comparación de inntr vs inntr encore efv vs rpv –echo-thrive –star efv vs etr –sense
TRANSCRIPT
Comparación de INNTR vs INNTR
ENCORE EFV vs RPV
– ECHO-THRIVE– STAR
EFV vs ETR– SENSE
Molina JM. Lancet 2011;378:238:46ECHO
Diseño
Objetivo– Demostrar no inferioridad de RPV vs EFV a S48: % CV < 50 c/mL por
intención de tratar, análisis TLOVR (margen inferior de IC95% de dos colas para la diferencia= 12%, poder= 95%)
RPV 25 mg QD + TDF/FTC QD
EFV placebo
EFV 600 mg QD + TDF/FTC QD
RPV placebo
Randomización*1 : 1
Doble ciego
> 18 añosNaïve de ARV
CV > 5,000 c/mLCualquier recuento de CD4
FG > 50 mL/minNo Resistencia a TDF o FTC
Sin mutaciones de resistencia a INNTRInfección por HIV-2
* La randomización fue estratificada por CV (< o > 100,000 c/mL, < 500 000 o > 500 000 c/mL) al screening
Estudio ECHO: RPV + TDF/FTC QD vs EFV + TDF/FTC QD
N = 348
N = 346
S48 S96
RPV tomado con las comidas, EFV tomado con el estómago vacío por la noche
RPV + TDF/FTCN = 346
EFV + TDF/FTCN = 344
Edad, años 36 36
Mujeres 23% 20%
CV (log10c/mL), mediana 5 5
CV 100,000 a < 500,000 c/mL 38% 39%
CV > 500,000 c/mL 10% 14%
CD4 (/mm3), mediana 240 257
Subtipo B 71% 71%
Coinfección hepatitis B / hepatitis C 3% / 2% 6% / 3%
Discontinuación en S48 50 (14.4%) 56 (16.3%)
Por falta de eficacia N = 23 N = 6
Por eventos adversos N = 8 N = 28
Por violación de protocolo N = 11 N = 14
Falta de adherencia N = 1 N = 2
Características basales y disposición de los pacientes
ECHO
Estudio ECHO: RPV + TDF/FTC QD vs EFV + TDF/FTC QD
Molina JM. Lancet 2011;378:238:46
Media de incremento de CD4 a S48:– + 196 (RPV + TDF/FTC) vs– + 182 (EFV + TDF/FTC), p = 0.13
Respuesta al tratamiento a S48
ITT-TLOVR censados por fallo no virológico, CV < 50 c/mL :– RPV + TDF/FTC = 86%– EFV + TDF/FTC = 94%(diferencia : -7.9% [IC95%: -12.5 ; -3.3])
Estudio ECHO: RPV + TDF/FTC QD vs EFV + TDF/FTC QD
Molina JM. Lancet 2011;378:238:46
CV < 50 c/mL
25
50
100
75
83 83
%
Diferencia ajustada por regresión
logística (IC95%)=- 0.4% (- 5.9 ; 5.2)
8483
Análisis primario
Diferencia ajustada(IC95%)=
0.8 % (- 4.8 ; 6.5)
ITT, TLOVR Per protocol, TLOVR
ECHO
RPV + TDF/FTCEFV + TDF/FTC
0
CV < 50 c/mL (ITT, TLOVR)de acuerdo a la CV basal
Respuesta virologica al tratamiento a S48 por subgruposCV < 50 c/mL (ITT, TLOVR)
de acuerdo a la tasa de adherencia
ECHO
Estudio ECHO: RPV + TDF/FTC QD vs EFV + TDF/FTC QD
Molina JM. Lancet 2011;378:238:46
25
50
100
75
9083
%
79 83
EFV + TDF/FTC
25
50
100
75
86 87
%
6873
< 100,000 c/mL 100,000-500,000 c/mL > 500,000 c/mL
62
81
181 163 131 134 34 47
Adherencia > 95%
275 262
Adherencia < 95%
44 560 0
RPV + TDF/FTC
Definición de fallo virológico– Nunca suprimido : nunca alcanzó dos CV consecutivas < 50 c/mL y aumento de CV
> 0.5 log10 c/mL sobre el nadir
– Rebote : alcanzó 2 CV consecutivas < 50 c/mL con 2 CV posteriores (o una si la ultima está disponible) > 50 c/mL
Criterios para test de resistencia– Todos los fallos virológicos
RPV + TDF/FTC, N = 346 EFV + TDF/FTC, N = 344
Fallo virológico 45 (13%) 19 (6%)
