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Confidential page 228 CTO 276個々の試験のまとめ ENA71300NO-2540リパスチグミン

ジアゼパム単独投与又はリパスチグミン 3mgと併用投与した時のジアゼパム及び代謝物ノノレ

ジアゼパムの血禁中濃度推移をFigure3引こ PKパラメータをTable3-4に示す

ジアゼパム錠の経口投与後ジアゼパムは速やかに吸収され Tmaxは 092時間であった

アゼパムのTl2は 462時間であり血築中濃度は緩やかに低下したノルジアゼパムの Tmax

は 920時間であり緩やかに生成されたノルジアゼパムの Cmaxは 745ngmLであったリパ

スチグミン併用時と非併用時のジアゼパム及びノルジアゼパムの血柴中濃度推移は類似していた

ジアゼパムとノルジアゼパムの Cmaxと Tmaxはリパスチグミン併用時と非併用時で有意な差は

みられなかったさらにジアゼパムの AUCinf及びノルジアゼパムの AUCO240hにも有意な差

はみられなかった

Figure 32 ジアゼパムを単独投与又はリパスチグミン 3mgと併用投与した時のジア

ゼパム(左)及び代謝物ノルジアゼパムの血柴中濃度推移 (N=12) (海外

W363試験)

Diazepam Nordiazepam 白 1

--oe園町可

寸III-222E

F

R

su同lsquo一口a卑溜n

yen

yen

-

一

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V市rre小) HH

Source5334-3海外 W363試験-Figure3Figure 4

SDZ ENA713 Rivastigmine

ー

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一

円

￥

一

Confidential Page229 CTD276個々の試験のまとめ ENA713DONO25401リパスチゲミン

Table3-4 ジアゼパムを単独投与又はリパスチグミン 3mgと併用投与した時のジア

ゼパム及び代謝物ノルジアゼパムの PKパラメータ(海外 W363蹴験)

Oiazepam + Oiazepam

Rivastigmine alone

(Mean土 SO) (N=12)

Oiazepam

Cmax (nglmL) 690士 244 686土 157

Tmax (h) 092土 036 092土 036

T12 (h) 48H299 462土 245

AUCinf (ng hlmL) 1750土 1330 1920土 1145

Nordiazepam

Cmax (ngmL) 815土 24 ) 2 745士 250じ)

Tmax (h) 798土 569同 ) 321土920

AUCO-240h (ng hlmL) 1080士 574 b) 971土 653剖

Source 5334ふ海外 W363試験-PT司 Table 9~PT-Table 12

a) N= 10

b)N =9

c) N= 12

NS = Not significant

結論

群間差差の p-value

() 90信頼区間

06 074-127 NS

9 NS12-071 49 077-133 NS

-92 053-128 NS

94 098 -114 NS

-133 048-131 NS

111 082-145 NS

ジアゼパムの併用はリパスチグミン及び代謝物 NAP226-90の薬物動態に影響を与えなかった

リパスチグミンの併用はジアゼパム及び代謝物ノルジアゼパムの薬物動態に影響を与えなかっ

た

12名の健康成人においてリパスチグミン 3mgの単回単独投与及びジアゼパム 2mgとの併用

投与時の安全性及び忍容性は良好であった

報告書の日付1 年月日

Confidential Page 230 CTD 276個々の誌験のまとめ ENA713DONO25401リパスチグミン

344 外国試験海外 W365試験

[53344-海外 W365試験]

治験の標題

A randomizedopen labelsingle-dos久 three幽 periodcrossover study to assess the pharmacokinetic

interaction ofSDZ ENA713 with fluoxetine in healthy sulヲects

治験責任医師

-治験実施医療機関

(アメリカ)

公表文献(引用文献)

未公表

治験期間1年月日(最初の被験者の組入れ日) ~1年月日(最後の被験者の治験完了日)

開発段階

第川相

目的

[主要目的]

