club hotel Λουτράκι, 18 Φεβρουαρίου 2011 · ing 13% reduction in the risk of...
TRANSCRIPT
Φαρμακολογία στα οξέα στεφανιαία σύνδρομα χωρίς ανάσπαση του ST (nonSTEMI)
ΣΕΜΙΝΑΡΙΟ ΟΜΑΔΩΝ
ΕΡΓΑΣΙΑΣ
ΤΗΣ
Ε.Κ.Ε.
Club Hotel Λουτράκι, 18 Φεβρουαρίου
2011
Βασίλειος Σπανός
Επεμβατικός Καρδιολόγος
Αν. ∆ιευθυντής Γ’ Καρδιολογικής
Κλινικής
Ευρωκλινικής
ΑντιισχαιμικήΑντιισχαιμική καικαι
αντιαιμοπεταλιακήαντιαιμοπεταλιακή//αντιπηκτικήαντιπηκτική αγωγήαγωγή
Anderson, J. L. et al. J Am Coll Cardiol Anderson, J. L. et al. J Am Coll Cardiol
ΑντιισχαιμικήΑντιισχαιμική αγωγήαγωγή, b blockers, b blockers
Anderson, J. L. et al. J Am Coll Cardiol Anderson, J. L. et al. J Am Coll Cardiol
ΟΟverview of randomizedverview of randomized
trials in patients with threatening or evolving MI trials in patients with threatening or evolving MI suggestsuggest
ing 13% reduction in the risk of progression to MIing 13% reduction in the risk of progression to MI
These trials were conducted prior to the routine use of ASA, hepThese trials were conducted prior to the routine use of ASA, heparin, arin, clopidogrel, GP IIb/IIIa inhibitors and revascularizationclopidogrel, GP IIb/IIIa inhibitors and revascularization
ΑντιλιπιδαιμικήΑντιλιπιδαιμική αγωγήαγωγή
De Lemos J et al.
““Early Intensive vs a Delayed Conservative Simvastatin Strategy iEarly Intensive vs a Delayed Conservative Simvastatin Strategy in Patients With n Patients With Acute Coronary SyndromesAcute Coronary Syndromes””
JJAMA. 2004;292(11):1307AMA. 2004;292(11):1307--1316.1316.
ΑντιαιμοπεταλιακήΑντιαιμοπεταλιακή//αντιπηκτικήαντιπηκτική αγωγήαγωγή
Anderson, J. L. et al. J Am Coll Cardiol Anderson, J. L. et al. J Am Coll Cardiol
ΟΟ ρόλοςρόλος
τωντων
αιμοπεταλίωναιμοπεταλίων
Science: AScience: Aύγουστοςύγουστος
19911991
ThrombinThrombin
Thrombin + DextranThrombin + Dextran
ΟΟ ρόλοςρόλος
τωντων
αιμοπεταλίωναιμοπεταλίων
Br J Hematol: MBr J Hematol: Mάιοςάιος
19941994
Plts + (TF) MonocytesPlts + (TF) Monocytes
Platelets alonePlatelets alone
Ενεργοποίηση των
αιμοπεταλίωνΕνεργοποίησηΕνεργοποίηση
τωντων
αιμοπεταλίωναιμοπεταλίων
Φωσφολιπίδια
που
σε
ανενεργό κατάσταση
βρίσκονται στο
εσωτερικό
της κυτταρικής
μεμβράνης
Εκτείθενται
σην
εξωτερική πλευρά
μετά
από την
ενεργοποίηση
των αιμοπεταλίων
Courtesy of Jose Lopez, M.DCourtesy of Jose Lopez, M.D
Thrombin (Picomolar Quantities)
Thrombin Thrombin (Picomolar (Picomolar Quantities)Quantities)
PropagationPropagationAmplificationAmplification
HeparinHeparin
Courtesy of Jose Lopez, M.DCourtesy of Jose Lopez, M.D
Thrombin (Picomolar Quantities)
Thrombin Thrombin (Picomolar (Picomolar Quantities)Quantities)
PropagationPropagationAmplificationAmplification
FondaparinuxFondaparinux
BivalirudinBivalirudin
ΔιαφορετικοίΔιαφορετικοί κίνδυνοικίνδυνοι
σεσε
οξέαοξέα
στεφανιαίαστεφανιαία σύνδρομασύνδρομα
Ischaemic risk–
Elevated troponin levels (I-A)
–
Dynamic ST or T wave changes (symptomatic or silent) (I-A)
–
Diabetes mellitus (I-A)–
Heart failure
–
Severe arrhythmias–
Depressed left ventricular function (EF < 35%) (I-C)
–
Early postinfarction angina (I-A)–
PCI within 6 months
–
Prior CABG
Bleeding riskl
Age ≥
75 y.o.l
Female genderl
Renal dysfunctionl
Hypertensionl
Anemial
PCI
Cox model adjusted for baseline predictors, with non-CABG major bleeding and MI as time-updated covariates
ΕπίδρασηΕπίδραση ΟΕΜΟΕΜ//αιμορραγίαςαιμορραγίας
(30 (30 ημέρεςημέρες) ) σεσε θάνατοθάνατο
(12 (12 μήνεςμήνες))
Major bleedingMajor bleeding 2.89 (2.242.89 (2.24--3.72)3.72) <0.0001<0.0001