Datos de resistencia al momento del fallo 40 13
Mutaciones emergentes a NNRTI 26 8
Mutaciones más frecuentes
E138KK101EY181CK103N
18550
0007
Mutaciones emegentes a NRTI 28 4
Mutaciones más frecuentes
M184V/IK65R
263
40
Datos de resistencia a S48
ECHO
Estudio ECHO: RPV + TDF/FTC QD vs EFV + TDF/FTC QD
Molina JM. Lancet 2011;378:238:46
RPV + TDF/FTC EFV + TDF/FTC p
Eventos adversos relacionados al tratamiento grado > 2
55 (16%) 108 (31%) < 0.0001
EA que llevaron a la discontinuación permanente
8 (2%) 27 (8%) -
EA serios 23 (7%) 31 (9%)
EA relacionados al tratamiento grado > 2 en > 2% en cualquier grupo
Mareos 4 23 -
Sueños anormales o pesadillas 5 18 -
Insomnio 5 10 -
Nauseas 3 8 -
Rash 6 26 0.0002
Eventos adversos relacionados al tratamiento
ECHO Molina JM. Lancet 2011;378:238:46
Estudio ECHO: RPV + TDF/FTC QD vs EFV + TDF/FTC QD
Eventos adversos de cualquier gradoRPV + TDF/FTC EFV + TDF/FTC p
Eventos neurológicos 55 (16%) 126 (37%) < 0.0001
Mareos 22 85 < 0.0001
Cefalea 22 15 -
Somnolencia 12 21 -
Alteraciones en la atención 2 10 -
Eventos psiquiátricos 50 (15%) 86 (25%) 0.0006
Sueños anormales y pesadillas 32 49 0.045
Insomnio 14 23
Depresión 6 9
Ansiedad 2 8
Trastornos del sueño 2 11
Rash 12 (4%) 50 (15%) < 0.0001
Grado 3 1 2
Discontinuación por rash 1 3
Cambio QTcF, ms (IC95%), mediana 10.9 (9.0-12.8) 12.0 (10.1-13.7)
ECHO
Estudio ECHO: RPV + TDF/FTC QD vs EFV + TDF/FTC QD
Molina JM. Lancet 2011;378:238:46
RPV + TDF/FTC EFV + TDF/FTC pColesterol total (mmol/L) 0.03 (- 0.06 ; 0.11) 0.63 (0.53 ; 0.73) < 0.0001
HDL colesterol (mmol/L) 0.07 (0.04 ; 0.10) 0.24 (0.21 ; 0.27) < 0.0001
Relación colesterol total/HDL colesterol - 0.14 (-0.33 ; 0.05) - 0.24 (- 0.40 ; - 0.09) 0.25
LDL colesterol (mmol/L) - 0.04 (- 0.10 ; 0.03) 0.31 (0.23 ; 0.39) < 0.0001
Triglicéridos (mmol/L) - 0.10 (- 0.19 ; - 0.01) 0.16 (- 0.07 ; 0.38) 0.01
Media (IC95%) cambio en los lípidos desde el basal a S48
RPV + TDF/FTC EFV + TDF/FTC
Cualquier alteración > 2% en todos los grupos 34 (10%) 55 (16%)
Amilasa 11 16
AST 8 12
Hipofosfatemia 6 4
ALT 4 12
LDL colesterol 3 8
Triglicéridos 1 5
Colesterol total 1 6
Alteraciones de laboratorio grado 3-4
ECHO
Estudio ECHO: RPV + TDF/FTC QD vs EFV + TDF/FTC QD
Molina JM. Lancet 2011;378:238:46
Molina JM. Lancet 2011;378:238:46ECHO
Resultados a S48: resumen– RPV QD es virológicamente no inferior a EFV, cuando se indica en combinación
con TDF/FTC– La tasa de respuesta fue menor en el grupo de RPV para pacientes con mayor
CV basal – La discontinuación por fallo virológico fue mayor para RPV y la discontinuación
por eventos adversos fue mayor para EFV– Proporción de fallo virológico
• > 1 de emergencia de mutaciones de resistencia para NNRTI: similar en ambos grupos
• La mayoría de las mutaciones frecuentes en RPV llevaron a resistencia cruzada con NNRTI • Fallo con EFV, la mutación K103 N fue la mas frecuente con conservación de la sensibilidad
a etravirina• > 1 de emergencia de mutaciones de resistencia para NRTI: mayor en el grupo RPV