リパスチグミン 3mgの単回投与がフルオキセチンの薬物動態に与える影響を検討する

フルオキセチン 40mgの単回投与がリパスチグミンの薬物動態に与える影響を検討する

[副次目的]

リパスチグミン 3mgとフルオキセチン 40mgを併用投与した時の安全性及び忍容性をそれ

ぞれの単独投与時と比較する

治験方法

健康成人男女を対象としたランダム化非盲検単回投与 6群 3期クロスオーバー試験とし

て実施した

目標被験者数

健康成人男女 12名(各群 2名)

Confidential Page 231 CTD276個々の試験のまとめ ENA713DONO-25401リパスチグミン

対象疾患及び主要な組入れ基準

1870歳の健康成人男女で体重が 50kg以上かつ各自の身長体格に対応する標準値の

-15+25の範囲内でありスクリーニング時のパイタルサイン心電図において良好な健康

状態であると判断され治験参加前に書面同意が得られる者

治験薬用量及び投与方法ロット(バッチ)番号

(1)治験薬及びロット(パッチ)番号

治験薬の剤型含量投与経路識別番号及びロット(パッチ)番号をTable3-1に示す

Table 3- 治験薬ロット(バッチ)番号一覧(海外 W365試験)

1治台験薬(表示名)

Rlvastlgmjne

Fluoxetine

セ

セ

型-ププ

剤-カカ

含量路-

経一与

-口口

投一経経

ムロ圃

7

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1J

拐田飢

劃卵白

9

薬-一山験- 1号一-

番-一山

l--I

ロット(パッチ)番号

1260895レ

レ

3mg

20mg 9AP50A

(2)用量及び投与方法

被験者を 6群(各群には 3つの投与期が含まれる)に割り当てたラテン方格法に従い各群

の被験者に各処置(処置 1 Jパスチグミン 3mg単回投与処置 2フルオキセチン 40mg単回

投与処置 3リパスチグミン 3mg+フルオキセチン 40mg単回投与)を順不同に実施した各

投与期の聞には 12日間の休薬期間を設けた

投与(観察)期間

本治験の検査観察スケジュールをTable3引こ示す

Page232

Confidential

Table 32 検査圃観察スケジュール(海外 W365諒験)

投与期 1 2及び 3 投与完了後評価項嗣

15~23 Day3724~3614~1Day15 27 26 Day31425 Day213 1 24 Days12-1Dayベースライン21~-2Dayスクりニング

背景情報 X

身体的検査 X x X

xd)CXR

心電図 X X x) X

肝炎HlV検査尿中コチニン X

投与記録e X

臨床検査 X X X X

薬物検査妊娠検査 X x 採血町 X X X X X

有害事象〈一一一一一随時一一----gt

コメント X X 〈一一一-随時一一一ー〉

治験完了報告〈一一一随時一一一一〉 X

Source 5334-4-海外 W365試験手T-Table1

a)第 0期 Day-1のみ

b) Day 12及び 24に身体的検査を簡略的に行う

d)明らかな肺疾息の既往又は症状が認められない場合は省略可

e)リパスチグミン投与 2時間後に測定心電図に異常が認められた場合追加の心電図をリパスチグミン投与 8及び 24時間後に測定

リ個々の試験のまとめ ENA713DONO2540 スチゲミンCTD 276 1yen

X)X選択除外基準

X前治療併用治療 X 一一一随侍一一一嗣〉4

b)

x) x) x)Xパイタルサイン X X

X X X体温

X X体重

c)投与後 12 4 8 12 24 48時間後に測定するりパスチグミン+ブルオキセチン併用投与期聞は投与 6及び 10時間後にも追加測定を行う

リパスチグミン及びNAP226-90の血媛中濃度測定用投与 0050751 251 3468101524時間後に採血

フルオキセチン及びノルフルオキセチンの血紫中濃度測定用投与 012467810244896168264288時間後に採血

g)リパスチグミン及びフルオキセチンの単独投与期間中は午前 7時頃に投与りパスチグミン十フルオキセチンの併用投与期間中はフルオキセチンは午前7時頃リパスチグミンは正午頃に

