Co-infection VIH/tuberculose en France

Olivier Lortholary

Centre d’Infectiologie Necker Pasteur, Hôpital Necker-Enfants malades

Université Paris Descartes

Epidémiologie de la tuberculose au cours de l’infection par le VIH

• 1/3 de population mondiale infectée

• 9 M nouveaux cas de tuberculose/an dans monde

• Diagnostic classant du SIDA chez patients VIH+

• Risque x 7 chez pts VIH+ (idem VIH1 et VIH2, Van der Sande, AIDS 2004)

• Incidence x 2,1 dès 1ere année post-séroconversion (Sonnenberg, JID 2005)

• 15% des patients VIH+ ambulatoires avec CD4 ≥ 200/mm3 en Tanzanie (Mtei, CID 2005)

• 1/3 des patients VIH+ co-infecté par M. tuberculosis

Aaron, CMI 2004Aziz CID 2005

Effets des HAART sur l’épidémiologie de la tuberculose

• Incidence chez VIH ss HAART en Europe/USA

– 12 cohortes, 17,142 pts VIH+ naïfs, sans SIDA

– Incidence :

• 4,69 cas/1000 personnes-années

• Diminuée chez homo/bisexuel et si CD4 + élevés lors initiation

• CD4 baseline + CD4 & CV à 6 mois associés au risque BK

• Incidence diminue au cours du temps sous HAART (Lawn, AIDS 2005)

• Espagne (1997-2003) : risque BK plus élevé chez naïfs d’ARV (1,56

par 100 pts années; 95%CI, 1,36-1,79)

– Chez naïfs: Incidence plus élevée chez hommes, toxicomanes iv, CD4 bas

et charge virale élevée [Moreno, Int J Tuberc Lung Dis 2008]

Girardi, CID déc 2005

Effets des HAART sur la tuberculose

• Diminution de la mortalité / pré-HAART [Couzigou, AIDS Care

2007]

• Décès :

– CD4 < 100/mm3 : x 4,28

– CD4 100-199mm3 : x 2,79

• IRIS (Breton CID 2004, Hawkey, CID 2005, Bourgarit AIDS 2006)

– Déterminants : dissémination, augm %CD4, augm ratio CD4/CD8

– Incidence : 23% des formes gg, médiane 46j, durée 67,5j

– Exagération de la réponse Th1 anti-PPD [Paradox TB]

Dheda, JID 2004

Épidémiologie de la tuberculose en France

• En 2002: 6322 cas de tuberculose déclarés en France (Cailhol,

BEH 2003).

• Incidence élevée en Seine-Saint-Denis et à Paris : 31,5 à

54,1 cas/100.000 vs. 10,5/100.000 (Che, BEH 2004).

• Etrangers de 25 à 39 ans: 111,3/100.000 (Che, BEH 2004).

• Proportion de VIH+: 14,1% (cas renseignés) (Che, BEH 2004).

• Augmentation des cas de SIDA originaires d’Afrique de

l’Ouest (Lot, BEH 2004)

• 75.5% des cas co-infectés : CD4 < 350/mm3 (Couzigou, BEH 2003)

Surveillance de la tuberculose en France: 1995-2004

Caractéristiques % moyen

Homme 65%

Antécédent de Tt 8%

Né à l’étranger 44%

VIH + 10%

TB pulmonaire 70%

Âge 15-64 72%

Île-de-France 43%

Total 100% (n=13.283)

Khuê Eur Respir J 2007

Evolution des caractéristiques des malades : 1995-2004

27%

38%

53%

11% 8%

0

10

20

30

40

50

60

1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004

Année

pourcentage

Né à l 'étranger

Déjà traité

Khuê Eur Respir J 2007

Tuberculose en France impact de la précarité

• Fréquence diminue de 6%/an depuis 1997 chez personnes nées en France

• Migrants: – augmentation de 8%/an

– Incidence 13 fois supérieure/pop générale

– Incidence 18 fois supérieure dans Paris (++ jeunes)

– 82% des cas de x-résistance (1,2% isolats)

• Dans Paris:– 10e, 18e, 19e et 20e arrondissements

– Equipe Mobile de Lutte pour SDF avec traitement supervisé

BEH, N° spécial tuberculose 2005

Tuberculose dans Paris : impact de la précarité et de la séropositivité VIH

• Etude de 208 tuberculeux à Paris/Bondy en 2004 [BEH, Fév 2007]

– 25,5% sans couverture sociale– 10,1% AME– 12% vivent en foyers– 11% vivent dans centres d’hébergement– Bacillifères : 39%– 10,9% VIH+ (dont 50% de femmes)

• 1127 patients (4 hôpitaux + 5 dispensaires):– 9,3% VIH+ [Farge, Int J Tuberc Lung Dis 2007]