– Perfil de seguridad mas favorable con RPV que con EFV, menor tasa de: • EA grado 2-4 posiblemente relacionados al tratamiento • rash• EA neurológicos y psiquiátricos• Incremento en los parámetros lipídicos proaterogénico
Estudio ECHO: RPV + TDF/FTC QD vs EFV + TDF/FTC QD
Cohen CJ. Lancet 2011;378:229-37THRIVE
Diseño
Objetivo– No inferioridad de RPV vs EFV a S48: % CV < 50 c/mL por intención de tratar,
análisis TLOVR (margen inferior de IC95% de dos colas para la diferencia= 12%, poder= 95%)
RPV 25 mg QD + 2 NRTI*
EFV placebo
EFV 600 mg QD + 2 NRTI*
RPV placebo
Randomización1 : 1
Doble ciego
> 18 añosNaïve de ARV
CV > 5,000 c/mLCualquier recuento de CD4
Filtrado glomerular > 50 mL/minSin resistencia previa a INTR
No mutaciones de resistencia a NNRTI
No infección HIV-2
La randomización fue estratificada por CV (< o > 100,000 c/mL, < 500 000 o > 500 000 c/mL ) al screening
Estudio THRIVE: RPV + 2 NRTI vs EFV + 2 NRTI
N = 340
N = 340
S48 S96
* Combinación de NRTI seleccionado por el investigador: ZDV+3TC BID o ABC+3TC QD o TDF+FTC QD
RPV + 2 NRTIN = 340
EFV + 2 NRTIN = 338
Edad, años 36 36
Mujeres 26% 28%
CV (log10c/mL), mediana 5 5
CV > 100,000 a < 500,000 c/mL 35% 40%
CV > 500,000 c/mL 10% 10%
Recuento CD4 (/mm3), mediana 263 263
Subtipo B 70% 65%
Coinfección hepatitis B / hepatitis C 4% / 5% 4% / 6%
Combinación de NRTI seleccionada N = 23 N = 6
TDF + FTC 60% 60%
ZDV + 3TC 30% 30%
ABC + 3TC (HLAB57*01 negativa) 10% 10%
Discontinuación en S48 44 (12.9%) 56 (16.6%)
Por falta de eficacia N = 13 N = 8
Por eventos adversos N = 158 N = 25
Características basales y disposición de los pacientes
THRIVE
Estudio THRIVE: RPV + 2 NRTI vs EFV + 2 NRTI
Cohen CJ. Lancet 2011;378:229-37
Respuesta al tratamiento a semana 48
THRIVE
Estudio THRIVE: RPV + 2 NRTI vs EFV + 2 NRTI
Cohen CJ. Lancet 2011;378:229-37
RPV + 2 NRTIEFV + 2 NRTI
CV < 50 c/mL
25
50
100
75
8682
%
Diferencia ajustada por regresión logística
(IC95%)=3.5% (- 1.7 ; 8.8)
8682
Diferencia ajustada(IC95%)=
3.7 % (- 1.9 ; 9.3)
ITT, TLOVR Por protocolo, TLOVR
Analisis primario
ITT-TLOVR censado por fallo no virológico, % CV < 50 c/mL :– RPV + 2 NRTI = 91%– EFV + 2 NRTI = 94%(diferencia : -2.0% [IC95%: - 6.3 ; 2.2])
Media de incremento de CD4 a S48:– + 189 (RPV + 2 NRTI) vs– + 171 (EFV + 2 NRTI), p = 0.09
0
Respuesta virológica al tratamiento en semana 48 por subgrupos
THRIVE
Estudio THRIVE: RPV + 2 NRTI vs EFV + 2 NRTI
Cohen CJ. Lancet 2011;378:229-37
25
50
100
75
9184
%
80 82
25
50
100
75
89 90
%
64 62
7769
187 167 118 136 35 35 272 230 36 39
CV < 50 c/mL (ITT, TLOVR) según CV basal
RPV + 2 NRTI EFV + 2 NRTI
CV < 50 c/mL (ITT, TLOVR)según la tasa de adherencia
< 100,000 c/mL 100,000-500,000 c/mL > 500,000 c/mL Adherencia > 95% Adherencia < 95%
0 0
Definición de fallo virológico– Nunca suprimido: nunca alcanzó 2 CV consecutivas < 50 c/mL e incremento
de CV > 0.5 log10 c/mL sobre el nadir
– Rebote : alcanzó 2 CV consecutivas < 50 c/mL con 2 CV subsecuentes consecutivas(o 1 si la ultima está disponible) > 50 c/mL