投与

Confidential Page 233 CTD 276個々の詰験のまとめ ENA713DONO25401リパスチグミン

評価基準

(1)安全性身体的検査心電図パイタルサイン臨床検査有害事象

(2) PKリパスチグミンとその代謝物 NAP22690及びフルオキセチンとその活性代謝物ノル

フノレオキセチンの血襲中濃度最高血築中濃度 (Cmax) 最高血築中濃度到達時間 (Tmax)

消失半減期 (T12) 血築中濃度肺曲線下面積(時間 0無限大) (AUCinf)

統計手法

(1)安全性パラメータ要約統計量を算出した

(2) PKパラメータ分散分析を用いて 6群 3期クロスオーバー試験の処置間で比較しパラメ

ータの平均値の差とその 90信頼区間を算出した

要約結論

(1)被験者の内訳

12名の健康成人男女が組み入れられうち l名(被験者番号 1008) が投与期 1終了後のフォ

ローアップ期間に来院しなかったため中止とし 1名(被験者番号 1108) を追加した最終的に

13名の健康成人男女が組み入れられ 12名が治験を完了した

(2)解析したデータセット

13名を安全性解析対象集団とした 12名を薬物動態解析対象集団とした

(3) 人口統計学的データ及び他の基準値の特性

13名の被験者のうち男性は 11名女性は 2名であった年齢身長及び体重(平均値plusmn

標準偏差)はそれぞれ 46土 19歳 177土 8cm及び 81土 11kgであった

(4)有効性の結果

該当なし

(5)安全性の結果

1)治験薬の曝露状況

治験を完了した被験者(12名)は治験実施計画書に従い適切な投与を受けた治験に追加さ

れた l名(被験者番号 1108)以外の被験者は同じ日に投与された

CTD276個々の誌験のまとめ Confidential Page234

ENA713DONO-25401リパスチゲミン

2)有害事象

(a)有害事象

有害事象は 13名中 7名に計 16件発現したそのうち 9件(被験者 4名)はリパスチグミン単

独投与後 6件(被験者 5名)はリパスチグミンとフルオキセチンの併用投与後 (6件中 2件は

フルオキセチン投与後リパスチグミン投与前) 1件(被験者 1名)はフルオキセチン単独投

与後に発現した

最も多く発現した有害事象は中枢末梢神経系障害(浮動性めまい頭痛)及び消化管障害

(悪心下痢)であった有害事象の発現率はリパスチグミン単独時とフルオキセチン併用時で

同程度であった

(b)副作用

7件の有害事象は治験薬との因果関係が「可能性あり」と判断されたそれ以外は治験薬との

因果関係は「関連なしJ又はフルオキセチン投与との因果関係が「関連あり」と判断された

(c)重症度別の有害事象

高度の有害事象は発現しなかった 16件の有害事象のうち 12件が軽度 4件が中等度と判定

された

3)死亡及びその他の重篤な有害事象

(a)死亡

死亡は認められなかった

(b)その他の重篤な有害事象

その他の重篤な有害事象は認められなかった

4)他の重要な有害事象

(a)投与中止に至った有害事象

投与中止に至った有害事象は認められなかった

5)臨床検査

(a)臨床検査

血液学的検査

臨床上問題となる変化は認められなかった

血液生化学的検査

臨床上問題となる変化は認められなかったなお CKの平均値がいずれの処置後も約 28

50低下したがこれは入院期間中の運動不足によるものと考えられた尿酸脱水素酵素の平均

値も最大 1015低下したトリグリセリドの平均値はいずれの処置後も約 20上昇した

尿検査


Confidential Page235 CTD 276個々の試験のまとめ ENA713DONO25401リパスチゲミン

(b)個々の臨床的に重要な異常

臨床検査値異常に関連した有害事象は認められなかった

6)その他の安全性評価項目

(a)パイタノレサイン

臥位及び立位の収縮期及び拡張期血圧の平均値においてベースラインからの臨床上問題とな

る変化は認められなかった処置間で臨床上問題となる差は認められなかった

(b)心電図


(6) PKlPDの結果

1) PK

リパスチグミン 3mg単独投与又はフルオキセチンと併用投与した時のリパスチグミン及び代

謝物NAP226-90の血衆中濃度推移をFigure31に PKパラメータをTable3引こ示す

リパスチグミン 3mgの単回経口投与後リパスチグミンは速やかに吸収され Tmaxは092時

間であったリパスチグミンの T12は129時間であり速やかに消失した代謝物 NAP22690

