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HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economiqu e et de Santé Publique 1/21 Avis Post Audition

CCOOMMMMIISSSSIIOONN DDEE LLAA TTRRAANNSSPPAARREENNCCEE Avis

18 novembre 2015

Le projet d’avis adopté par la Commission de la tra nsparence le 22 juillet 2015 a fait l’objet d’une audition le 18 novembre 2015

ZONTIVITY 2 mg, comprimés pelliculés B/30 (CIP : 340009 300 096 5 9) B/50 (CIP : 34009 550 039 4 6) B/100 (CIP : 34009 550 039 5 3)

Laboratoire MSD FRANCE

DCI Vorapaxar

Code ATC (2015) B01AC26 (inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire, héparine exclue)

Motif de l’examen Inscription

Listes concernées Sécurité Sociale (CSS L.162-17) Collectivités (CSP L.5123-2)

Indication concernée

« Zontivity, administré en association avec de l'ac ide acétylsalicylique (AAS) et, si nécessaire, avec du clopidogrel est in diqué dans la réduction des événements athérothrombotiques chez les patient s adultes ayant des antécédents d’infarctus du myocarde (IDM). »


SMR Insuffisant pour une prise en charge par la solidar ité nationale


01 INFORMATIONS ADMINISTRATIVES ET REGLEMENTAIRES

AMM (procédure) 19/01/2015 (procédure centralisée)

Conditions de prescription et de délivrance / statut particulier

Liste I prescription initiale annuelle réservée aux spécialistes et services cardiologie

Classification ATC

2015 B Sang et organes hématopoïétiques B01A Antithrombotiques B01AC Inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire, héparine exclue B01AC26 vorapaxar

02 CONTEXTE

Examen de la demande d’inscription de la spécialité ZONTIVITY 2mg, comprimés pelliculés, sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux (boite de 30 comprimés) et sur la liste des spécialités agréées à l’usage des collectivités (boites de 30, 50 et 100 comprimés). Vorapaxar, principe actif de ZONTIVITY, est un antagoniste sélectif et réversible du récepteur plaquettaire PAR-1 (Protease-Activated Receptor 1) qui est activé par la thrombine, il s’agit d’une nouvelle classe d’antiagrégants plaquettaires. Dans l’étude fournie par le laboratoire ayant permis l’obtention de l’AMM, la population initiale incluse comportait les patients atteints de différentes pathologies cardiovasculaires : pathologie artérielle coronaire (IDM), pathologies vasculaires cérébrales (AVC) ou périphérique (AOMI). Cependant un signal de tolérance au cours d’une analyse intermédiaire a conduit le comité de surveillance de l’essai à exclure les patients ayant des antécédents d’AVC ou d’AIT. Puis lors de la demande d’AMM auprès de l’EMA, cette population a été à nouveau réduite en excluant des résultats finaux, les patients ayant des antécédents d’AOMI. La population finale de l’étude et par conséquent la population d’AMM a été redéfinie de la manière suivante : « patients adultes ayant des antécédents d’infarctus du myocarde (IDM) sans antécédent d’AVC ou d’AIT. »

03 INDICATION THERAPEUTIQUE

« Zontivity, administré en association avec de l'acide acétylsalicylique (AAS) et, si nécessaire, avec du clopidogrel est indiqué dans la réduction des événements athérothrombotiques chez les patients adultes ayant des antécédents d’infarctus du myocarde (IDM). »

04 POSOLOGIE

« La dose recommandée de Zontivity est de 2,08 mg par jour en une prise. Le traitement par Zontivity doit être instauré au plus tôt 2 semaines après un IDM et, de préférence, dans les 12 premiers mois suivant l'événement aigu (voir rubrique 5.1). Un délai d'action retardé (au minimum 7 jours) devrait être prévu au début d'un traitement par Zontivity. Les données d'efficacité et de sécurité d’emploi de Zontivity au-delà de 24 mois sont limitées. La poursuite du traitement après ce délai doit être basée sur une réévaluation individuelle des bénéfices/risques pour chaque patient.


En cas d'oubli d'une dose : En cas d'oubli d'une dose de Zontivity, si la prochaine prise est prévue dans les 12 heures qui suivent, le patient doit sauter la dose oubliée, puis prendre la dose suivante à l'horaire habituel. Coadministration avec d'autres antiagrégants plaquettaires Les patients traités par Zontivity doivent également prendre de l'acide acétylsalicylique avec ou sans clopidogrel en fonction des indications et du traitement de référence. L’expérience clinique avec le prasugrel est limitée et il n’y a pas d’expérience avec le ticagrelor dans les études de phase III. Par conséquent, le vorapaxar ne doit pas être administré avec du prasugrel ou du ticagrelor. Le vorapaxar ne doit pas être instauré chez les patients traités par le prasugrel ou le ticagrelor et en cas de nécessité d'un traitement additionnel avec ces agents, le vorapaxar devrait être arrêté. »

05 BESOIN THERAPEUTIQUE

Les recommandations françaises1 préconisent, en traitement préventif secondaire post-infarctus du myocarde, les stratégies antiplaquettaires suivantes : « Durant l’année suivant un infarctus du myocarde (IDM), il est recommandé de prescrire, soit aspirine (75-160 mg/j) + clopidogrel (75 mg/j), soit aspirine (75-160 mg/j) + prasugrel (10 mg), soit aspirine (75-160 mg/j) + ticagrelor (180 mg/j) (grade A). Puis l’aspirine sera poursuivie en monothérapie au long cours. » Les recommandations de la Société Européenne de Cardiologie (ESC)2,3, adoptées par la Société Française de Cardiologie, concernant la prise en charge des patients ayant un IDM ST- ou un IDM ST+ sont les suivantes : Dans la prévention secondaire après un IDM ST- une bithérapie antiplaquettaire (AAS 75-100 mg/jour +antagoniste des récepteurs P2Y12) est préconisée pendant 12 mois après un IDM ST-. Le ticagrelor (180 mg/jour) et le prasugrel (10mg/jour) sont privilégiés par rapport au clopidogrel (75 mg/jour chez les patients ne pouvant recevoir ni prasugrel ni ticagrelor), en restreignant l'utilisation du prasugrel à des situations cliniques particulières (patients jamais traités par un antagoniste des récepteurs P2Y12 ("naïfs"), en particulier les diabétiques, lorsque l'anatomie coronaire est connue et pris en charge par intervention coronaire percutanée (ICP), sauf s'il existe un risque élevé de complication hémorragique menaçant le pronostic vital ou d'autres contre-indications)2. Dans la prévention secondaire après un IDM ST+ une bithérapie antiplaquettaire par AAS (75-100mg/jour)+inhibiteur du récepteur à l'ADP (antagoniste des récepteurs P2Y12) est préconisée jusqu'à 12 mois après l'IDM. L’AAS doit ensuite être maintenu en monothérapie à vie. Le ticagrelor et le prasugrel sont préférés par rapport au clopidogrel chez les patients pris en charge par ICP3. Le besoin thérapeutique est donc couvert par les stratégies thérapeutiques antiplaquettaires associant aspirine (acide acétylsalicylique =AAS) + clopidogrel ou AAS + prasugrel ou encore AAS + ticagrelor pendant 12 mois suivant l’IDM, puis l’AAS seule au long cours..