Criterio para test de resistencia– Todos los fallos virológicos
RPV + 2 NRTI, N = 340 EFV + 2 NRTI, N = 338
Fallo virológico 27 (8%) 20 (6%)
Datos de resistencia al momento del fallo 22 15
Emergencia de mutaciones a NNRTI 13 7
Mutaciones más frecuentes
E138KK101EK103N
1030
014
Emergencia de mutaciones a NRTI 14 5
Mutaciones más frecuentes
M184V/IK65R
120
32
THRIVE
Estudio THRIVE: RPV + 2 NRTI vs EFV + 2 NRTI
Datos de resistencia a S48
Cohen CJ. Lancet 2011;378:229-37
RPV + 2 NRTI EFV + 2 NRTI p
EA relacionados al tratamiento grado > 2 54 (16%) 104 (31%) < 0.0001
EA que llevaron a discontinuación permanente del tratamiento
15 (4%) 25 (7%) -
EA serios 22 (7%) 24 (7%)
EA relacionados al tratamiento grado > 2 en > 2% en todos los grupos
Insomnio 7 6 -
Cefalea 5 9 -
Nauseas 2 9 -
Mareos 0 20 -
Rash 1 30 < 0.0001
Eventos adversos relacionados al tratamiento
THRIVE
Estudio THRIVE: RPV + 2 NRTI vs EFV + 2 NRTI
Cohen CJ. Lancet 2011;378:229-37
Eventos adversos de cualquier grado, n (% de pacientes)
Estudio THRIVE: RPV + 2 NRTI vs EFV + 2 NRTI
RPV + 2 NRTI EFV + 2 NRTI pEventos neurológicos 62 (18%) 132 (39%) < 0.0001
Mareos 10% 28% < 0.0001
Cefalea 6% 8% < 0.0001
Somnolencia 4% 8% -
Trastornos en la atención 1% 2% -
Eventos psiquiátricos 52 (15%) 69 (20%) 0.09
Sueños anormales y pesadillas 7% 11% 0.06
Insomnio 6% 5%
Trastornos del sueño 2% 3%
Rash 9 (3%) 43 (13%) < 0.0001
Grado 3 0 1
Discontinuación por rash 0 5
Cambio en QTcF, ms (IC95%), mediana 12 (10.1-13.8) 14.1 (12.3-16.0)
THRIVE Cohen CJ. Lancet 2011;378:229-37
RPV + 2NRTI EFV + 2 NRTI pColesterol total (mmol/L) 0.08 (- 0.01 ; 0.16) 0.79 (0.69 ; 0.90) < 0.0001
HDL colesterol (mmol/L) 0.11 (0.08 ; 0.13) 0.27 (0.24 ; 0.30) < 0.0001
Relación colesterol total/HDL colesterol - 0.36 (-0.48 ; 0.25) - 0.28 (- 0.38 ; - 0.17) 0.25
LDL colesterol (mmol/L) - 0.02 (- 0.09 ; 0.05) 0.44 (0.34 ; 0.53) < 0.0001
Triglicéridos (mmol/L) - 0.07 (- 0.17 ; 0.04) 0.14 (0.01 ; 0.26) < 0.0001
Mediana (IC95%) de cambio en los lípidos desde el basal a S48
RPV + 2 NRTI EFV + 2 NRTI
Cualquier alteración en > 2% en cualquier grupo 41 (12%) 63 (19%)
Amilasa 3% 3%
ALT 2% 3%
AST 2% 2%
LDL colesterol 1% 6%
Triglicéridos < 1% 3%
Colesterol total 0 3%
THRIVE
Estudio THRIVE: RPV + 2 NRTI vs EFV + 2 NRTI
Anormalidades de laboratorio grado 3-4
Cohen CJ. Lancet 2011;378:229-37
Resumen de resultados a 48 semanas– RPV QD es virológicamente no inferior a EFV cuando se indica en combinación
con 2 NRTI– Las tasas de respuesta parecen mayores en el grupo de RPV para pacientes
con menor CV basal – El régimen de soporte de INTR no tuvo efecto significativo en la respuesta
(limitación : no randomizado, no estratificado por NRTI)– La discontinuación por eventos adversos u otras razones fue menor para RPV – Proporción de fallo virológico con
• > 1 mutaciones asociadas con emergencia de resistencia: similar en ambos grupos, • > 1 mutaciones asociadas con emergencia de resistencia: mayor en el grupo de RPV