Evolution de la co-infection VIH- tuberculose : 1995-2004

15%

8,4 %

10,2%

0

5

10

15

20

1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 Année

Pourcentage VIH+

Khuê Eur Respir J 2007

Tuberculose classante du SIDA en France

• Base de données hospitalière française

– 2936 patients: 2001-2003

• Tuberculose = 1ere maladie classante

– 22,7%

– n°2= PCP (19,1%)

– n°3 = candidose oesophagienne (16,2%)

Grabar HIV Medicine 2008

Résistance aux antituberculeux de première ligne : 1995-2004

 Type de résistance Nouveaux cas Cas déjà traités

Total testés n=10.707 n=1.019

Sensible aux 4 ATBRésistance à > 1 ATB

91.2%8.8%

79.4%20.6%

SMINH RMPEMB

6.3%4.2%0.9%0.6%

11.7%14.0%8.9%3.5%

Multirésistance 0.7% 6.9%

Khuê Eur Respir J 2007

Résistance à au moins un antituberculeux : 1995-2004

22.8

28.1

11.9

21.2

8.17.9

0

5

10

15

20

25

30

1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 Année

Pourcentage de résistance

Cas déjà traités

Nouveaux cas

Khuê Eur Respir J 2007

Facteurs de risque associés à la résistance - Analyse multivariée

Caractéristique Résistance à >1 ATB Multirésistance

OR (IC 95%) OR (IC 95%)

Nouveaux cas

Age < 45 1.2 (1.01-1.4) 1.6 (0.9-2.7)

Né à l’étranger 1.5 (1.3-1.7) 2.7 (1.5-5.0)

VIH (+) 1.4 (1.2-1.8) 2.6 (1.4-4.7)

Cas déjà traités

Age < 45 1.9 (1.3-2.8) 2.0 (1.1-3.6)

Né à l’étranger 1.9 (1.3-2.8) 5.5 (2.8-10.7)

VIH (+) 1.9 (1.2-2.9) -

Ex. microscopique (+) 1.6 (1.1-2.2) -Khuê Eur Respir J 2007

Effets indésirables traitements au cours de la co-infection VIH/BK en France

• Etude prospective en France (1/2003-8/2004) : 105 patients BK

– 30 patients VIH+

– VIH facteur indépendant de toxicité des anti-BK (OR: 3,9 95%IC,

2,1-7,5)

– Neuropathie associée au VIH (OR: 3,8 95%IC, 1,1-13,7)

• Toxicité hépatique des anti-tuberculeux chez VIH+ (1992-2004)

– 15/144 patients = 10,7%

– Significativement augmentée si augm ALAT/bilirubine ou

fluconazole en début de ttt

Lanternier, Int J Tuberc Lung Dis 2007

Pukenyte, Int J Tuberc Lung Dis 2007

Etude rétrospective : succès du traitement des 51 cas de tuberculose multirésistante

VIH-négatif VIH-positif

Temps (mois)

483624120

1.0

.8

.6

.4

.2

0.0

MDR-TB

483624120

1.0

.8

.6

.4

.2

0.0MDR-TB

Flament-Saillour AJRCCM 1999

Temps (mois)

Probabilité de

survivre

Probabilité de

survivre

TB sensibleTB sensible

Interactions antirétroviraux / antituberculeux

– Multiples, notamment rifampicine et rifabutine +

inhibiteurs de protéase ou inhibiteurs non nucléosidiques

– Rifampicine = diminue de 13% des concentrations

d’efavirenz : augmentation de posologie à 800 mg/j

initialement (Lopez-Cortes, Clin Pharmacokinet 2002) ; à discuter

si petit poids (Manosuthi, AIDS 2005)

– Pas d’interaction « virologique » négative de RMP sur

efavirenz (Patel, JAIDS 2004; Boulle JAMA 2008)

– Pas interaction notable rifabutine sur efavirenz (Weiner CID nov 2005)

• Validation de l ’efficacité de didanosine+3TC+Efavirenz

(Afr Sud)• Charge virale indétectable

• J7 : 15,8%

• J14 : 30%

• J28 : 52,6%

• J60 : 78,9%

• J90 : 93,8%

Perspectives thérapeutiques et tuberculose

Cassol, JID 2005

BKVIR ANRS 129:essai pilote, non comparatif

Etudier la proportion de succès à la semaine 48 d’une

trithérapie antirétrovirale par ténofovir disoproxil fumarate-

emtricitabine-efavirenz en monoprise journalière chez des

patients infectés par le VIH-1, naïfs d’antirétroviraux, ayant

une indication de traitement antirétroviral et présentant

une tuberculose évolutive.

Succès thérapeutique : CV < 50 copies/ml ET guérison

certaine ou probable de la tuberculose.