Myocardial InfarctionMyocardial Infarction 2.47 (1.872.47 (1.87--3.27)3.27) <0.0001<0.0001
0 1 2 3 4
HR HR ±±
95% CI95% CI PP--valuevalueHR (95% CI)HR (95% CI)
Manoukian S Manoukian S TCT TCT 20072007
ESSENCEESSENCE 5.85.8 7.57.5 0.76 (0.580.76 (0.58--1.01)1.01)
TIMI 11BTIMI 11B 7.47.4 8.38.3 0.88 (0.700.88 (0.70--1.11)1.11)
INTERACTINTERACT 55 99 0.53 (0.300.53 (0.30--0.95)0.95)
A to ZA to Z 7.47.4 7.87.8 0.94 (0.730.94 (0.73--1.20)1.20)
SYNERGYSYNERGY 13.913.9 14.514.5 0.96 (0.850.96 (0.85--1.07)1.07)
OVERALLOVERALL 1010 1111 0.90 (0.810.90 (0.81--0.99)0.99)
Trial Trial EnoxaparinEnoxaparin UFHUFH OR(95%CI)OR(95%CI)
Σύγκριση κλασσικής
ηπαρίνης
με
ενοξαπαρίνη –
Θάνατος
& ΟΕΜ
ΣύγκρισηΣύγκριση κλασσικήςκλασσικής
ηπαρίνηςηπαρίνης μεμε ενοξαπαρίνηενοξαπαρίνη
––
ΘάνατοςΘάνατος & & ΟΕΜΟΕΜ
EnoxaparinEnoxaparin UFHUFHbetter betterbetter betterMurphy SA Eur Heart J 2007;28:2077Murphy SA Eur Heart J 2007;28:2077--20862086
ACTE IIACTE II 7.97.9 8.18.1 0.98 (0.510.98 (0.51--1.86)1.86)
ESSENCEESSENCE 6.56.5 6.96.9 0.93 (0.700.93 (0.70--1.23)1.23)
TIMI 11BTIMI 11B 5.25.2 3.43.4 1.56 (1.131.56 (1.13--2.14)2.14)
INTERACTINTERACT 5.35.3 8.78.7 0.58 (0.330.58 (0.33--1.03)1.03)
A to ZA to Z 0.80.8 0.20.2 3.78 (1.253.78 (1.25--11.41)11.41)
SYNERGYSYNERGY 9.19.1 7.67.6 1.21 (1.051.21 (1.05--1.40)1.40)
OVERALLOVERALL 6.36.3 5.45.4 1.13 (0.841.13 (0.84--1.54)1.54)
EnoxaparinEnoxaparin UFHUFHbetter betterbetter betterMurphy SA Eur Heart J 2007;28:2077Murphy SA Eur Heart J 2007;28:2077--20862086
ACTE IIACTE II 0.30.3 1.01.0 0.33 (0.030.33 (0.03--3.68)3.68)
Σύγκριση κλασσικής
ηπαρίνης
με
ενοξαπαρίνη –
Αιμορραγίες
ΣύγκρισηΣύγκριση κλασσικήςκλασσικής
ηπαρίνηςηπαρίνης μεμε ενοξαπαρίνηενοξαπαρίνη
––
ΑιμορραγίεςΑιμορραγίες
OOιι διαφορετικοίδιαφορετικοί
κίνδυνοικίνδυνοι
UFHUFHEnoxEnox
11%11%10%10%
6.8%6.8%
8.2%8.2%7.5%7.5%
7.1%7.1%
5.4%5.4%
6.3%6.3%
5.5%5.5%
3.6%3.6%1.6%1.6%
3%3%
MetaMeta--analysisanalysisEnoxaparin Enoxaparin
vs. UFHvs. UFH
OASISOASIS--5 5 PCIPCI
MetaMeta--analysisanalysisEnoxaparin Enoxaparin
vs. Bivalirudinvs. Bivalirudin
EnoxEnox
FondaparinuxFondaparinux
EnoxEnox
BivalirudinBivalirudin
Ischemic benefitIschemic benefitBleedingBleeding
Bertarnd M. TCT 2009Bertarnd M. TCT 2009
OASIS 5: OASIS 5: ΤυχαιοποιημένηΤυχαιοποιημένη διπλήδιπλή
τυφλήτυφλή μελέτημελέτη
20,078 Patients with NSTE ACS, Chest discomfort < 24 hours20,078 Patients with NSTE ACS, Chest discomfort < 24 hours2 of 3: Age>60, ST Segment 2 of 3: Age>60, ST Segment ∆∆, ,
cardiac markerscardiac markers
FondaparinuxFondaparinux2.5 mg subcut daily up to 8 days or hospital 2.5 mg subcut daily up to 8 days or hospital
dischargedischarge
Aspirin, Clopidogrel, GPIIb/IIIa inhibitor, planned Aspirin, Clopidogrel, GPIIb/IIIa inhibitor, planned Cath/PCI as per local practiceCath/PCI as per local practice
RandomizationRandomization
EnoxaparinEnoxaparin1 mg/kg subcut bid for 21 mg/kg subcut bid for 2--8 days8 days
1 mg/kg subcut daily if ClCr<30mL/min1 mg/kg subcut daily if ClCr<30mL/min
Michelangelo OASIS 5 Steering Committee. Michelangelo OASIS 5 Steering Committee. Am Heart J Am Heart J 2005;150:1107.e12005;150:1107.e1--.e10.e10OASIS 5 InvestigatorsOASIS 5 Investigators. N Engl J Med2006;354: . N Engl J Med2006;354: 14641464--7676
Mean treatment : 5.4 daysMean treatment : 5.4 daysMean time to PCI: 2.4 daysMean time to PCI: 2.4 days
ExcludeExcludeAge < 21Age < 21
Any contraAny contra--ind to Enoxind to EnoxHem stroke< 12 mo.Hem stroke< 12 mo.