– Perfil de seguridad mas favorable con RPV que con EFV. Menor tasa de:• EA grado 2-4 relacionados al tratamiento grade 2-4 • Rash• Mareos• Aumento en los lípidos proaterogenicos
THRIVE
Estudio THRIVE: RPV + 2 NRTI vs EFV + 2 NRTI
Cohen CJ. Lancet 2011;378:229-37
Respuesta al tratamiento a S96
Cohen CJ. AIDS 2013;27:939-50ECHO-THRIVE
Estudio ECHO & THRIVE: resultados a S96
* TDF/FTC = 80%, ZDV/3TC = 15%, ABC/3TC = 5%
ITT-TLOVR censado para fallo no virológico, CV < 50 c/mL :– RPV + 2 NRTI = 85%– EFV + 2 NRTI = 91%(diferencia: - 6.2% [IC95% : - 9.9 ; - 2.5])
Discontinuación a S96 (RPV vs EFV)– Por punto final virológico : 8% vs 3%– Por eventos adversos: 4% vs 9%
RPV + 2 NRTI*EFV + 2 NRTI*
CV < 50 c/mL
25
50
100
75
78 78
%
Diferencia ajustada por regresión logística
(IC95%)=- 0.4% (- 4.6 ; 3.8)
79 78
Diferenia ajustada(IC95%)=
0.4 % (- 4.0 ; 4.9)
ITT, TLOVR Per protocol, TLOVR
Análisis primario
0
Respuesta virológica al tratamiento a semana 96 por subgrupos
ECHO-THRIVE
Estudio ECHO & THRIVE: resultados a S96
CV < 50 c/mL (ITT, TLOVR)de acuerdo a la CV basal
CV < 50 c/mL (ITT, TLOVR)de acuerdo a la tasa de adherencia
Cohen CJ. AIDS 2013;27:939-50
25
50
100
75
8480
%
7176
25
50
100
75
81 84
%
566565
73
368 329 249 270 69 83 552 499 87 100
< 100,000 c/mL 100,000-500,000 c/mL > 500,000 c/mL Adherencia > 95% Adherencia < 95%
RPV + 2 NRTI EFV + 2 NRTI
0 0
RPV + 2 NRTI, N = 340 EFV + 2 NRTI, N = 682
Fallo virologico 96 (14%) 52 (8%)
Rebote 52 34
Nunca suprimido 44 18
Datos de resistencia al momento del fallo 86 42
Mutaciones emergentes a NNRTI 46 (53%) 20 (48%)
Mutaciones más frecuentes
E138KK103N
31-
-14
Mutaciones emergentes a NRTI 48 (56%) 11 (26%)
Mutacionesmás frecuentes
M184IM184V
32-
-6
Datos de resistencia a S96
La mayoría de los fallos virológicos ocurrieron en las primeras 48S (76% en el grupo RPV y 69% en el grupo EFV)
Cohen CJ. AIDS 2013;27:939-50 ; Rimsky L. JAIDS 2012;59:39-46 ; Rimsky L. AntivirTher 2013;18:967-77 ECHO-THRIVE
Estudio ECHO & THRIVE: resultados a S96
Los fallos virológicos y la emergencia de mutaciones a RT fueron similares con CV basales bajas pero mas frecuentes con CV basales mas altas en el grupo de RPV que en el grupo de EFV
RPV + 2 NRTI EFV + pEA relacionados al tratamiento grado > 2 116 (17%) 226 (33%) < 0.0001
EA que llevaron a discontinuación permanente 28 (4%) 58 (9%) -
EA serios 65 (9%) 71 (10%) -
EA relacionados al tratamientogrado > 2 en > 10% en cualquier grupo
Cualquier EA neurológico 119 (17%) 259 (38%) < 0.0001
Mareos 55 (8%) 182 (27%) < 0.0001
Cualquier EA psiquiátrico 107 (16%) 166 (24%) < 0.0001
Sueños anormales o pesadillas 57 (8%) 90 (13%) 0.003
Rash 29 (4%) 103 (15%) < 0.0001
Cualquier grado de anormalidad de laboratorio 317 (46%) 395 (58%)
LDL-colesterol 7% 18%
Total colesterol 7% 22%
AST / ALT 6% / 6% 10% / 11%
Eventos adversos relacionados al tratamiento y anormalidades de laboratorio grado 2-4
Cohen CJ. AIDS 2013;27:939-50ECHO-THRIVE
Estudio ECHO & THRIVE: resultados a S96