Strängnäs 160413 Stefan Holm

Barnonkologen Astrid Lindgrens Barnsjukhus

Stockholm

CNS-tumörer hos barn och ungdomar Introduktion, epidemiologi

Childhood Cancer in Sweden

!  300 new cases /year !  1/3 Leukemias !  1/3 Brain tumours !  1/3 Other solid tumours

!  75-80 % survival - overall

!  1/600 adult had cancer as child !  1% of all cancer is childhood cancer

!  Annual incidence in Sweden !  All diagnosis: 16.3/100 000 children 0-<15 years !  CNS-tumours: 4.4/100 000 children 0-<15 years

Gustafsson G. Childhood CNS tumours NOPHO-course Oct 2012

0

50

100

150

200

250

300

350

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

Age at diagnosis

III-CNS

II-Lymphomas

Leukemias

IV-Sympatic neuro

VI-Renal tumors

V-Retinoblastoma

Age distribution by diagnosis in childhood malignancies. < 15 years of age at diagnosis

Gustafsson G. VCTB-möte

Gustafsson G.

Estimated 5 yrs Survival (%)

Childhood Survival Sweden 1950-2010 Survival

Fig 3.2.1.5. All CNS tumors diagnosed 1984-2010 Selected criteria Total number of children: 1 945 Relative frequency 1 945/7 065=27.5 % Number Alive Dead % Alive Boys Girls Ratio boys/girls

1 019 926 1.10

748 271 73,4 674 252 72,8

< 1 year 1-4 yrs 5-9 yrs 10-14 yrs

112 603 634 596

68 44 60,5 433 170 71,8

457 177 72,1 464 132 77,9

Age- and sexdistribution.

Survival at 10 years

p=0.03

0.81 (n=359) 2006-2010 (5-yrs) 0.76 (n=356) 2001-2005 0.73 (n=363) 1996-2000 0.76 (n=378) 1991-1995 0.68 (n=489) 1984-1990

Gustafsson G. VCTB-möte

Gustafsson G. Childhood CNS tumours

Germ cells tumors3,3%

Soft tissue sarcoma4,7%

Bone tumors3,5%

Liver tumours1,3%

Renal tumors5,9%

Retinoblastoma2,4%

Symphatic neuro5,6%

CNS28,1%

Lymphom/Histiocytosis12,0%

Leukemias31,4%

Other carcinomas1,3%

Other diagnosis0.4%

Distribution of childhood malignancies < 15 years of age at diagnosis

NOPHO-course Oct 2012

Vilka är de vanligaste CNS-tumörerna?

!  Låggradiga gliom 35-45% !  Medulloblastom/PNET 10-20% !  Hjärnstamsgliom 10-15% !  Höggradiga astrocytom 5-10% !  Ependymom 5-10% !  Craniopharyngiom 6-9% !  Neuronala tumörer (gangliogliom,DNET) <5% !  Germ cell tumörer <5%

Epen- dymom

Astro-cytom - låggradiga

Medullo-blastom

Gliom

Övriga

Germcell tumörer

Group IIIb. Astrocytoma. Diagnosed 1984-2010.

Selected criteria Total number of children: 660 Relative frequency 853/7 065 =12,1 % Number Alive Dead % Alive

Astrocytoma-low Astrocytoma-high Optic/hypothalamic

601 103 149

540 61 89,9 30 73 29,1

132 17 88,6 Boys Girls Ratio boys/girls

429 424 1.01

361 68 84,1 341 83 80,4

< 1 year 1-4 yrs 5-9 yrs 10-14 yrs

37 268 264 284

23 14 62,2 231 37 86,2 219 45 83,0 229 55 80,6

Age- and sexdistribution

Survival probability at 20 years

0.85 (n=601) Astrocytoma-low 0.83 (n=149) Optic/hypothalamic 0.25 (n=103) Astrocytoma-high

p<0.01

0.91 (n=128) 2006-2010 0.87 (n=149) 2001-2005 0.84 (n=177) 1991-1995 0.82 (n=153) 1996-2000 0.69 (n=246) 1984-1990

Gustafsson G. VCTB-möte

Fig 3.3.3 Group III. Intracranial and intraspinal neoplasms.