Creat> 3 mg/dL/265 umol/LCreat> 3 mg/dL/265 umol/L
Mean treatment : 5.2 daysMean treatment : 5.2 daysMean time to PCI: 2.6 daysMean time to PCI: 2.6 days
Ισοδυναμία fondaparinux με
enoxaparin στα συμβάματα
Cum
ulat
ive
Haz
ard
Cum
ulat
ive
Haz
ard
0.00.0
0.010.01
0.020.02
0.030.03
0.040.04
0.050.05
0.060.06
00 11 22 33 44 55 66 77 88 99
EnoxaparinEnoxaparin
FondaparinuxFondaparinux HR: 1.01 HR: 1.01 95% CI: 0.9095% CI: 0.90--1.131.13PP
nonnon--inferiorityinferiority
: 0.007: 0.007
Death/MI/RI Death/MI/RI
OASIS 5 Investigators. OASIS 5 Investigators. N Engl J Med N Engl J Med 2006;354:14642006;354:1464--7676
ΜείωσηΜείωση μειζόνωνμειζόνων
αιμοαρραγιώναιμοαρραγιών
μεμε
fondaparinuxfondaparinux
OASIS 5 Investigators. OASIS 5 Investigators. N Engl J Med N Engl J Med 2006;354:14642006;354:1464--7676
48% relative risk 48% relative risk reductionreduction
Cum
ulat
ive
Haz
ard
Cum
ulat
ive
Haz
ard
0.00.0
0.010.01
0.020.02
0.030.03
0.040.04
00 11 22 33 44 55 66 77 88 99
HR: 0.52 HR: 0.52 95% CI: 0.4495% CI: 0.44--0.61 0.61
p<0.0001p<0.0001
EnoxaparinEnoxaparin
FondaparinuxFondaparinux
4.1 %4.1 %
2.2 %2.2 %
ΜείωσηΜείωση θνητότηταςθνητότητας
μεμε
fondaparinuxfondaparinux
DaysDays
Cum
ulat
ive
Haz
ard
Cum
ulat
ive
Haz
ard
HR: 0.83 HR: 0.83 95% CI: 0.7195% CI: 0.71--0.970.97
p=0.02p=0.02
EnoxaparinEnoxaparin
FondaparinuxFondaparinux
OASIS 5 Investigators. OASIS 5 Investigators. N Engl J Med N Engl J Med 2006;354:14642006;354:1464--7676
RRRRRR
ΜείωσηΜείωση συμβαμάτωνσυμβαμάτων
μεμε
fondaparinuxfondaparinux
OASIS 5 Investigators. OASIS 5 Investigators. N Engl J MedN Engl J Med
2006;354:14642006;354:1464--7676
0.80.8 11 1.21.2
11.3%11.3%12.5%12.5%Death/MI/StrokeDeath/MI/Stroke
12.3%12.3%13.2%13.2%Death/MI/RIDeath/MI/RI
1.3%1.3%1.7%1.7%StrokeStroke6.3%6.3%6.6%6.6%MIMI5.8%5.8%6.5%6.5%DeathDeath10.5%10.5%11.4%11.4%Death/MIDeath/MI
0.060.060.050.050.050.05
NSNS
0.040.04
0.0070.007
P valueP value
Fondaparinux betterFondaparinux better Enoxaparin betterEnoxaparin better
EnoxEnox FondaFonda Hazard RatioHazard Ratio
Hazard RatioHazard Ratio
No UFH Prior to PCI UFH Prior to PCI
Enox(%)
Fonda(%)
HR (95% CI)
Enox(%)
Fonda(%)
HR(95% CI)
No. randomized 810 793 80 75
Death/MI/Stroke 60 (7.4) 57 (7.2) 0.97(0.68-1.40) 5 (6.3) 3 (4.0) 0.62
(0.15-2.61)
Major Bleed 35 (4.3) 26 (3.3) 0.75(0.45-1.25) 5 (6.2) 1 (1.3) 0.21
(0.02-1.79)
Catheter Thrombus 4 (0.5) 9 (1.1) 2.30(0.71-7.4) 0 1 (1.3)* --
Mehta SR., et al .Mehta SR., et al .JACCJACC. 2007;50:1742. 2007;50:1742--51.51.