1 Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé (ANSM) - Haute Autorité de Santé (HAS). Recommandation de Bonne Pratique. Bon usage des agents antiplaquettaires. Recommandations. Juin 2012. 2 Hamm CW, Bassand JP, Agewall S, Bax J, Boersma E, Bueno H et al. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2011;32:2999-3054. 3 Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC), Steg PG, James SK, Atar D, Badano LP, Blömstrom-Lundqvist C, Borger MA et al. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Eur Heart J 2012;33:2569-619.


06 COMPARATEURS CLINIQUEMENT PERTINENTS

06.1 Médicaments

Vorapaxar est une molécule administrée en ajout d’une thérapie antiplaquettaire : l’acide acétylsalicylique (AAS) associé ou non au clopidogrel (thérapie indiquée et recommandée comme un des standards de référence des agents antiplaquettaire en prévention secondaire de l’IDM). Par conséquent, cette spécialité ne peut être évaluée seule, il doit s’agir d’une comparaison de stratégies thérapeutiques. Les comparateurs cliniquement pertinents sont les stratégies thérapeutiques antiplaquettaires recommandées et utilisées en prévention secondaire de l’IDM, à savoir les bi-thérapies antiplaquettaires associant : AAS ± clopidogrel, ticagrelor ou prasugrel.

NOM (DCI)

Laboratoire

CPT* identique oui / non

Indication Date de l’avis SMR ASMR

(Libellé)

Prise en charge Oui/non

PLAVIX (clopidogrel) et ses génériques SANOFI-AVENTIS

oui

Prévention des événements athérothrombotiques : Le clopidogrel est indiqué : Chez les patients adultes souffrant d'un infarctus du myocarde (datant de quelques jours à moins de 35 jours), d'un accident vasculaire cérébral ischémique (datant de plus de 7 jours et de moins de 6 mois) ou d'une artériopathie oblitérante des membres inférieurs établie. Chez les patients adultes souffrant d'un syndrome coronaire aigu : Syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q), y compris les patients bénéficiant d'une angioplastie coronaire avec pose de stent, en association à l'acide acétylsalicylique (AAS). Infarctus du myocarde aigu avec sus-décalage du segment ST, en association à l'AAS chez les patients traités médicalement et éligibles à un traitement thrombolytique.

18/12/2002 Important

« L’amélioration du service médical rendu par clopidogrel (PLAVIX) est importante (niveau II), en terme d’efficacité, versus la prise en charge standard comprenant l’AAS »

oui

ASPEGIC/ KARDEGIC (Acide acétylsalicylique) et ses génériques SANOFI-AVENTIS

oui Prévention secondaire (y compris lors des situations d'urgence) après un premier accident ischémique myocardique ou cérébral lié à l'athérosclérose

- Important - oui


EFIENT (prasugrel) LILLY

oui

Efient, en association avec l’acide acétylsalicylique (AAS), est indiqué dans la prévention des événements athérothrombotiques chez les patients adultes avec un syndrome coronaire aigu (c'est-à-dire angor instable, infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST [AI/NSTEMI] ou infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST [STEMI]) traités par une intervention coronaire percutanée (ICP) primaire ou retardée.

15/04/2015 (ré-

évaluation) Important

« L’association EFIENT (prasugrel) 10 mg + aspirine n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V) par rapport à l’association clopidogrel + aspirine dans le traitement des patients ayant un syndrome coronaire aigu devant être traité par intervention coronaire percutanée. »

oui

BRILIQUE (ticagrelor) ASTRAZENECA

oui

Brilique, en association avec l'acide acétylsalicylique (AAS), est indiqué dans la prévention des événements athérothrombotiques chez les patients adultes ayant un syndrome coronaire aigu (angor instable, infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST [AI/NSTEMI] ou infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST [STEMI]), incluant les patients traités médicalement et ceux traités par une intervention coronaire percutanée (ICP) ou un pontage aortocoronaire (PAC).

07/12/2011 Important

« En association à l’aspirine, BRILIQUE apporte une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR de niveau IV) par rapport au clopidogrel dans la prise en charge des syndromes coronaires aigus en termes d’efficacité. »

oui

�� Conclusion Les comparateurs cliniquement pertinents sont des s tratégies thérapeutiques associant AAS + clopidogre l, AAS + ticagrelor ou AAS + prasugrel.


07 INFORMATIONS SUR LE MEDICAMENT AU NIVEAU INTERNATION AL

Les demandes de prise en charge au niveau Européen sont en cours (AMM datant du 19/01/2015). ZONTIVITY (vorapaxar) a fait l’objet d’une évaluation commune européenne coordonnée par le réseau EUnetHTA4 : « Rapid Assesment Evaluation ». L’auteur et le co-auteur de cette évaluation ont été la France (HAS) et la Slovaquie (Ministère de la santé). Les relecteurs ont été : la Pologne (AOTMiT), la Suisse (SNHTA), l’Espagne (AQUAS), l’Autriche (HVB), l’Ecosse (SMC) et les Pays-Bas (ZIN).

08 ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES

08.1 Efficacité

Le laboratoire a fourni deux études : � une étude de phase III randomisée, en double aveugle ayant comparé la stratégie

vorapaxar + AAS ± clopidogrel versus placebo + AAS ± clopidogrel chez les patients ayant un SCA : étude TRACER (Thrombin Receptor Antagonist for Clinical Event Reduction in Acute Coronary Syndrome). Cette étude ne sera pas détaillée car l’objectif principal n’a pas été atteint et l’étude a été arrêtée prématurément en raison d’un sur-risque hémorragique dans le groupe vorapaxar, principalement en termes d’hémorragies intracrâniennes5. De ce fait, l’indication et le schéma thérapeutique utilisés dans cette étude ne correspondent pas à l’AMM européenne.

� une étude de phase III randomisée, en double aveugle ayant comparé la stratégie vorapaxar + AAS ± clopidogrel versus placebo + AAS ± clopidogrel : étude TRA 2°P-TIMI 50 (Thrombin Receptor Antagonist in Secondary Prevention of Atherothrombotic Ischaemic Events).