Diagnosed 1984-2010. Selected criteria Total number of children: 1 945/ 7 065 Relative frequency 1 945/7 605 =25.6 % Number Alive Dead %Alive Subdiagnosis

a. Ependymoma b. Astrocytoma c. PNET/Medullo d. Other gliomas e. Others specified f. Others nonspec.

185 853 372 203 282

50

130 55 70,3 702 151 82,3 208 164 55,9 93 110 45,8 252 30 89,4

37 13 74,0 Boys Girls Ratio boys/girls

1019 926 1.1

748 271 73,4 674 252 72,8

< 1 year 1-4 yrs 5-9 yrs 10-14 yrs

112 603 634 596

68 44 60,7 433 170 71,8 457 177 72,1 464 132 77,9

Age- and sexdistribution

Survival probability at 20 years- WHO group

Survival probability at FU- Years of diagnosis

-- 0.77 (n=853) Astrocytoma ─ 0.74 (n=282) Other specified ─ 0.73 (n= 50) Others-not specified - -0.66 (n=185) Ependymoma - -0.52 (n=372) PNET/Medulloblastom ─ 0.43 (n=203) Other gliomas

0.81 (n=359) 2006-2010 0.76 (n=356) 2001-2005 0.71 (n=378) 1991-1995 0.70 (n=363) 1996-2000 0.63 (n=489) 1984-1990

Gustafsson G. VCTB-möte

Group IIIc. Embryonal tumours. Diagnosed 1984-2010.

Selected criteria. Total number of children: 372 Relative frequency 372/7 065 =5,3 % Number Alive Dead % Alive

Medulloblastoma PNET AT/RT Medulloepithelioma

296 63 9 4

174 122 58,8 27 36 42,9

4 5 44,4 3 1 75,0

Boys Girls Ratio boys/girls

216 156 1.38

112 104 51,9 96 60 61,5

< 1 year 1-4 yrs 5-9 yrs 10-14 yrs

22 149 135 66

8 14 36,4 84 65 56,4 80 55 59,3

36 30 54,5 Infratentoriell Supratentoriell Brain stem Spinal Unknown loc.

242 69 12 5

44

142 100 58,7 28 41 40,6 4 8 33,3 1 4 20,0 33 11 75,0

Age- and sex distribution

Survival probability at 20 years

0.75 (n= 44) Unknown loc. 0.53 (n=242) Infratentoriell 0.35 (n= 69) Supratentoriell 0.31 (n= 12) Brain stem 0.30-0.0 (n= 5 ) Spinal

0.63 (n=64) 2006-2010

0.58 (n=99) 1984-1990

0.56 (n=78) 2001-2005

0.51 (n=67) 1991-1995

0.46 (n=64) 1996-2000

Survival by year of diagnosis

Gustafsson G. VCTB-möte

Symtom-allmänt

"  Beror på tumörens läge, tillväxttakt och barnets ålder! "  Huvudvärk och illamående på morgonen samt slöhet

klassisk triad för ökat ICP "  Diskreta personlighetsförändringar, trötthet, vag HV,

minskad uthållighet mm "  Uppfödningsproblem, försenad utveckling, ökat

huvudomgång, irritabilitet

Presentation of childhood CNS tumours: a systematic review and meta-analysis Lancet Oncol 2007; 8: 685-95

Debutsymtom CNS-tumör hos barn Presentation of childhood CNS tumours: a systematic review and meta-analysis Lancet Oncol 2007; 8: 685-95 !  Huvudvärk 33% !  Illamående och kräkningar 32% !  Avvikande gång och koordination 27% !  Papillödem 13% !  Kramper 13% !  Ospecifika tecken på högt ICP 10% !  Skelning 7% !  Förändrat uppförande eller sämre skolprestationer 7% !  Macrocephali 7% !  Kranianlnervsavvikelser 7% !  Letargi 6% !  Nystagmus, Parinauds syndrom 6% !  Hemiplegi 6% !  Viktnedgång 5% !  Fokal motorisk svaghet 5% !  Medvetandepåverkan 5%

Varför är det svårt att ställa diagnosen hjärntumör hos barn?