ΘρόμβωσηΘρόμβωση οδηγούοδηγού
καθετήρακαθετήρα
μεμε
fondaparinuxfondaparinux
BivalirudinBivalirudin, , άμεσοςάμεσος αναστολέαςαναστολέας
τηςτης
ΘρομβίνηςΘρομβίνης
l Specifically inhibits
–
Fluid phase thrombin
–
Clot-bound thrombin
–
Thrombin-mediated
platelet aggregation
l Reversible
l T0.5
25 minutes
BivalirudinBivalirudin
Topol EJ: Textbook of Interventional CardiologyTopol EJ: Textbook of Interventional Cardiology
ΣύγκρισηΣύγκριση μεμε
ηπαρίνεςηπαρίνες
AttributeAttribute UFHUFH EnoxEnox BivalirudinBivalirudin
Active moieties in substanceActive moieties in substance 3030––35%35% 4040––60%60% 100%100%
Action independent of ATAction independent of AT NoNo NoNo YesYes
NonNon--specific protease bindingspecific protease binding YesYes PartialPartial NoNo
Variable PKVariable PK--PDPD YesYes LessLess NoNo
Inhibits fibrinInhibits fibrin--bound thrombinbound thrombin NoNo NoNo YesYes
Activates/aggregates plateletsActivates/aggregates platelets YesYes +/+/-- InhibitsInhibits
TT0.50.5
in minutesin minutes 6060––9090’’ 270270’’ 2525’’
PFPF--4 complexing & risk of HIT4 complexing & risk of HIT YesYes ReducedReduced NoNo
Ischemic Composite Endpoint
00
55
1010
1515
00 55 1010 1515 2020 2525 3030 3535
Cum
ulat
ive
Eve
nts (
%)
Cum
ulat
ive
Eve
nts (
%)
Days from RandomizationDays from Randomization
EstimateEstimate PP(log rank)(log rank)7.4%7.4%UFH/Enoxaparin + IIb/IIIa (N=4603)UFH/Enoxaparin + IIb/IIIa (N=4603)
Bivalirudin + IIb/IIIa (N=4604)Bivalirudin + IIb/IIIa (N=4604) 0.370.377.9%7.9%Bivalirudin alone (N=4612)Bivalirudin alone (N=4612) 0.300.308.0%8.0%
OOιι διαφορετικοίδιαφορετικοί
κίνδυνοικίνδυνοι
UFHUFHEnoxEnox
11%11%10%10%
6.8%6.8%
8.2%8.2%7.5%7.5%
7.1%7.1%
5.4%5.4%
6.3%6.3%
5.5%5.5%
3.6%3.6%1.6%1.6%
3%3%
MetaMeta--analysisanalysisEnoxaparin Enoxaparin
vs. UFHvs. UFH
OASISOASIS--5 5 PCIPCI
MetaMeta--analysisanalysisEnoxaparin Enoxaparin
vs. Bivalirudinvs. Bivalirudin
EnoxEnox
FondaparinuxFondaparinux
EnoxEnox
BivalirudinBivalirudin
Ischemic benefitIschemic benefitBleedingBleeding
Bertarnd M. TCT 2009Bertarnd M. TCT 2009
Net Clinical Adverse Events
00
55
1010
1515
00 55 1010 1515 2020 2525 3030 3535
Cum
ulat
ive
Eve
nts (
%)
Cum
ulat
ive
Eve
nts (
%)
Days from RandomizationDays from Randomization
EstimateEstimate PP(log rank)(log rank)11.9%11.9%UFH/Enoxaparin + IIb/IIIa (N=4603)UFH/Enoxaparin + IIb/IIIa (N=4603)
Bivalirudin + IIb/IIIa (N=4604)Bivalirudin + IIb/IIIa (N=4604) 0.890.8911.9%11.9%Bivalirudin alone (N=4612)Bivalirudin alone (N=4612) 0.0140.01410.3%10.3%
•• ΟιΟι
θεραπευτικέςθεραπευτικές
επιλογέςεπιλογές
μαςμας
έχουνέχουν
αυξηθείαυξηθεί
προσθέτονταςπροσθέτοντας στιςστις
ηπαρίνεςηπαρίνες
(UFH, LMWH) (UFH, LMWH) νεώτερουςνεώτερους
αντιπηκτικούςαντιπηκτικούς παράγοντεςπαράγοντες
(fondaparinux, bivalirudin)(fondaparinux, bivalirudin)
στηνστην αντιμετώπισηαντιμετώπιση
τωντων
οξέωνοξέων
στεφανιαίωνστεφανιαίων
συνδρόμωνσυνδρόμων
μεμε ενδεχόμενηενδεχόμενη
αγγειοπλαστικήαγγειοπλαστική
•• ΟΟ
αναστολέαςαναστολέας
τουτου
Xa,Xa,
fondaparinux, fondaparinux, μειώνειμειώνει
τιςτις
αιμορραγίεςαιμορραγίες συγκρινόμενησυγκρινόμενη
μεμε
τιςτις
ηπαρίνεςηπαρίνες
χωρίςχωρίς
νανα
διαφέρειδιαφέρει στηνστην
επίπτωσηεπίπτωση
λοιπώνλοιπών
συμβαμάτωνσυμβαμάτων. .