8.1.1 Etude TRA 2 P-TIMI 50

Il s’agit d’une étude de phase III, randomisée en double aveugle dont l’objectif principal était de démontrer la supériorité de l’utilisation de vorapaxar en association au traitement standard antiplaquettaire (AAS ± clopidogrel) versus la stratégie associant placebo + AAS ± clopidogrel en termes de réduction de l’incidence des événements ischémiques athérothrombotiques chez 26 449 patients atteints de pathologies cardiovasculaires (pathologie artérielle coronaire, pathologies vasculaires cérébrales, pathologie vasculaire périphérique). Schéma thérapeutique La randomisation a été stratifiée selon : les antécédents thérapeutiques cardiovasculaires (insuffisance coronaire, pathologies vasculaires cérébrales, pathologie vasculaire périphérique) et l’intention du médecin d’associer une thiénopyridine (clopidogrel chez quasiment l’ensemble des patients) ou non à la stratégie antiplaquettaire mise en place. Les patients ont été traités par un comprimé de vorapaxar 2,5 mg par jour en association à AAS ± clopidogrel ou par un comprimé de placebo en association à AAS ± clopidogrel selon leur groupe de randomisation. Les patients ont été traités jusqu’à l’obtention du nombre d’événements prévus au protocole et nécessaires à l’évaluation du critère principal de jugement. Les patients pouvaient participer à 4 Joint Assessment on Vorapaxar (ZONTIVITY™) for the reduction of thrombotic cardiovascular events in patients with a history of myocardial infection (MI). Disponible en ligne :[URL]: https://eunethta.fedimbo.belgium.be/outputs/joint-assessment-vorapaxar-zontivity-reduction-thrombotic-cardiovascular-events-patients-his 5 Zontivity. EPAR. EMA/CHMP/85159/2015. 20 November 2014


l’étude pendant au moins 1 an une fois inclus. Les visites de suivi ont été réalisées à 1, 4, 8, 12 mois au cours de la première année de traitement puis tous les 6 mois. Critères d’inclusion et de non-inclusion Les critères d’inclusion comprenaient notamment : Patients adultes (≥18 ans) ayant un antécédent d'athérosclérose documentée :

a. Pathologie artérielle coronaire : IDM datant de ≥ 2 semaines mais ≤ 12 mois b. Pathologie artérielle cérébrovasculaire ischémique : AVC datant de ≥ 2 semaines mais ≤ 12 mois c. Artériopathie oblitérante des membres inférieurs (AOMI) caractérisée par un antécédent de claudication intermittente et

- un indice de pression systolique cheville/bras (ABI : "ankle/brachial index") <0,85 ou, - un antécédent d'amputation, de pontage artériel périphérique, ou d'angioplastie artérielle périphérique des extrémités secondaire à une ischémie.

Les critères de non-inclusion comprenaient notamment : - intervention de revascularisation coronaire ou périphérique programmée, - traitement concomitant ou anticipé par un anticoagulant ou un inducteur ou inhibiteur puissant du CYP3A4, - antécédent d’hémorragie intracrânienne, de chirurgie intracrânienne ou de la moelle épinière quelle qu’en soit la date, de tumeur ou d’anévrysme intracrânien, - valvulopathie sévère selon les critères de l'ACC/AHA, - taux de plaquettes <100 000/mm3 dans les 30 jours précédant l'inclusion. Critère principal de jugement Le critère principal de jugement était un critère composite défini comme la durée entre la randomisation et la survenue de l'un des événements du critère composite comprenant : décès d'origine cardiovasculaire, IDM, AVC et revascularisation coronaire d’urgence (RCU). Parmi les critères de jugements secondaires d’intér êt particulier : Le premier critère de jugement secondaire était un critère composite défini comme la durée entre la randomisation et la survenue de l'un des événements du critère composite comprenant : décès d'origine cardiovasculaire, IDM, AVC. Les autres critères secondaires ont été définis selon une analyse hiérarchique séquentielle : le protocole avait prévu l’évaluation de chaque composant individuel du critère composite principal d'efficacité en sixième position et la mortalité totale en septième position. Analyse statistique Population Totale : tous les patients randomisés Le nombre de sujets nécessaires a été calculé afin de disposer d’une puissance suffisante pour démontrer la supériorité de vorapaxar + AAS ± clopidogrel versus placebo + AAS ± clopidogrel sur le critère principal d'efficacité et sur le critère secondaire clé d'efficacité. Une hypothèse de taux d'événements à un an de 8% pour le critère composite principal et de 4% pour le critère composite secondaire clé d'efficacité dans le groupe placebo + AAS ± clopidogrel a été retenue. Avec une durée de traitement d'au moins un an chez tous les patients, un effectif de 19 500 patients (9750 par groupe) a été jugé nécessaire pour démontrer une réduction relative du risque de 15% en faveur du groupe vorapaxar + AAS ± clopidogrel, avec une puissance de 98% pour le critère principal et 85% pour le critère secondaire clé (en situation bilatérale avec un niveau de significativité statistique < 0,05). Dans ces conditions, le nombre d'événements attendus était de 2 279 pour le critère principal d'efficacité et de 1 322 pour le premier critère secondaire d'efficacité. Sur la base de l'analyse en aveugle du taux global d'événements observés avant la fin de la période d'inclusion, deux réévaluations successives de la taille de l’échantillon ont justifié une augmentation de l'effectif à 27 000 patients.


Population PLP (« proposed label population ») : Patients avec antécédents d’infarctus du myocarde (pathologie artérielle coronaire) sans antécédent d’AVC ou d’AIT (population du libellé d’AMM) Au cours d’une analyse intermédiaire, le comité de surveillance indépendant (DSMB : Data Safety Monitoring Board) en charge de la revue des données de sécurité, a identifié une augmentation du risque relatif d’hémorragie intracrânienne chez les patients ayant un antécédent d’AVC, supérieur dans le groupe vorapaxar (56 versus 22 patients, HR=2,55 ; IC 95%=[1,56 ; 4,18], p<0,001). Le DSMB de l’étude a ainsi recommandé l’interruption du traitement chez l’ensemble des patients ayant un antécédent d’AVC constitué. Le Comité Directeur de l’essai a suivi cette recommandation, a amendé le protocole et le traitement a été interrompu chez l’ensemble des patients ayant un antécédent d’AVC, y compris transitoire (AIT), la différenciation clinique entre ces deux événements pouvant être difficile. Ainsi, les 4 883 patients de la strate « Pathologie artérielle cérébrovasculaire ischémique » mais également 882 patients avec antécédent d’AVC ou d’AIT de la strate « pathologie artérielle coronaire » et 514 patients avec antécédent d’AVC ou d’AIT de la strate « AOMI » ont été exclus de l’étude. Puis lors de la demande d’AMM auprès de l’EMA, cette population a été à nouveau réduite en excluant des analyses finales l’ensemble des patients de la strate « AOMI ». La population d’AMM (PLP) comporte l’ensemble des patients de la strate « pathologie artérielle coronaire » sans antécédent d’AVC ou d’AIT soit 16 897 patients (63,9% de la population totale de l’essai). Résultats : Tableau 1 : Caractéristiques des patients à l’inclu sion (PLP)

Caractéristiques Placebo + AAS ± clopidogrel (n=8 439)

Vorapaxar + AAS ± clopidogrel (n=8 458)

Age (années) moyen < 65 ans n (%) 65-75 ans n (%) >75 ans n (%)

58,5

6 052 (71,7) 1 781 (21,1)

606 (7,2)

58,7

5 960 (70,5) 1 864 (22,0)

634 (7,5)

Poids (kg) Moyen

84,67

83,99

Race n (%) Blanc Asiatique Noir/Afro-Américain

7 415 (87,9)

340 (4,0) 177 (2,1)

7 481 (88,4)

321 (3,8) 172 (2,0)