!  Ovanligt tillstånd

!  Varierande debutsymptom

!  Symptomen liknar vanliga benigna tillstånd som gastroenterit, migrän, beteendeproblem etc

Har det någon betydelse att korta tiden till diagnos?

!  Förbättrad överlevnad?

!  Minskad risk och omfattning av sequele: Syn Motorik Kognitivt Endokrina Epilepsi Ryggmärgspåverkan Oro/lidande

Studie ledtider (VCTB) !  Registerdata (alla tumörer, sv barncancerreg)

!  Symtomdebut !  Typ av symtom !  Tidpunkt

!  Första konsultation !  Vårdnivå !  Tidpunkt

!  Datum Remiss radiologi !  Datum Remiss barnonkologiskt centrum !  Datum Radiologisk diagnos !  Datum behandlingsstart

!  Datainsamling fr o m 2013 -

0

5

10

15

20

25

30

< 1 mån 1-2 mån 2-3 mån 3-4 mån 4-5 mån 5-6 mån > 6 mån

Tid till diagnos (Olof Rask Lund)

Ledtider- dagar (Olof Rask, Lund)

0

20

40

60

80

100

120

Symtomdebut Symtom -> vård remiss till rtg remiss till onk centrum rtg diagnos beh start

Svenska kohortstudien

!  Begränsningar !  Ännu begränsad datamängd, planeras fortgå !  Symtom-”specificitet” vid symtomdebut ibland oklar

!  Styrkor !  Nationell kohort !  Centralt register, subgruppsanalyser kan bli möjliga ! Visar att en stor grupp av barnen med

hjärntumör i Sverige diagnostiseras sent

!  Vad göra vidare?!?

! Utforma/samla informationsmaterial

! Hitta lämpliga informationsvägar

! Uppmärksamma viktiga målgrupper

Informationsmaterial Informationstext med:

! Debutsymtom i olika åldrar ! Råd om klinisk undersökning !  Beslutsstöd för vidare utredning

.. länk till ’Headsmart’-http://www.headsmart.org.uk med brittiska riktlinjedokumentet

Protonstrålning

PNET  5    Biologiska  markörer  

!  ß  catenin        !  MYC  /  MYCN                

Novel Therapies: Targeting the Hh Pathway

!  LDE225 is a novel, selective, small molecule antagonist of Smo1

!  In the Ptch+/–, p53–/– and Ptch+/–, Hic1+/–

mouse MB models, LDE225 completely suppressed Gli1 and caused tumor regression2

Gli, Glioma-associated Oncogene; Hh, Hedgehog; Hic, Hypermethylated in Cancer 1; Ptch, Patched; Smo, Smoothened; SuFu, Supressor of Fused. 1. Pan S, et al. American Cancer Society Medicinal Chemistry Letters. 2010;1:130-134. 2. Buonamici S, et al. Sci Transl Med. 2010;2:51ra70.

LDE225

O N H

N N

O

O C F 3 SuFu

Basal body

Ptch

Primary cilium

Nucleus

Gli

*

* Smo

LDE225

X

X

X

Decreased Proliferation Increased Apoptosis

TUMOR CELL

24

Molecular analyses-integrate into clinics

CNS-tumörer hos barn utmaningar inför framtiden

•  Tidigare diagnos •  Ytterligare förbättring av neurokirurgi och

neurointensivvård •  Mindre användning av strålbehandling och om

nödvändigt bättre avgränsad (protonstrålning , gammaläsion, IMRT mm)

•  Nya antitumörläkemedel •  Bättre omhändertagande av barnet och familjen

(sjuksköterska på barnonkologcentrum) •  Utredning och behandling av de problem som barnet har

( neuropsykologiskt, hormoner mm) •  Samarbete inom och mellan sjukhus, skola mm