ΧρειάζονταιΧρειάζονται περισσότεραπερισσότερα
δεδομέναδεδομένα
στηνστην
αποφυγήαποφυγή
θρόμβωσηςθρόμβωσης κατάκατά
τηντην
αγγειοπλαστικήαγγειοπλαστική
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ
•• H H bivalirudin, bivalirudin, άμεσοςάμεσος
αναστολέαςαναστολέας
τηςτης
θρομβίνηςθρομβίνης,,
οδηγείοδηγεί σεσε
λιγότερεςλιγότερες
αιμαρραγίεςαιμαρραγίες, , χωρίςχωρίς
επίδρασηεπίδραση
στηνστην
επίπτωσηεπίπτωση ισχαιμικώνισχαιμικών
συμβαμάτωνσυμβαμάτων
•• ΗΗ
συνολικήσυνολική
εικόναεικόνα
επιτρέπειεπιτρέπει
στονστον
ιατρόιατρό
επιλογήεπιλογή
ανάμεσαανάμεσα σεσε
φάρμακαφάρμακα
πουπου
έχουνέχουν
αποδεδειγμένοαποδεδειγμένο
όφελοςόφελος
ανάλογαανάλογα μεμε
τοτο
κλινικόκλινικό
σενάριοσενάριο, , τοντον
συγκεκριμένοσυγκεκριμένο
ασθενήασθενή καικαι
τοτο
κόστοςκόστος
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ
•• ΌτανΌταν σχεδιάζεταισχεδιάζεται
επεμβατικήεπεμβατική
αντιμετώπισηαντιμετώπιση::
ΕνοξαπαρίνηΕνοξαπαρίνη
ήή//καικαι
UFHUFH
Bivalirudin Bivalirudin ήή
FondaparinuxFondaparinux
•• ΣεΣε επείγουσαεπείγουσα
επεμβατικήεπεμβατική
αντιμετώπισηαντιμετώπιση
::
BivalirudinBivalirudin
Enoxaparin Enoxaparin
UFHUFH
•• ΘαΘα εξαρτηθείεξαρτηθεί
ηη
επεμβατικήεπεμβατική
προσέγγισηπροσέγγιση::
Fondaparinux Fondaparinux
EnoxaparinEnoxaparin
UFHUFH
CC
BB
AA
BB
BB
∆εν∆εν υπάρχουνυπάρχουν
αντιαιμοπεταλιααντιαιμοπεταλια κάκά
πουπου
στοχεύουνστοχεύουν τηντην
ΠροσκόλλησηΠροσκόλληση
Platelet vWF Receptor Platelet vWF Receptor (GP1b)(GP1b)
Intact endotheliumIntact endothelium
Endothelial DamageEndothelial Damage
CollagenCollagen vWFvWF
((ΑΑ22
ββ3 3 Integrin) Platelet Integrin) Platelet Collagen Receptor Collagen Receptor
(GPIa)(GPIa)
TXATXA22
ADPADP
ΑσπιρίνηΑσπιρίνη
PrasugrelPrasugrelClopidogrelClopidogrel
TiclopidineTiclopidineTXATXA2 2 ReceptorReceptor
ADP (P2Y12)ADP (P2Y12)
ReceptorReceptor
ΟιΟι ανασταναστ. . GPGP
IIb/IIIa IIb/IIIa δρουνδρουν στοστο
““κοινόκοινό
τελικότελικό βήμαβήμα””
ΣυσσώρευσηΣυσσώρευση
AbciximabAbciximabEpEp
tifibatidetifibatide, , TirofibanTirofiban
GP IIb/IIIaGP IIb/IIIa
ReceptorReceptor
ΤαΤα περισσότεραπερισσότερα
αντιαιμοπεταλιααντιαιμοπεταλια κάκά
στοχεύουνστοχεύουν
τηντην ΕνεργοποίησηΕνεργοποίηση
GP = glycoprotein; vWF = von Willebrand factor; ADP = adenosine GP = glycoprotein; vWF = von Willebrand factor; ADP = adenosine diphosphate; TX = thromboxanediphosphate; TX = thromboxane
•Ticlopidine
•Clopidogrel
•IIb/IIIa inhibitors
•Prasugrel, Ticagrelor
ΑΝΤΙΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑΚΑ
••AspirinAspirin
•Ticlopidine
•Clopidogrel
•IIb/IIIa inhibitors
•Prasugrel, Ticagrelor
ΑΝΤΙΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑΚΑ
••AspirinAspirin
Collaboration, A. T. BMJ 2002;324:71-86
Aspirin in secondary prevention 287 studies involving 135
000 patients in comparisons of antiplatelet therapy
versus control and 77
000 in comparisons of different antiplatelet regimen
Collaboration, A. T. BMJ 2002;324:71-86
Aspirin in secondary prevention 287 studies involving 135
000 patients in comparisons of antiplatelet therapy
versus control and 77
000 in comparisons of different antiplatelet regimen
Aspirin dose No of trials
Event rate: aspirin
Event rate: control
Relative reduction
500-1500 mg 34 14.5% 17.2% 19%
160-325 mg 19 11.5% 14.8% 26%
75-150 mg 12 10.9% 15.2% 32%
<75 mg 3 17.3% 19.4% 13%
Any aspirin dose
65 12.9% 16.0% 23%
Agent Minor bleeding (%)
GI bleeding (%)
Major bleeding (%)
Stroke (%)
Total (%)
Aspirin <100 mg 1.8 1.1 1.7 0.3 3.6 Aspirin >100 mg 6.5 2.5 2.2 0.8 9.5
Serebruany V. European Society of Cardiology Congress 2003. August 30-September 3, 2003. Vienna, Austria.