Region n (%) Europe

4 391 (52,0)

4 408 (52,1)

Comorbidités cardiovasculaires n (%) Hypertension Hyperlipidémie Diabète

5 211 (61,7) 7 116 (84,3) 1 814 (21,5)

5 176 (61,2) 7 151 (84,5) 1 809 (21,4)

Autres comorbidités n (%) Insuffisance rénale

327 (3,9)

343 (4,1)


Tableau 2 : Thérapie antiplaquettaire des patients à l’inclusion

Thérapie Antiplaquettaire Placebo + AAS ± clopidogrel (n=8 439)


ASA 8 298 (98,3) 8 315 (98,3)

Thienopyridine clopidogrel ticlopidine prasugrel

6 631 (78,6) 6 572 (77,9)

44 (0,5) 17 (0,2)

6 604 (78,1) 6 538 (77,3)

48 (0,6) 21 (0,2)

ASA + thienopyridine 6 531 (77,4) 6 482 (76,6)

Tableau 3 : Antécédents d’IDM à l’inclusion

IDM Placebo + AAS ±

clopidogrel (n=8 439)


Total (n=16 897)

≤ 1 mois > 1 mois à 3 mois > 3 mois à 6 mois > 6 mois à 12 mois > 12 mois Donnée manquante Absence d’ATCD d’IDM

2 419 (28,7) 2 217 (26,3) 1 594 (18,9) 2 153 (25,5)

27 (0,3) 13 (0,2) 16 (0,2)

2 333 (27,6) 2 222 (26,3) 1 578 (18,7) 2 268 (26,8)

32 (0,4) 6 (0,1) 19 (0,2)

4 752 (28,1) 4 739 (26,3) 3 172 (18,8) 4 421 (26,2)

59 (0,3) 19 (0,1) 35 (0,2)

Les résultats du critère principal et du premier critère secondaire sont présentés ci-dessous pour la population totale de l’étude et la population PLP. Résultats dans la population totale Sur le critère de jugement principal (décès d'origine cardiovasculaire, IDM, AVC et RCU) dans la population totale : le taux d’événements à 3 ans (Kaplan-Meier) a été inférieur dans le groupe vorapaxar + AAS ± clopidogrel (11,2%) à celui du groupe placebo + AAS ± clopidogrel (12,4%), HR=0,88 ; IC 95% [0,82 ; 0,95], p<0,001. Sur le premier critère secondaire (décès d'origine cardiovasculaire, IDM, AVC) dans la population totale : le taux d’événements à 3 ans (Kaplan-Meier) a été inférieur dans le groupe vorapaxar + AAS ± clopidogrel (9,3%) à celui du groupe placebo + AAS ± clopidogrel (10,5%), HR=0,87 ; IC 95% [0,80 ; 0,94], p<0,001.


Tableau 4 : Résultats dans la population totale

Critère de jugement

N (%)

placebo + AAS ± clopidogrel (n=13 224)

vorapaxar + AAS ± clopidogrel (n=13 225)

HR (IC 95%) p-value

Nb de patients ayant un

événement (%)

Taux d’événements estimé à 3 ans selon

KM (%)


événement (%)

Taux d’événements

estimé à 3 ans selon KM

(%)

Principal : Décès CV, IDM, AVC, RCU

Décès CV

IDM

AVC

RCU

1 417 (10,7)

199 (1,5)

629 (4,8)

297 (2,2)

292 (2,2)

12,4%

1 259 (9,5)

172 (1,3)

536 (4,1)

297 (2,2)

254 (1,9)

11,2% 0,88

(0,82 ; 0,95) <0,001

Secondaires clefs :

Décès CV, IDM, AVC

Décès CV

IDM

AVC

1 176 (8,9)

207 (1,6)

665 (5,0)

304 (2,3)

10,5%

1,028 (7,8)

175 (1,3)

554 (4,2)

299 (2,3)

9,3% 0,87

(0,80 ; 0,94) <0,001

AAS=acide acétylsalicylique, AVC=accident vasculaire cérébral, IC=intervalle de confiance, Décès CV=Décès cardiovasculaire, HR=hazard ratio, KM=Kaplan-Meier, IDM=infarctus du myocarde, RCU= revascularisation coronaire d’urgence Résultats dans la population PLP Sur le critère de jugement principal (décès d'origine cardiovasculaire, IDM, AVC et RCU) dans la population PLP : le taux d’événements à 3 ans (Kaplan-Meier) a été inférieur dans le groupe vorapaxar + AAS ± clopidogrel (9,8%) à celui du groupe placebo + AAS ± clopidogrel (11,4%), HR=0,82 ; IC 95% [0,74 ; 0,90], p<0,001. Sur le premier critère composite secondaire (décès d'origine cardiovasculaire, IDM, AVC) dans la population PLP : le taux d’événements à 3 ans (Kaplan-Meier) a été inférieur dans le groupe vorapaxar + AAS ± clopidogrel (7,4%) à celui du groupe placebo + AAS ± clopidogrel (9,0%), HR=0,78 ; IC 95% [0,70 ; 0,88], p<0,001.


Tableau 5 : Résultats dans la population PLP

Critère de jugement placebo + AAS ± clopidogrel (n=8 439)

vorapaxar + AAS ± clopidogrel (n=8 458)

HR (IC 95%) p Nb de

patients ayant un

événement (%)

Taux d’événement

estimé à 3 ans selon KM

(%)


événement (%)

Taux d’événement estimé à 3 ans selon

KM (%)

Principal : Décès CV, IDM, AVC, RCU)

Décès CV

IDM

AVC

RCU

867 (10,3)

96 (1,1)

451 (5,3)

84 (1,0)

236 (2,8)

11,4%

719 (8,5)

82 (1,0)

374 (4,4)

60 (0,7)

203 (2,4)

9,8% 0,82

[0,74 ; 0,90] <0,001

Secondaires clefs :

Décès CV, IDM, AVC

Décès CV

IDM

AVC

671 (8,0)

101 (1,2)

481 (5,7)

89 (1,1)

9,0%

532 (6,3)

84 (1,0)

387 (4,6)

61 (0,7)

7,4% 0,78

[0,70 ; 0,88] <0,001

AAS=acide acétylsalicylique, AVC=accident vasculaire cérébral, IC=intervalle de confiance, Décès CV=Décès cardiovasculaire, HR=hazard ratio, KM=Kaplan-Meier, IDM=infarctus du myocarde, RCU= revascularisation coronaire d’urgence