は速やかに生成され Tmaxは14時間であった NAP226-90の T12は 299時間でありリパス

チグミンに比べて緩やかに消失したフルオキセチンの併用時と非併用時のリパスチグミンの血

柴中濃度推移は類似していたリパスチグミンの PKパラメータ (AUCinfCmaxTmax

T12) はフルオキセチンの併用時と非併用時で有意な差はみられなかったフルオキセチンの併

用による AUCinfCm蹴及び Tmaxの平均値の変化率はそれぞれ 116204及び 91で

あったリパスチグミン単独投与時とフルオキセチン併用時の NAP226-90の血柴中濃度は生物

学的に同等であった

Confidential Page 236 CTO 276個々の試験のまとめ ENA71300NO2540リパスチグミン

Figure 31 リバスチグミン 3mgを単独投与文はフル才キセチンと併用投与した時のリバスチゲミン(左)及び代謝物 NAP226-90の血柴中濃度推移 (N=12)

(海外 W365試験)

Ri NAP226-90rastigmine

10 6

713SlZ自由6713目1lAZヨコ -R

港

8 SOZ8泊 713+肌刷tir 5 SlZ自帆 713+円IJCOO識晦

コ I 2EBEE02E

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01 日4

3

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吉田

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O O s唱M

O 4 8 12 16 2D 24 O 4 B 12 24

百円-e(同 1i問 (h)

Figure 2 -Figure1試験W365海外-4-4J3Source 5

SOZ ENA7I3 Rivastigmine

Table 3-3 リバスチグミン 3mgを単独投与又はフルオキセチンと併用投与した時のリパスチグミン及び代謝物 NAP226-90の PKパラメータ(海外 W365試

験)

Rlvastigmine Rivastigmine

Alone + Fluoxetine 群間差差の

p-value

(Mean士 SO) (N=12) () 90信頼区間

Ri A C

3

0

lastrgmme

N

N

N

N

U

0

3

0

3

Cmax (ng日lL) ウ-

ノ

841士714 101土 437 O

Q

086-154

Tmax (h) 092士 033 10土 035 088-130

T12 (h) 129土 034 132土 026 今

年

五

2 092-112

AUCinf (ng bull hmL) 201土 190 224土 104 089 -134U

NAP226-90

Cmax (ngmL)

Tmax (h)

TII2 (h)

AUCinf (ng bull hmL)

527士113 477土110

3土ct 051 141 071

299士 042 292士 035

281士 520 245士 452

Source 53 J4-4-海外 W365試験 -PT-Table6 PT-Table 7

NSニ NotSignificant

-95 082-099 006

-15 080-117 NS

-23 092 -104 NS

町 127 080 -095 001

Confidential Page 237 CTD 276個々の試験のまとめ ENA713DONO25401リパスチグミン

フルオキセチン単独投与又はヲパスチグミン 3mgと併用投与した時のフルオキセチン及び活

性代謝物ノルフノレオキセチンの血援中濃度推移をFigure3-2に PKパラメータをTable3-4に示す

フルオキセチンの Tmaxは 675時間 T12は 330時間であったノノレフルオキセチンの Tmax

は 860時間 T12は 135時間であったリパスチグミン併用時と非併用時のフノレオキセチン及び

ノルブノレオキセチンの血紫中濃度推移は類似していたフルオキセチンとノルフノレオキセチンの

CmaxTmaxAUCinfはリパスチグミン併用時と非併用時で有意な差はみられなかった

Figure 32 フルオキセチンを単独投与又はリパスチグミン 3mgと併用投与した時の

コルオキセチン(左)及び代謝物ノルフルオキセチンの血捜中濃度推移

(N=12) (海外 W365試験)