Bleeding from aspirincombined data from 51 clinical trials of antiplatelet agents
published between 1988 and 2002
•Ticlopidine
•Clopidogrel
•IIb/IIIa inhibitors
•Prasugrel, Ticagrelor
ΑΝΤΙΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑΚΑ
••AspirinAspirin
Clopidogrel in unstable angina: The CURE TrialClopidogrel in unstable angina: The CURE Trial Death, MI, stroke, severe ischemia 24 hoursDeath, MI, stroke, severe ischemia 24 hours
The Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events TThe Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial rial Investigators. Investigators. N Engl J Med 2001;345:494N Engl J Med 2001;345:494--502502
Clopidogrel in unstable angina: The CURE TrialClopidogrel in unstable angina: The CURE Trial Death, MI, 12 monthsDeath, MI, 12 months
C.R.E.D.O.C.R.E.D.O.Death, MI and Urgent TVR at 28 DaysDeath, MI and Urgent TVR at 28 Days
Com
bine
d E
ndPo
i nt O
ccu r
renc
e (%
)C
omb i
ned
End
Poi n
t Occ
u rre
nce
(%)
1010
--18.5%18.5%
Clopid. No LoadingClopid. No LoadingClopid. LoadingClopid. Loading
0 Days 7 14 21 0 Days 7 14 21 28 28 00
44
66
88
22
8.3%8.3%
6.8%6.8%
NSNS
C.R.E.D.O.C.R.E.D.O.Death, MI and Urgent TVR at 28 DaysDeath, MI and Urgent TVR at 28 Days
Com
bine
d E
ndPo
i nt O
ccu r
renc
e (%
)C
omb i
ned
End
Poi n
t Occ
u rre
nce
(%)
1010
--38.6%38.6%
0 Days 7 14 21 0 Days 7 14 21 28 28 00
44
66
88
22
P=0.051P=0.051
Clopid. No LoadingClopid. No LoadingClopid. < 6 Hrs LoadingClopid. < 6 Hrs Loading
Clopid. Clopid. >>
6 Hrs6 Hrs
ALBION: Clopidogrel 600 mg provides more rapid inhibition of platelet aggregation
Montalescot Montalescot et al. et al. JACC 2006;48:931JACC 2006;48:931--88
ARMYDA-2: Clopidogrel Loading Dose and CV-Events
Patti G et al. Circulation 2005;111:2099Patti G et al. Circulation 2005;111:2099––21062106
Prasugrel vs. clopidogrel for ACS: the TRITON TIMI 38 clinical trial
S. S. WiviottWiviott
et al.et al.
““Prasugrel versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary SynPrasugrel versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromesdromes””
N Engl N Engl J Med 2007; J Med 2007; 357:2001357:2001--2015 2015
1313,,608 patients with moderate608 patients with moderate--toto--highhigh-- risk risk ACSACS
(10,074 with unstable angina or (10,074 with unstable angina or
nonnon––STST--elevation myocardial infarction and elevation myocardial infarction and 3534 with ST3534 with ST--elevation myocardial infarction) elevation myocardial infarction)
randomizedrandomized
to prasugrel to prasugrel vs.vs.
clopidogrel clopidogrel for 6for 6--15 months. 15 months.
The primary efficacy end point was The primary efficacy end point was death from cardiovascular causes, death from cardiovascular causes,
nonfatal nonfatal MIMI, or nonfatal stroke, or nonfatal stroke
The key safety end point was major The key safety end point was major bleeding. bleeding.
Ticagrelor vs. clopidogrel for ACS: the PLATO clinical trial
Wallentin L et al.
““Ticagrelor versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary SyTicagrelor versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes ndromes ””
N Engl J Med 2009;361:1045-1057
Ticagrelor vs. clopidogrel for ACS: the PLATO clinical trial
Wallentin L et al.
““Ticagrelor versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary SyTicagrelor versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes ndromes ””
N Engl J Med 2009;361:1045-1057
•• ΧορήγησηΧορήγηση ασπιρίνηςασπιρίνης
άμεσαάμεσα
καικαι
ηη
συνέχισησυνέχιση
τηςτης
γιαγια
12 12
μήνεςμήνες ανεξαρτήτωςανεξαρτήτως
επεμβατικήςεπεμβατικής
αντιμετώπισηςαντιμετώπισης
•• ΧορήγησηΧορήγηση
κλοπιδογρέληςκλοπιδογρέλης
((δόσηδόση
φόρτισηςφόρτισης), ), ιδιαίτεραιδιαίτερα
σεσε ασθενείςασθενείς
μεμε
χαρακτηριστικάχαρακτηριστικά
υψηλούυψηλού
κινδύνουκινδύνου
καικαι
μεμε
ενδεχόμενηενδεχόμενη επεμβατικήεπεμβατική
αντιμετώπισηαντιμετώπιση
••ΧορήγησηΧορήγηση πρασουγκρέληςπρασουγκρέλης
((δόσηδόση
φόρτισηςφόρτισης) ) αντίαντί
κλοπιδογρέληςκλοπιδογρέλης σεσε
ασθενείςασθενείς
πουπου
δενδεν
έχουνέχουν