Au cours d’une analyse hiérarchique séquentielle, chaque critère de jugement peut-être évalué avec la même robustesse statistique (risque alpha ≤ 5%), néanmoins à partir du moment où il n’apparait pas de différence statistique entre les deux groupes de traitement pour un des critères alors l’analyse s’arrête, et les critères hiérarchisés après ce critère selon le protocole ne peuvent être évalués. Dans cette étude, l’analyse hiérarchique s’arrête lors de l’analyse individuelle du critère « mortalité cardiovasculaire » (7ème critère secondaire), les résultats concernant la mortalité cardiovasculaire et mortalité totale positionnées en 7ème et 8ème position selon le protocole ne peuvent être considérés. A titre purement exploratoire, 238 patients sont décédés dans le groupe vorapaxar + AAS ± clopidogrel (KM estimé à 3 ans = 3.4%) et 259 patients sont décédés (KM à 3 ans = 3,7%) dans le groupe placebo + AAS ± clopidogrel (HR=0,91 ; IC 95%=[0,77 ; 1,09], NS). Certaines limites de l’étude doivent être relevées : Les différents événements composant le critère composite principal et le premier critère composite secondaire ne surviennent pas avec la même fréquence. La fréquence de survenue d’IDM est 5 fois plus importante que celle des AVC ou des décès d’origine cardiovasculaire. Chaque événement n’a donc pas le même poids dans le résultat final. Il est important de ne pas interpréter et conclure à tort sur les résultats d’un critère composite lorsque celui-ci présente une véritable hétérogénéité de survenue des événements qui le composent. Si le résultat d’un critère composite résulte majoritairement de la fréquence de survenue d’un événement, il n’est pas admissible de conclure sur un effet égal du traitement sur l’ensemble des événements qui composent ce critère6. Par ailleurs, le protocole prévoyait une analyse hiérarchique séquentielle. Le choix de la mortalité cardiovasculaire ou de la mortalité totale comme premier critère secondaire aurait été plus

6 EUnetHTA guideline - Endpoints used for relative effectiveness assessment of pharmaceuticals Composite endpoints. February 2013


pertinent. L’actuel premier critère secondaire n’apporte aucune information supplémentaire par rapport au critère principal. Aucun plan d’analyse statistique n’a été redéfini après la réduction de la population de l’étude (exclusion des patients ayants des antécédents d’AVC ou d’AIT). Dans le cas présent, une adaptation de protocole a eu lieu en cours d’étude on rentre donc dans le cadre des designs adaptatifs. Ce genre de schéma nécessite une méthodologie adéquate pour assurer l’intégrité des résultats. Dans l’essai TRA 2°P-TIMI 50, cette adaptation en termes de population n’a pas été faite avec ces méthodes mais de manière naïve ; l’interprétation des résultats est donc problématique7,8. En conclusion, la stratégie thérapeutique vorapaxar + AAS ± clopidogrel a démontré une supériorité en termes de morbidité (principalement sur la survenue d’IDM) versus placebo + AAS ± clopidogrel, mais aucune supériorité n’a été démontrée en termes de mortalité.

08.2 Tolérance

8.2.1 Données issues de l’étude TRA 2°P-TIMI 50

Tableau 6 : Durée de prise du traitement dans la po pulation PLP

Durée de participation Placebo + AAS ± clopidogrel

(n=8 439) n (%)


n (%)

Patients randomisés ayant pris le traitement 8 412 (99,7) 8 444 (99,8)

≥ 30 jours 8 229 (97,5) 8 236 (97,4)

≥ 90 jours 8 031 (95,2) 8 025 (94,9)

≥ 180 jours 7 785 (92.3) 7 787 (92,1)

≥ 360 jours 7 487 (88,7) 7 483 (88,5)

≥ 540 jours 7 218 (85,5) 7 198 (85,1)

≥720 jours 5 743 (68,1) 5 675 (67,1)

≥ 900 jours 3 675 (43,5) 3 612 (42,7)

≥1080 jours 1 583 (18,8) 1 565 (18,5)

Patients randomisés non traités 27 (0,3) 14 (0,2)

Durée moyenne (jours) 818,4 810,5

Durée médiane (jours) 869,0 867,0

Ce tableau montre qu’environ 70% des patients de la population PLP ont reçu le traitement pendant au moins deux ans. Dans la population totale évaluée pour la tolérance (n= 26 352) : - le pourcentage d’événements indésirables sévères a été de 26,0% (n=3 419) dans le groupe placebo + AAS ± clopidogrel versus 26,7% (n=3 515) dans le groupe vorapaxar + AAS ± clopidogrel, - le pourcentage d’arrêts de traitement pour événement indésirable a été de 8,7% (n=1 143) versus 9,7% (n=1 273),

7 Reflection paper on methodological issues in confirmatory clinical trials planned with an adaptative design. CHMP/EWP/2459/02. EMA. 18 october 2007. 8 Guidance for industry - Adaptive Design Clinical Trials for Drugs and Biologics. U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). February 2010.


- le nombre d’événements indésirables liés au traitement ayant entrainé le décès du patient a été de 16 (0,1%) versus 31 (0,2%). Ces données n’ont pas été fournies pour la population PLP dans le rapport d’étude. Au cours de l’étude les événements hémorragiques ont été recueillis selon 3 classifications différentes : • Critères de classification GUSTO (Global Utilization of Streptokinase and Tissue Plasminogen

Activator for Occluded Arteries) - modéré : hémorragie nécessitant une transfusion mais sans troubles hémodynamiques - sévère : hémorragie mettant en jeu le pronostic vital, hémorragie intracérébrale, troubles hémodynamiques nécessitant un traitement.

• Critères de classification TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction) - Majeur : toute hémorragie intracrânienne (exclue les microhémorragies <10 mm visibles uniquement en séquences IRM en écho de gradient). Hémorragie extériorisée associée à une chute de l'hémoglobine ≥5 g/dl (ou chute de l’hématocrite ≥15%). Saignement mortel. - Mineur : hémorragie extériorisée, induisant une chute de l'hémoglobine de 3 à <5 g/dl (ou une chute de l’hématocrite entre 9% et <15%). - Cliniquement significatif : Hémorragie TIMI majeure ou mineure, ou hémorragie nécessitant une intervention médicale ou chirurgicale non prévue.

• Critère de classification ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) - Majeur : hémorragie fatale ou symptomatique dans un organe critique : retropéritonéal, péricardique, intra-oculaire, intracrânien. Baisse d’hémoglobine ≥ 20 g/dl. Transfusion de ≥ 2 culots érythrocytaires.

Pour rappel les critères secondaires de tolérance prévus dans les objectifs de l’étude étaient : - Hémorragies TIMI cliniquement significatives définies selon le critère TIMI. - Critère composite des hémorragies sévères et modérées définies selon le critère GUSTO.