Fluoxetine N orfluoxetine 253l

SDZENA713+円ωxe副市

F

1

i

ダyen----- AUOl甜憎

Z 動K

bullbull 円ば以前ire m円-一

一一す一キ

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43m

D 24 48 72 00 120 144 168 1鐙 216240 264 2f渇

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Fyen SJZENA713+円山崎市 f yen

yen yen

J yenE yen E15 yen

ー yenyen z e yenS Q lyen

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O τ 寸 l

NM

2EBCCOZE-Z850 5

Confidential Page 238 CTD 276個々の試験のまとめ ENA713DONO-25401リパスチグミン

Table 3-4 フルオキセチンを単独投与文はリパスチグミン 3mgと併用投与した時の

フルオキセチン及び代謝物ノルフルオキセチンの PKパラメータ(海外

W365試験)

Fluoxetine + F1uoxetine 群間差差の

Rivastigmine Alone p-value

(Mean土 SD) (N=12) () 90信頼区間

Fluoxetine

Cmax (ngmL) 326土 159 285士 778 143 087-142 NS

Tmax (h) 608土 211 675土 226 -99 074-107 NS

Tl2 (h) 302土 104 330士 110) -73 083 -102 NS

AUCinf (ng hmL) 1190士 516 1280土 576 0) -55 082 -107 NS

Norfluoxetine

Cmax (ngmL) 240士 730 216土 668 112 097 -125 NS

Tmax (h) 630士 372 860土 555 ー267 038 -109 NS

Tl2 (h) 186土 764 135土 380) 371 110-164 004

AUCinf (ng hmL) 7730土 3190 6840士2530 0) 137 096-131 NS

Source 5334-4-海外 W365試験-PT-Table 8~PT-TabJc 11

a) n = 11

NSニ NotSigniticant

結論

- フルオキセチンの併用はリパスチグミン及び代謝物 NAP22690の薬物動態に影響を与えなか

った

- リパスチグミンの併用はフルオキぞチン及び活性代謝物ノルブノレオキセチンの薬物動態に影

響を与えなかった

12名の健康成人においてワパスチグミン 3mgの単回単独投与及びフルオキセチン 40mg

との併用投与持の安全性及び忍容性は良好であった

リパスチグミンの単独投与及ひフルオキセチンとの併用投与はパイタルサイン心電図

身体的検査臨床検査値に影響を与えなかった

報告書の日付1年月日

Confidential Page 239

CTD 276個々の試験のまとめ ENA713DONO25401リパスチグミン

35 ポピュレーション PK諒験

該当なし

Confidential Page 240 CTD276個々の試験のまとめ ENA713DONO-25401リパスチゲミン

4 臨床薬力学 (PD)鼠験

41 健康被験者における PD試験及び PKlPD試験

該当なし

Confidential Page 241 CTD 276個々の試験のまとめ ENA 713DONO-2540リパスチグミン

42 患者における PD試験及び PKlPD試験

421 外国試験海外 A107諒験

[5342-1-海外 A107試験]

治験の標題

A single-blindedラ cross-ov巴rplacebo-controlledexperimental study to assess the relationship between

cen仕aland per相heralpharmacokinetics and pharmacodynamic effects of a single dose of SDZ ENA 713

capsules in pati巴ntswith suspected normal pressure hydrocephalus

治験責任医師

l e tal

治験実施医療機関

計 2臣療機関(イギリスフランス)


未公表

治験期間

1年月日(最初の被験者の組入れ日) -1年月日(最後の被験者の治験完了

日)