Critères d’inclusion– âge ≥ 18 ans– infection VIH-1– naïf de traitement ARV– indication à débuter un traitement ARV (rapport Delfraissy 2004)

– tuberculose • pulmonaire (+/- localisation extra-pulmonaire) avec examen

microscopique positif OU culture(s) positive(s)• extra-pulmonaire (sans localisation pulmonaire) avec

examen microscopique positif OU granulome tuberculoïde (avec ou sans nécrose caséeuse à l’histologie) OU culture(s) positive(s)

– traitement par tri ou quadrithérapie antiTB– délai de 12 semaines maximum entre début du traitement antiTB

et S00– affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale

Caractéristiques socio-démographiques et thérapeutiques des patients à la pré-inclusion (n=67)

Sexe masculin n (%) 45 (67)

Age médian en années (Q1-Q3) (n=66) 41 (34-52)

Nationalité n (%)

étrangère 43 (64)

française 19 (28)

française par acquisition 4 (6)

manquante 1 (2)

Naissance à l’étranger n (%) 51 (76)

Naissance en Afrique Sub-Saharienne (n=51) 36 (71)

Délai médian en années entre arrivée en France et S00 (Q1-Q3) (n=49) 8 (4-18)

Type de logement n (%)

individuel 49 (73)

collectif 11 (16)

sans logement 7 (11)

Groupe de transmission n (%)

hétérosexuel 51 (75)

homosexuel/bisexuel 11 (16)

indéterminé 3 (4)

autre 2 (3)

Délai médian en jours entre début du traitement antituberculeux et S00 (Q1-Q3) 56 (36-72)

Traitement comportant de la rifampicine n (%) 61 (91)

Caractéristiques immuno-virologiques des patients (n=67)

Pré-inclusion (S-4) Inclusion (S00)

Lymphocytes T CD4+ (/mm3) (n=66) (n=58)

médiane 71 80

Q1-Q3* 33-190 23-182

min-max 7-693 5-735

Lymphocytes T CD4+ (%) (n=66) (n=59)

médiane 9 9

Q1-Q3* 4-14 3-14

min-max 1-44 1-43

ARN VIH plasmatique (log10copies/ml) (n=65) (n=62)

médiane 5,4 5,4

Q1-Q3* 4,9-5,8 4,9-5,9

min-max 3,7-6,6 3,8-7,0

* Intervalle interquartile

Évolution de la médiane (IQ) des lymphocytes CD4+ entre S00 et S48

Évolution de la médiane (IQ) de l’ARN VIH plasmatique (log10 cp/ml) entre S00 et S48

Critère de jugement principal de l’essai

Tuberculose guérie S48

Tuberculose non guérie S48

Données guérison TB S48

manquantes

CV S48 <50 cp/ml 27* (81,8%) 2 4

50 CV S48 400 cp/ml

2† 0 0

CV S48 400 cp/ml 2† 0 1

CV S48 manquante 0 0 7

* 3 arrêts de stratégie† 2 arrêts de stratégie

Etude des patients co-infectés VIH-tuberculose

• Titre : Suivi des patients présentant une co-infection par le VIH et la tuberculose naïfs de traitement antirétroviral, pris en charge dans les centres participant à l’essai ANRS 129 BKVIR.

• Justification : absence de données nationales concernant le devenir des patients co-infectés par le VIH et la tuberculose.

• Objectifs principal : étudier l’évolution de la tuberculose en terme de survie et de guérison de l’infection, 12 mois après le début du traitement antituberculeux, chez les patients infectés par le VIH et naïfs de traitement antirétroviral.

• Objectifs secondaires : – décrire les caractéristiques socio-démographiques des patients infectés par le VIH

et la tuberculose– décrire les traitements ARV prescrits et leur délai d’initiation par rapport aux

antituberculeux – étudier l’évolution de l’ARN VIH plasmatique, des CD4+ et CD8+ 12 mois après le

début du traitement antituberculeux– étudier la progression clinique de l’infection par le VIH (événements classant C)– décrire la raison principale de non inclusion dans l’essai ANRS 129 BKVIR

BKVIRIS: Objectifs

• Objectif principal:Caractérisation de la (ou des) spécificité(s) antigénique(s) de la réponse CD4, Th1 productrice d’IFN-γ au moment de la restauration explosive de l’IRIS chez les patients faisant un IRIS et comparée au point S4 des patients ne faisant pas d’IRIS.

• Antigènes: – de virulence ou de dormance de M. tuberculosis,– protéines natives, recombinantes, peptides synthétiques,

• Objectifs secondaires:– Caractérisation des autres cellules pouvant être impliquées dans

l’IRIS : lymphocytes T γ/δ, lymphocytes T régulateurs et cellules dendritiques.

– Cinétique et génomique de la formation du granulome

Conclusion

• Co-infection VIH/tuberculose en France

– Prévalence chez migrants/situation de précarité

– Impact sur la mono et x résistance

– Importance du suivi

– Schémas ARV simplifiés:

• Atripla dans l’avenir proche (post BKVIR)

– Déterminants de l’IRIS

– Suivi de la tuberculose en dehors de l’essai BKVIR