Tableau 7 : Evénements hémorragiques survenus dans la population PLP

Placebo + AAS ± clopidogrel (n=8 412)*

n (%)

Vorapaxar + AAS ± clopidogrel (n=8 444)*

n (%)

Hazard ratio [IC 95%] p-value

Evénements indésirables hémorragiques : critère GUS TO

Modérés ou sévères 156 (1,9) 231 (2,7) 1,48 [1,21;1,82] <0,001

Sévères 73 (0,9) 85 (1,0) 1,16 [0,85 ; 1,59] 0,352

Modérés 88 (1,0) 152 (1,8) 1,73 [1,33 ; 2,25] <0,001

Evénements indésirables hémorragiques : critère TIM I

Majeurs 133 (1,6) 161 (1,9) 1,21 [0,96 ; 1,52] 0,108

Mineurs 47 (0,6) 105 (1,2) 2,23 [1,58 ; 3,15] <0,001

Cliniquement significatifs 785 (9,3) 1 120 (13,3) 1,46 [1,34 ; 1,60] <0,001

Evénements indésirables hémorragiques : autres caté gories

Hémorragies majeures ISTH

233 (2,8) 347 (4,1) 1,49 [1,26 ; 1,76] <0,001

Hémorragies intracrâniennes

30 (0,4) 38 (0,5) 1,26 [0,78 ; 2,03] 0,348

Hémorragies intracrâniennes fatales 8 (0,1) 10 (0,1) 1,24 [0,49 ; 3,14] 0,649

Hémorragies fatales 14 (0,2) 14 (0,2) 0,99 [0,47 ; 2,09] 0,989 * Patients ayant reçu au moins un comprimé de vorapaxar (ZONTIVITY) Les autres événements indésirables sévères survenus dans la population PLP sont présentés dans le tableau 8 ci-dessous. Tableau 8 : Autres événements indésirables

Evénements indésirables sévères

Placebo + AAS ± clopidogrel (n=8 412)

n (%)


n (%)

Douleur thoracique non cardiaque 365 (4,3) 338 (4,0)

Insuffisance cardiaque 86 (1,0) 87 (1,0)

Pneumonie 71 (0,8) 74 (0,9)

Fibrillation auriculaire 49 (0,6) 67 (0,8)

Syncope 29 (0,3) 41 (0,5)

Insuffisance cardiaque congestive 37 (0,4) 36 (0,4)

Ostéoarthrite 50 (0,6) 37 (0,4)

Les données de pharmacocinétique suggèrent un plus grand risque hémorragique chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère. L’utilisation de vorapaxar est contre-indiquée chez ces patients.

Dans l’essai TRA 2°P-TIMI 50 PLP, le pourcentage de patients âgés de plus de 65 ans était de 20% et celui pour les patients âgés de plus de 75 ans était de 7%. Selon le critère de tolérance événements hémorragiques sévères ou modérés GUSTO, le hazard ratio entre les sous-groupes d’âge était similaire, mais le pourcentage de patients déclarant ces événements augmentait avec l’âge dans les deux groupes de traitement.


Tableau 9 : Evénements hémorragiques sévères ou mod érés GUSTO selon les sous-groupes d’âge dans la population PLP

Age

(sous-groupes)

Placebo + AAS ± clopidogrel (n=8 412)

n/N (%)


n/N (%)

HR (IC 95%)

<65 ans 79/6033 (1,3) 120/5952 (2,0) 1,54 [1,16 ; 2,05]

≥65 ans 77/2379 (3,2) 111/2492 (4,5) 1,39 [1,04 ; 1,85]

<75 ans 132/7809 (0,7) 192/7811 (2,5) 1,46 [1,17 ; 1,82]

≥75 ans 24/603 (4,0) 39/633 (6,2) 1,57 [0,94 ; 2,61]

Selon l’EPAR, les patients âgés ont un risque hémorragique accru par rapport à la population générale, mais aucune adaptation posologique n’est recommandée. Vorapaxar doit être utilisé avec prudence chez ces patients.

Les patients de poids <60 kg semblent plus à risque d’hémorragique. Dans ce sous-groupe de patients, le pourcentage d’événements hémorragiques sévères ou modérés GUSTO a été supérieur ce sous-groupe de patients dans les deux bras de traitement (vorapaxar + AAS ± clopidogrel (4,4%) versus placebo + AAS ± clopidogrel (2,6%)) ; HR=1,78 ; IC95%=[0,85 ; 3,74] par rapport aux patients de poids ≥60 kg (2.6% versus 1,8%) ; HR=1,46; IC95%=[1,18 ; 1,80]. Ainsi la prescription de vorapaxar doit se faire après une véritable évaluation des risques individuels et du bénéfice attendu chez les patients de poids<60 kg.

Les patients ayant une insuffisance rénale semblent également plus à risque hémorragique. Le pourcentage d’événements hémorragiques sévères ou modérés GUSTO a été supérieur chez les patients ayant une clairance de la créatinine <60 mL/min dans les deux bras de traitement (vorapaxar + AAS ± clopidogrel (6,6%) versus placebo + AAS ± clopidogrel (4,2%)) ; HR=1,59 ; IC95%=[1,01 ; 2,48] par rapport aux patients ayant une CrCl ≥60 ml/min (2.3% versus 1,6%) ; HR=1,43; IC95%=[1,14 ; 1,80]. Ainsi la prescription de vorapaxar doit se faire après une véritable évaluation des risques individuels et du bénéfice attendu chez les patients ayant une clairance de la créatinine <60 ml/min.

8.2.2 Plan de gestion des risques (PGR)

Cette spécialité fait l’objet d’un PGR européen validé par le PRAC (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee) et le CHMP. Les risques importants identifiés sont : - Hémorragies cliniquement significatives, incluant les hémorragies intracrâniennes - Interactions médicamenteuses avec les inhibiteurs ou inducteurs puissants du cytochrome CYP3A4. Les risques potentiels identifiés sont : - Augmentation potentielle du risque hémorragique chez les patients pesant moins de 60 kg - Effets oculaires - Phospholipidose.