開発段階

第 I相

目的

正常圧水頭症の疑いのある者を対象にリパスチグミンカフロセノレ 3mgを単回投与後の脳脊髄

液 (cerebrospinalfluidCSF) 中のアセチノレコリンエステラーゼ (acetylcholinesteraseAChE)活

性阻害を検討するまた AChE活性阻害とりパスチグミンの CSF中濃度主代替f物 NAP22690

の CSF中濃度血援中ブチリノレコリンエステラーゼ (butyrylcholinesteraseBuChE)活性阻害

赤血球(血液沈澄)中 AChE活性阻害リパスチグミンの血襲中濃度又l主主代謝物 NAP226-90

の血摂中濃度との相関関係を検討する

治験方法

正常圧水頭症の疑いのある者を対象とした多施設共同プラセボ対照単盲検クロスオーバ

ー試験として実施した

Confidential Page242yen CTD 276個々の試験のまとめ ENA713DONO25401リパスチゲミン

目標被験者数

正常圧水頭症の疑いのある者 6-12名


50-80歳の正常圧水頭症の疑いのある者を対象とした

[主な選択基準]

正常圧水頭症の疑いがあり治療又は診断目的で一時的な CSFのドレナージが可能な者

[主な除外基準]

有害事象が発現する可能性が増大する疾病を有する者

薬物の吸収代謝排准に影響を及ぼす可能性のある疾病を有する者

抗コリン薬及び向精神薬を併用中の者



治験薬の剤型含量投与経路及びロット(パッチ)番号をTable4-1に示す

Table41 治験薬ロット(パッチ)番号一覧(海外 A107試験)

治験薬(表示名) 剤型合量投与経路カプPセル識別番号

Rivastigmine カプセル 1 mg 経口 372666800001

Placebo カフセル経口 370067100006

(2) 用量及び投与方法

ツ-ね山

口

一

氾

氾

番号チ-

ツ-

H

T---

T-qJny

ぺlo

1

n

U

正常圧水頭症の疑いのある被験者に第 l日目の朝にプラセボ第 2日目にリパスチグミンカプ

セル 3mgを単回経口投与したプラセボを投与した 24時間後にリパスチグミンを投与した


本治験の検査観察スケジュールをTable4-2及びTabl巳4-3に示す

Table4-2 検査観察スケジュール(海外 A107試験)

スクリ一三ングベースライン第 1日目第ユ日目

選択除外基準 X

背景情報 X

目IJ治療併用治療 X X X X

合併症 X

身体的検査 X X

パイタルサイン X X X X

心電図 X X

臨床検査 X X

CSF採取 X X


スクリーニング |ベースライン第 2日目

x採血

x有害事象

x投与確認

Source 5342-1-海外 AI07試験-Table1

Table 4-3 各投与日の評価スケジュール(海外 A107詰験)

24 h 投与後の時間

パイタルサイン

CSF採取 x

x採血


評面基準

(1)PKJ乍DCSF中 AChE及び BuChE活性阻害率血柴中 BuChE活性阻害率赤血球中 AChE

活性阻害率リパスチグミン及びその主代謝物 NAP226-90の CSF中濃度及び血嬢中濃度最高

血策中濃度 (Cmax) 最高血築中濃度到達時間 (Tmax)投与後 0~24 時間までの血築中濃度

時間曲線下面積 (AUCO24h)

(2)安全性有害事象パイタノレサイン

統計手法

要約統計量を算出した

要約一結論


8名の被験者が組み入れられすべての被験者が治験を完了した


本治験に参加したすべての被験者 (8名)を安全性解析対象集団とした投与時に問題のあっ

た被験者 l名(被験者203) を除く 7名を PKPD解析対象集団とした


人口統計学的データ及び他の基準値の特性をTable4-4に示す

年齢 62~83 歳の男性 6 名女性 2 名で正常圧水頭症に伴う認知症の発症期間は 3-36 ヵ月

であった

Confidential Page244 CTD 276個々の試験のまとめ ENA713DONO-2540リパスチグミン

Table 4-4 人口統計学的データ及び他の基準檀の特性(海外 A107試験)