αντένδειξηαντένδειξη
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ
Lower Death/MI rate with IIb/IIIa inhibitors in NSTEMI/UA
0%0%2%2%4%4%6%6%8%8%
10%10%
+24 h+24 h+48 h+48 hPCIPCI
HeparinHeparin10.3%10.3%
Eptifibatide Eptifibatide + heparin+ heparin
P=0.105P=0.105
7.6%7.6%
+24 h+24 h+48 h+48 h0%0%2%2%4%4%6%6%8%8%
10%10%
PCIPCI
8.0%8.0%HeparinHeparin
Tirofiban Tirofiban + heparin+ heparin
2.9%2.9%
P=0.062P=0.062
PURSUITPURSUITN=1228N=1228
Heparin vs.Heparin vs.Eptifibatide/heparinEptifibatide/heparin
PRISMPRISM--PLUSPLUSN=287N=287
Heparin vs.Heparin vs.Tirofiban/heparinTirofiban/heparin
PCI in 31%PCI in 31% PCI in 13 %PCI in 13 %
IIb/IIIa inhibitors in NSTEMI/UA: Still a place IIb/IIIa inhibitors in NSTEMI/UA: Still a place with high dose clopidogrel loadingwith high dose clopidogrel loading
IIb/IIIa inhibitors in NSTEMI/UA: Still a place IIb/IIIa inhibitors in NSTEMI/UA: Still a place with high dose clopidogrel loadingwith high dose clopidogrel loading
>60% UA/NSTEMI pts>60% UA/NSTEMI pts
IIb/IIIa inhibitors in NSTEMI/UA: IIb/IIIa inhibitors in NSTEMI/UA: Death/MI/urg. revascularizationDeath/MI/urg. revascularization
ΑλληλοεπικάλυψηΑλληλοεπικάλυψη αντιπηκτικήςαντιπηκτικής
αγωγήςαγωγής ––
ΜελέτηΜελέτη STACKENOXSTACKENOX
–
72 healthy subjets receiving Enox 1mg/Kg TID for 2.5 days, randomized to receive UFH bolus ,4, 6 or 10 hrs after final enox
dose–
ETP (endogenous thrombin potential) decreased by 40%, antiXa and IIa increased and ACT levels did not indicate any anticoagulant effect
–
Patients were overly anticoagulated , antiXa & anti IIa reached levels within the hemorrhagic range
–
ACT does not evaluate properly the combined effects of enox+ UFH
Drouet & al: Am Heart J 2009;158:177Drouet & al: Am Heart J 2009;158:177--184184
ΣύγκρισηΣύγκριση συνέχισηςσυνέχισης
αγωγήςαγωγής
μεμε
UFH/EnoxaparinUFH/Enoxaparin
μεμε αλλαγήαλλαγή
σεσε
BibalirudinBibalirudin
P=0.002P=0.002
0.77 [0.63 0.77 [0.63 ––
0.91]0.91]P=0.601P=0.601
0.95 [0.76 0.95 [0.76 ––
1.17]1.17]
P<0.001P<0.001
0.47 [0.35 0.47 [0.35 ––
0.64]0.64]
Harvey White. Presentation at AHA, 2006Harvey White. Presentation at AHA, 2006Harvey White. Presentation at AHA, 2006
ΊδιαΊδια αγωγήαγωγή
BivalirudinBivalirudin
ΑλλάζονταςΑλλάζοντας αντιπηκτικήαντιπηκτική
αγωγήαγωγή ––
ΜελέτηΜελέτη SWITCHSWITCH
FromFromUFHUFH
FromFromLMWHLMWH
Start bivalirudin Start bivalirudin 30 minutes30 minutes
after after last UFH dose, or just before PCI if last UFH dose, or just before PCI if
<30 mins*<30 mins*
Start bivalirudinStart bivalirudin 8 hours8 hours
after last LMWH doseafter last LMWH dose
*regardless of ACT*regardless of ACT
ΑλλάζονταςΑλλάζοντας αντιπηκτικήαντιπηκτική
αγωγήαγωγή ––
ΠρακτικέςΠρακτικές οδηγίεςοδηγίες
Stone G, TCT 2010Stone G, TCT 2010
Clopidogrel in unstable angina: The CURE TrialClopidogrel in unstable angina: The CURE Trial Death, MI, urgent revascularization 30 daysDeath, MI, urgent revascularization 30 days
Increase in bleeding with double antiplatelet treatment
Dr Dr ΜΜ. Leon. Leon at hhtp://dme.cybersessions.com at hhtp://dme.cybersessions.com ––
The current state of DES The current state of DES --
on on
Hemorrhage with triple therapy
R. Sorensen et.al. R. Sorensen et.al. ““Risk of bleeding in patients with acute myocardial infarction trRisk of bleeding in patients with acute myocardial infarction treated with different eated with different combinations of aspirin, clopidogrel, and vitamin K antagonists combinations of aspirin, clopidogrel, and vitamin K antagonists in Denmark: a retrospective analysis of in Denmark: a retrospective analysis of
nationwide registry datanationwide registry data””
The Lancet, The Lancet, Vol 374:Vol 374:1967 1967 --
7474
40,812 pts admitted 40,812 pts admitted with firstwith first--time MI time MI
between 2000 and 2005between 2000 and 2005
During a mean followDuring a mean follow-- up of 476.5 days, up of 476.5 days, 4.6%4.6% of patients experienced of patients experienced
nonfatal bleeding that nonfatal bleeding that led to hospital led to hospital