08.3 Résumé & discussion

Dans une étude de phase III (TRA 2°P-TIMI 50), randomisée en double aveugle, réalisée avec 26 449 patients atteints de pathologies cardiovasculaires (insuffisance coronaire, pathologies vasculaires cérébrales, pathologie vasculaire périphérique), la supériorité de l’utilisation de vorapaxar en association au traitement standard antiplaquettaire (AAS ± clopidogrel) a été démontrée versus la stratégie placebo + AAS ± clopidogrel en termes de réduction de l’incidence des événements ischémiques athérothrombotiques. Suite à un signal de tolérance identifié par le comité de surveillance lors d’une analyse intermédiaire, l’ensemble des patients avec des antécédents d’AVC ou d’AIT ont été exclus de l’étude (risque majoré d’hémorragie intracrânienne). Puis lors de la demande d’AMM auprès de l’EMA, cette population a été à nouveau réduite en excluant les patients ayant des antécédents d’AOMI de l’analyse finale des résultats de cet essai (population d’AMM : n=16 897 patients, 63.9% de la population totale de l’essai). Sur le critère composite principal (décès d'origine cardiovasculaire, IDM, AVC et RCU) dans la population PLP : le taux d’événements à 3 ans (Kaplan-Meier) a été inférieur dans le groupe vorapaxar + AAS ± clopidogrel (n=8 458) (9,8%) par rapport au groupe placebo + AAS ± clopidogrel (n=8 439) (11,4%), HR=0,82 ; IC 95% [0,74 ; 0,90], p<0,001. Sur le premier critère composite secondaire (décès d'origine cardiovasculaire, IDM, AVC) dans la population d’AMM (PLP) : le taux d’événements à 3 ans (Kaplan-Meier) a été inférieur dans le groupe vorapaxar + AAS ± clopidogrel (7,4%) par rapport au groupe placebo + AAS ± clopidogrel (9,0%), HR=0,78 ; IC 95% [0,70 ; 0,88], p<0,001. Les données ne permettent pas d’évaluer la mortalité cardiovasculaire et la mortalité totale. Certaines limites de l’étude doivent être relevées : Les différents événements composant le critère composite principal et le premier critère composite secondaire ne surviennent pas avec la même fréquence. La fréquence de survenue d’IDM est 5 fois plus importante que celle des AVC ou des décès d’origine cardiovasculaire. Chaque événement n’a donc pas le même poids dans le résultat final. Il est important de ne pas interpréter et conclure à tort sur les résultats d’un critère composite lorsque celui-ci présente une véritable hétérogénéité de survenue des événements qui le composent. Si le résultat d’un critère composite résulte majoritairement de la fréquence de survenue d’un événement, alors il n’est pas admissible de conclure sur un effet égal du traitement sur l’ensemble des événements qui composent ce critère. Par ailleurs, le protocole prévoyait une analyse hiérarchique séquentielle. Le choix de la mortalité cardiovasculaire ou de la mortalité totale comme premier critère secondaire eut été plus pertinent. L’actuel critère clef secondaire n’apporte aucune information supplémentaire par rapport au critère principal. Aucun plan d’analyse statistique n’a été redéfini après la réduction de la population de l’étude (exclusion des patients ayants des antécédents d’AVC ou d’AIT). Dans le cas présent, une adaptation de protocole a eu lieu en cours d’étude on rentre donc dans le cadre des designs adaptatifs. Ce genre de schéma nécessite une méthodologie adéquate pour assurer l’intégrité des résultats. Dans l’essai TRA 2°P-TIMI 50, cette adaptation en termes de population n’a pas été faite avec ces méthodes mais de manière naïve ; l’interprétation des résultats est donc problématique. En conclusion, la stratégie thérapeutique vorapaxar + AAS ± clopidogrel a démontré une supériorité en termes de morbidité (principalement sur la survenue d’IDM) versus placebo + AAS ± clopidogrel, mais aucune supériorité n’a été démontrée en termes de mortalité. En termes de tolérance, la survenue d’événements hémorragiques a été supérieure dans la stratégie thérapeutique vorapaxar + AAS ± clopidogrel par rapport à la stratégie placebo + AAS ± clopidogrel :


• Le pourcentage d’événements hémorragiques sévères ou modérés GUSTO a été de 2,7% (n=231) dans le groupe vorapaxar + AAS ± clopidogrel versus 1,9% (n=156) dans le groupe placebo + AAS ± clopidogrel : HR=1,48 ; IC95%=[1,21 ; 1,82], p<0.001. • Le pourcentage d’événements hémorragiques cliniquement significatifs TIMI a été de 13,3% n=1 120) versus 9,3% (n=785) : HR=1,46 ; IC95%=[1,34 ; 1,60], p<0,001. • Le pourcentage d’événements hémorragiques majeurs ISTH a été de 4,1% (n=347) versus 2,8% (n=233) : HR=1,49 ; IC95%=[1,26 ; 1,76], p<0,001. Dans les deux groupes de traitement, une augmentation du risque hémorragique a été identifié dans plusieurs sous-populations : patients âgés (>65 ans), patients de poids <60 kg, patients en insuffisance rénale ou hépatique. Il n’est pas apparu de différence entre les deux groupes de traitement en termes de fréquence de survenue des autres événements indésirables observés (douleur thoracique d’origine non cardiaque, insuffisance cardiaque, pneumonie…).

08.4 Programme d’études

Une étude PASS (post approval safety study) est prévue dans le cadre du PGR européen, ses objectifs sont de décrire les conditions de prescriptions de vorapaxar en vie réelle et d’évaluer sa tolérance hémorragique.

09 PLACE DANS LA STRATEGIE THERAPEUTIQUE

En prévention secondaire post-infarctus du myocarde, les recommandations françaises1 et européennes2,3 préconisent une bi-thérapie antiplaquettaire associant AAS + prasugrel ou AAS + ticagrelor ou encore AAS + clopidogrel pendant les 12 mois suivant l’IDM. Puis l’AAS doit être poursuivie en monothérapie au long cours. Les associations AAS + prasugrel et AAS + ticagrelor sont à privilégier dans certains cas. (cf chapitre besoin thérapeutique) La commission de la Transparence ne peut recommander l’utilisation de la stratégie antiplaquettaire vorapaxar + AAS ± clopidogrel en prévention secondaire post-infarctus du myocarde en raison : - Du libellé d’AMM ciblant une population de patients restreinte et particulière à savoir les patients avec antécédents d’IDM mais sans antécédents d’AVC ou d’AIT et non traités par prasugrel ou ticagrelor. Ainsi l’instauration de vorapaxar sera difficile à mettre en place et les modalités d’instauration de ce traitement par les praticiens ne sont pas précisées. - De l’impact faible de cette stratégie en termes de réduction de la morbidité (principalement sur la survenue d’IDM) et de l’apport non démontré en termes de mortalité. - Du risque hémorragique supérieur chez les patients traités par cette stratégie par rapport à la stratégie AAS ± clopidogrel.


010 CONCLUSIONS DE LA COMMISSION

Considérant l’ensemble de ces informations et après débat et vote, la Commission estime :

010.1 Service Médical Rendu

�� La survenue d’un infarctus du myocarde engage le pronostic vital. �� Il s’agit d’un traitement à visée préventive (prévention secondaire de l’infarctus du myocarde). �� Le rapport efficacité/effet indésirables est insuffisant. �� Il existe des stratégies antiplaquettaires alternatives en prévention secondaire de l’infarctus du myocarde (AAS ± clopidogrel, AAS ± prasugrel, AAS± ticagrelor). �� Ce médicament n’a pas de place dans la stratégie thérapeutique.

�� Intérêt de santé publique : En France, en 2008, les cardiopathies ischémiques étaient responsables d’environ 300 000 hospitalisations. Parmi elles, 56 100 hospitalisations complètes étaient dues à un infarctus du myocarde (primo-événements et récidives compris)9. Le nombre de bénéficiaires de l’ALD n°13 au 31 décembre 2008 s’élevait à 1 031 700. La prévalence déclarée des cardiopathies ischémiques chez l’adulte est estimée à 2,9 % et celle des antécédents d’infarctus du myocarde à 1,2 % selon les enquêtes «Handicap Santé Ménages» et «Handicap Santé Institutions». Ainsi, 1 810 000 personnes déclaraient être atteintes d’une cardiopathie ischémique en 2008-2009 et 780 000 d’un antécédent d’infarctus du myocarde10. En termes de mortalité, les cardiopathies ischémiques représentent la 2ème cause de décès, tant pour les hommes, que pour les femmes11. En 2008, 37 700 décès coronariens sont survenus en France métropolitaine (Inserm CépiDc)12. Une tendance ancienne à la baisse de mortalité coronarienne est constatée en France et se poursuit atteignant globalement -15 % et -22 % pour les hommes et les femmes de 35 à 74 ans entre 2000-2003 et 2004-200713. Ainsi, le poids des cardiopathies ischémiques sur la santé publique est majeur (>3 600 000 DALYs en Zone Euro A en 2004). Celui des syndromes coronaires aigus est considéré comme important. Malgré le plus faible nombre de patients éligibles au traitement par vorapaxar en prévention secondaire de l’IDM (patients sans antécédents d’AVC, d’AIT ou d’hémorragie intracrânienne et patients sans insuffisance hépatique sévère), le fardeau concernant la sous-population de patients susceptibles de recevoir ZONTIVITY reste important.

