendah akibat frekuensi pemberian 4x sehari.

Beberapa studi telah menyatakan bahwa dosis misoprostol yang lebih rendah (400 600 mg sehari) memiliki efektifitas yang sama disertai efek samping yg tdk berbeda bermakna dengan plasebo.

RebamipideRebamipide (Mucosta): obat gastroentero-protektif yang diperkenalkan di Jepang tahun 1990.

Obat ini mempunyai mekanisme kerja spesifik yakni menstimulasi pembentukan prostaglandin endogen, mengeliminasi radikal bebas serta menurunkan sitokin pro inflamasi pada saluran cerna.

Beberapa studi telah membuktikan bahwa rebamipide efektif mencegah gastropati akibat OAINS termasuk aspirin.

Studi STORM membuktikan bahwa rebamipide sama efektifnya dengan misoprostol dlm hal mencegah gastropati akibat OAINS. Namun rebamipide mempunyai profil keamanan yg jauh lebih baik dibandingkan misoprostol.

Studi terakhir membuktikan bahwa rebamipide jg berperan pada mencegah lesi di mukosa usus halus (Enteropati) akibat OAINS.

Metabolisme obat ini di sitokrom P-450 pada substrat 3A4, dimana substrat ini berbeda dengan substrat yang dibutuhkan untuk metabolisme OAINS maupun clopidogrel, dengan demikian tidak terdapat interaksi merugikan bila obat tersebut diberikan bersamaan.

Pada kasus ulkus gaster, kombinasi rebamipide dengan obat gol. penekan asam terbukti memperbaiki kualitas penyembuhan serta menurunkan angka kekambuhan.

Proton Pump InhibitorTelah luas dilaporkan bahwa PPI merupakan obat pilihan dalam pengobatan serta pencegahan kerusakan gastroduodenal akibat OAINS.

Berbagai randomized controlled trial menunjukkan bahwa lansoprazole lebih efektif dibandingkan dgn ranitidine dlm mencegah terjadinya ulkus akibat gastropati OAINS, penyembuhan ulkus akibat gastropati OAINS serta mencegah rekurensi ulkus.

Hal yang senada menunjukkan lansoprazole lebih efektif dibanding omeprazole pd pengobatan dan pencegahan gastropati OAINS.

Antagonis reseptor H2 dosis tinggiPenggunaan antagonis reseptor H2 dosis tinggi (seperti famotidin 2 x 40 mg) terbukti efektif dlm menurunkan risiko terjadinya ulkus peptikum akibat OAINS.

Inhibitor COX-2Studi randomized controlled trials membandingkan penggunaan inhibitor COX-2 dgn OAINS.

Pada studi pertama, pasien yang menerima celecoxib mengalami penurunan risiko komplikasi ulkus peptikum sebesar 50% dibandingkan dgn pasien yg menerima OAINS non-selektif.

Namun perbedaan tersebut tidak signifikan. Berdasarkan Cochrane systematic review. Penggunaan inhibitor COX-2 memiliki komplikasi ulkus peptikum yg lebih rendah dibandingkan penggunaan OAINS non-selektif.

7) Peran H. PyloriRekomendasi:Pemeriksaan / tes dan eradikasi H. Pylori direkomendasikan pada pasien dengan riwayat ulkus sebelum dimulai terapi antiplatelet jangka lama / kronik

Bukti-bukti terkini menunjukkan bahwa eradikasi H. pylori pada pengguna OAINS dengan riwayat ulkus berdarah sebelumnya secara signifikan dan substansial menurunkan resiko perdarahan berulang.

Penghentian terapi antiplatelet karena perdarahanRekomendasiKeputusan untuk menghentikan OAINS pada keadaan ulkus berdarah akut harus dibuat berdasarkan kepentingan individual, dengan memperhatikan penilaian resiko kardiak dan resiko gastrointestinal untuk menentukan / menilai potensi komplikasi trombosis dan perdarahan.

Tidak ada bukti bahwa antiplatelet non-ASA seperti clopidogrel dapat menurunkan / mengurangi resiko perdarahan pada keadaan terdapat ulkus aktif.

Obat antiplatelet dapat meniadakan efek hemostasis dari PPI dengan mengganggu pembentukan platelet plug.

Penghentian OAINS berkaitan dengan peningkatan signifikan mortalitas karena semua penyebab dimana mayoritas mortalitas terjadi akibat komplikasi cardiovaskuler berulang.

Terdapat kecenderungan meningkatnya perdarahan ulkus berulang pada kelompok OAINS, yang menunjukkan bahwa PPI adjuvan setelah terapi endoskopik tidak efektif dalam mencegah perdarahan ulang akibat OAINS.

Endoskopi pada pasien mono atau dual-terapi antiplateletRekomendasiTerapi endoskopi dapat dilakukan pada pasien dengan dual-terapi antiplatelet, dan kerjasama antara kardiolog dan endoskopis harus menimbang resiko perdarahan maupun trombosis berkaitan dengan saat penghentian terapi antiplatelet.

Pertimbangan kardiovaskuler tetap harus didahulukan dalam praktik endoskopi gastrointestinal, sehingga resiko kardiovaskular lebih berat dipertimbangkan dlm membuat keputusan klinis.

Sementara itu, banyak endoskopis lebih menyukai untuk menghentikan atau menunda obat antiplatelet ganda (dual) untuk pemeriksaan kolonoskopi dan polipektomi elektif, namun hanya terdapat sedikit bukti aktual bahwa hal tersebut dapat mengurangi perdarahan pasca polipektomi.

Sangat penting bahwa konsensus tidak menganjurkan penghentian ASA atau OAINS pada prosedur endoskopi umumnya, karena kurangnya bukti yang jelas bahwa peningkatan perdarahan akan terjadi pada paska polipektomi.

Pada keadaan akut setelah berhasilnya tatalaksana medik dan endoskopik perdarahan gastrointestinal mayor, sebaiknya dalam waktu singkat menghentikan / menunda dahulu terapi antiplatelet sampai berkurangnya perdarahan terulang teramati.

Optimal waktu lamanya penghentian terapi antiplatelet belum ditetapkan dengan jelas tergantung kondisi pasien.

Terima Kasih