admission admission
IIb/IIIa inhibitors in NSTEMI/UA: Still a place IIb/IIIa inhibitors in NSTEMI/UA: Still a place with high dose clopidogrel loadingwith high dose clopidogrel loading
IIb/IIIa inhibitors in NSTEMI/UA: Still a place IIb/IIIa inhibitors in NSTEMI/UA: Still a place with high dose clopidogrel loadingwith high dose clopidogrel loading
Anderson, J. L. et al. J Am Coll Cardiol 2007;50:e1Anderson, J. L. et al. J Am Coll Cardiol 2007;50:e1--e157e157
Patient (Advance) Instructions for NTG Use and EMS Contact in thPatient (Advance) Instructions for NTG Use and EMS Contact in the e Setting of NonSetting of Non--TraumaTrauma--Related Chest Discomfort/PainRelated Chest Discomfort/Pain
3.0% 3.0% 3.8% 3.8%
HR [95%CI] = HR [95%CI] = 1.30 [0.861.30 [0.86--1.95]1.95]
P = 0.10P = 0.10
19831983 19061906 18811881 18581858 18321832 1653165310341034 983983 974974 965965 952952 871871
Number at riskNumber at risk600 mg600 mg300 mg300 mg
600mg Clopidogrel600mg Clopidogrel300mg Clopidogrel300mg Clopidogrel
Def
/Pro
b St
ent T
hrom
bosi
s (%
)D
ef/P
rob
Sten
t Thr
ombo
sis
(%)
00
11
22
33
44
55
Time in daysTime in days00 3030 6060 9090 120120 150150 180180 210210 240240 270270 300300 330330 365365
Dangas G. ACC 2009Dangas G. ACC 2009
HORIZONS: Clopidogrel LoadingHORIZONS: Clopidogrel Loading and ST at 1 yearand ST at 1 year
Majority of Patients Undergoing Catheterization Went Early
44.2%44.2%
17.4%17.4%
38.4%38.4%
0055
101015152020252530303535404045455050
<24 hrs<24 hrs 2424--48 hrs48 hrs >48 hrs>48 hrs
Patie
nts (
%)
Patie
nts (
%)
N = 14,206N = 14,206
HeparinHeparin65 U/kg initial bolus65 U/kg initial bolus
Planned GP IIb/IIIaPlanned GP IIb/IIIa(abciximab or eptifibatide)(abciximab or eptifibatide)
BivalirudinBivalirudin0.75 mg/kg initial bolus,0.75 mg/kg initial bolus,
1.75 mg/kg1.75 mg/kg--hr during PCIhr during PCI
Provisional GP IIb/IIIaProvisional GP IIb/IIIa(abciximab or eptifibatide)(abciximab or eptifibatide)
Randomization –
double blind, triple dummyRandomization Randomization ––
double blind, triple dummydouble blind, triple dummy
abciximab:abciximab:
0.25 mg/kg bolus, 0.125 mg/kg0.25 mg/kg bolus, 0.125 mg/kg--min (max 10 mg/min) x 12 hrsmin (max 10 mg/min) x 12 hrseptifibatide:eptifibatide:
180 mg/kg double bolus, 2.0 mg/kg180 mg/kg double bolus, 2.0 mg/kg--min x 18min x 18--24 hrs24 hrs
Primary Primary ““Quadruple EndpointQuadruple Endpoint””
at 30 Daysat 30 Days
Target ACT>
225 sec
Target ACTTarget ACT>>
225 sec225 sec
Lincoff AM et al. Lincoff AM et al. JAMAJAMA
2003;289:8532003;289:853––6363
Bleeding ComplicationsBivalirudin Bivalirudin N = 2994N = 2994
Heparin + Heparin + GP IIb/IIIaGP IIb/IIIaN = 3008N = 3008
PP--valuevalue
Major bleedingMajor bleeding 2.42.4 4.14.1 < 0.001< 0.001
Minor bleedingMinor bleeding 13.413.4 25.725.7 <0.001<0.001
Large hematomaLarge hematoma 0.80.8 2.52.5 <0.001<0.001
Retroperitoneal hemorrhageRetroperitoneal hemorrhage 0.20.2 0.50.5 0.060.06
Major organ bleedingMajor organ bleeding 0.50.5 1.51.5 <0.001 <0.001
Intracranial hemorrhageIntracranial hemorrhage 00 0.10.1 1.001.00
Thrombocytopenia (<100K)Thrombocytopenia (<100K) 0.70.7 1.71.7 <0.001<0.001
TransfusionTransfusion 1.71.7 2.52.5 0.020.02
ΑλλάζονταςΑλλάζοντας αντιπηκτικήαντιπηκτική
αγωγήαγωγή
––
Μελε΄τηΜελε΄τη STACKENOXSTACKENOX
l
72% of patients in SYNERGY and % of OASIS-5 received prior
anticoagulationl
Frequent current
practice: patients already
fully
anticoagulated
and
receiving
stack-on UFH in the cath
lab
l STACKENOX study–
72 healthy
subjets
receiving
Enox
1mg/Kg TID for 2.5 days,
randomized
to receive
UFH bolus
,4, 6 or 10 hrs after
final enox
dose–
ETP (endogenous
thrombin
potential) decreased
by 40%, antiXa
and
IIa
increased
and ACT levels
did
not indicate
any
anticoagulant effect–
Patients were
overly
anticoagulated
, antiXa
& anti IIa
reached
levels
within
the hemorrhagic
range–
ACT does
not evaluate
properly
the combined
effects
of enox+ UFH
Drouet & al: Am Drouet & al: Am HeartHeart J 2009;158:177J 2009;158:177--184184