9 de Peretti C, Chin F, Tuppin P, Danchin N. Personnes hospitalisées pour infarctus du myocarde en France : tendances 2002-2008. Bull Epidemiol Hebd 2012;41:459-65 10 De Peretti C, Pérel C, Tuppin P, Iliou MC, Juillière Y, Gabet A, et al. Prévalences et statut fonctionnel des cardiopathies ischémiques et de l’insuffisance cardiaque dans la population adulte en France : apports des enquêtes déclaratives « Handicap-Santé ». Bull Epidémiol Hebd. 2014;(9-10):172-81. 11http://www.invs.sante.fr/Dossiers-thematiques/Maladies-chroniques-et-traumatismes/Maladies-cardio-vasculaires/Les-cardiopathies-ischemiques consulté le 19/06/2015 12 Aouba A ; Eb M ; Rey G ; Pavillon G ; Jougla E. Données sur la mortalité en France : principales causes de décès en 2008 et évolutions depuis 2000, Bull Epidémiol Hebdp 2011;(22):249-55. 13 Wagner A, Ruidavets JB, Montaye M, Bingham A, Ferrières J, Amouyel P, Ducimetière P, Arveiler D. Evolution de la maladie coronaire en France de 2000 à 2007. Bull Epidemiol Hebd 2011;40-41:415-9.


La réduction de la mortalité associée aux cardiopathies ischémiques et l’amélioration de la qualité de vie des patients coronariens constituent un besoin de santé publique s’inscrivant dans le cadre de priorités établies (objectif 69 de la Loi du 9 août 2004 relative à la politique de santé publique, Plan « pour l’amélioration de la qualité de vie des personnes atteintes de maladies chroniques 2007-2011). Bien que l’objectif de réduire la mortalité associée ait été atteint poursuivant une tendance déjà amorcée antérieurement, sa reconduite a été proposée par le Haut conseil de la santé publique (HCSP) en 201014 en raison de son niveau actuel encore élevé et susceptible d’être encore infléchi par la conjonction d’actions de d’amélioration et de contrôle des facteurs de risque et d’optimisation de la prise en charge et du traitement médicamenteux. L’amélioration de la prévention secondaire des syndromes coronaires aigus demeure donc un besoin de santé publique.

Au vu des données disponibles issues d’un seul essai contrôlé randomisé versus placebo + AAS ± clopidogrel (essai TRA2P-TIMI), il peut être attendu un impact faible du vorapaxar sur la morbidité des patients, essentiellement en termes de récidives d’infarctus du myocarde (réduction absolue de 1,2% du risque estimé à 3 ans d’infarctus du myocarde). Toutefois, la quantité d’impact attendu reste difficilement appréciable compte-tenu des résultats présentés sur une sous-population de patients redéfinie en cours d’étude. Par ailleurs, aucun impact en termes de mortalité (cardiovasculaire et totale) n’a été démontré. La fréquence de survenue d’événements hémorragiques a été plus élevée dans le groupe vorapaxar + AAS ± clopidogrel et en particulier les hémorragies sévères ou modérées GUSTO (2,7% vs 1,9%), les hémorragies cliniquement significatives TIMI (13,3% vs 9,3%) et les hémorragies majeures ISTH (4,1% vs 2,8%). Les hémorragies intracrâniennes et hémorragies fatales n’ont pas été plus fréquemment rapportées. De plus, aucune donnée sur l’évolution de la qualité de vie des patients traités n’est disponible. Par ailleurs, la transposabilité des résultats de cet essai à la pratique clinique française n’est pas assurée compte tenu : - de la faible proportion de patients français inclus dans l’essai TRA2P-TIMI (220 / 16 897) et des différences de profil entre les patients de l’essai et les patients français au vu des données du registre FAST-MI 2010, notamment en termes d’âge (31% de 75 ans et plus dans FAST-MI15 versus 7,5% dans TRA2P-TIMI) et de facteurs de risque, et en l’absence de données sur la prise en charge en phase aigüe du dernier IDM dans l’essai TRA2P-TIMI ; - des incertitudes sur les conséquences cliniques en pratique courante des événements indésirables (dont les hémorragies) ; - des modalités restrictives de prescription du vorapaxar (contre-indications importantes, absence d’association possible avec le ticagrelor ou le prasugrel, imprécision sur les délais d’instauration à distance de l’hospitalisation) ; - des incertitudes sur les conséquences d’adjoindre un traitement supplémentaire par vorapaxar aux autres traitements médicamenteux déjà recommandés pour la prévention secondaire notamment au regard de l’insuffisance d’adhérence déjà constatée en France, notamment pour les anti-aggrégants plaquettaires (18,3% de non-adhérents à 30 mois)16. Enfin, au vu de l’absence de donnée renseignant l’impact des événements indésirables sur la prise en charge des patients, il n’est pas attendu d’impact de ZONTIVITY sur l’organisation des soins.

14 Haut Conseil de la Santé Publique. Objectifs de santé publique Évaluation des objectifs de la loi du 9 août 2004 ; Propositions. Rapport. Avril 2010 15 Hanssen M, Cottin Y, Khalife K, Hammer L, Goldstein P, Puymirat E, Mulak G, Drouet E, Pace B, Schultz E, Bataille V, Ferrières J, Simon T, Danchin N; FAST-MI 2010 Investigators. French Registry on Acute ST-elevation and non ST-elevation Myocardial Infarction 2010. FAST-MI 2010. Heart. 2012 May;98(9):699-705. 16 De Tuppin P. Neumann A, Danchin N, de Peretti C, Weill A, Ricordeau P, Allemand H. Evidence-based pharmacotherapy after myocardial infarction in France: adherence-associated factors and relationship with 30-month mortality and rehospitalization. Arch Cardiovasc Dis 2010; 103(6-7):363-75.


En conséquence, un impact de santé publique négatif ne peut être écarté pour la spécialité ZONTIVITY.

En conséquence, la Commission considère que le serv ice médical rendu par ZONTIVITY 2,5mg, en « association avec de l'acide acétylsalic ylique (AAS) et, si nécessaire, avec du clopidogrel, dans la réduction des événements athér othrombotiques chez les patients adultes ayant des antécédents d’infarctus du myocar de (IDM) » est insuffisant pour une prise en charge par la solidarité nationale.

011 RECOMMANDATIONS DE LA COMMISSION

La Commission donne un avis défavorable à l'inscrip tion sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux (boite de 30 comp rimés) et sur la liste des spécialités agréées à l’usage des collectivités (boites de 30, 50 et 100 comprimés) dans l’indication et aux posologies de l’AMM.

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