背景因子水準 Nニ8

性別 -n() 男 6 (750)

女 2 (250)

年齢(歳) Range 6ユ~83

正常圧水頭症の重症度軽度 2 (250)

中等度 6 (750)

シャントの積類心室 5 (625)

日要 3 (375)

権病期間(月) Range 3~36

Source 5 J421-海外 Al07試験ーTable3


該当なし

(5) 安全性の結果

1) 治験薬の曝露状況

すべての被験者は第 1日目にプラセボ第 2S目にリパスチグミンカフセル 3mgをそれぞれ

単回投与された

2)有害事象

(a)有害事象

重篤な有害事象は認められなかった 8名中 2名でリパスチグミン投与 2時間後に軽度の曜吐

が認められたが治療を要するものではなかった治験期間中いずれの被験者においても問題

となる変化は認められなかった

(b)副作用

副作用は認められなかった発現した 2件の幅吐のうち件(被験者 101)は治験薬との因

果関係が「ないと考えられるJ1件(被験者 102) は「なしj と判断された

(c) 重症度別の有害事象

いずれの有害事象も軽度であった


(a)死亡




CTD 276個々の試験のまとめ Confidential Page 245





5)臨床検査

該当なし

6)その他の安全性評価現目


投与期間中すべての被験者において問題となる変化は認められなかった

(6) PKPDの結果

1) PK

リパスチグミン及びその代謝物 NAP22690の血壌中及び CSF中の薬物動態パラメータの要約

統計量をTable45に示す

mLng23 100平均土標準偏差)で(Tmax時間05土4リパスチグミンの血禁中濃度は1

(Cmax平均土標準偏差)に到達し CSF中濃度は 24士 08時間 (Tmax平均士標準偏差)で

27士11ngmL(Cmax平均土標準偏差)に到達した

Table 4-5 血按中及び CSF中薬物動態パラメータ(海外 A1071式験)

血築中薬物動態パラメータ CSF中薬物動態パラメータ

Rivastigmme NAP226-90 Rivastigmine NAP226-90

Tmax (h) 14土05 20土 06 2A土 08 47土16

Cmax (ngmL) yen00土 32 49土 06 27土11 36土 07

AUCO-24h (ng hmL) 37 15 38士 6 16土 8 43士9

Source 5342-1-海外 A yen07試験ーTable5ラ Table6

Mean土 SD

2) PD

リパスチグミンカプセル 3mgを経口投与後の酵素活性 (CSF中 AChE活性 CSF中 BuChE活

性血築中 BChE活性及び赤血球中 AChE活性)の平均値の推移をFigure4-1に阻害率の最

大値の平均値をTable4-6にまとめた

--

Confidential Page246 CTD276個々の試験のまとめ ENA713DONO2540リパスチグミン

Figure41 酵素活性の平均値の推移(海外 A107試験)

11日婦や州立芭C嘗炉乃

百 1日脱会険 E自主CSFO開明」ト臨te円鶴間(昨喝

日rarr-AOe用C(n噌t

諒議ぷ議 80

60 10 20 3日

(t官時 Sourcc 5342-1-海外 AI07試験-Figure1

BChE BuChE

AChERBC赤血球中 AChE

l-

b一素

四一酵

e-

POT

25

凋斗一

AChE及び BuChE活性盟害率の最大値の平均値(海外 A107試験)

AChE

BuChE

Source 5342-1-海外 AI07試験ーTable13

すべての被験者において CSF及び血摂中酵素活性の姐害が認められた CSF中の両酵素及び

血築中の BuChE活性の最大阻害が得られた時間はリパスチグミンの最高血柴中濃度及び最高

CSF中濃度が得られた時聞と概ね一致した両酵素活性の阻害作用はリパスチグミンカプセル投

与 10時間後から徐々にベースラインまで低下した

結論

リパスチグミンカフセノレを投与後リパスチグミンは中枢コンパートメントに到達し標的酵

素を阻害することが示された本治験の例数はわずかであり酵素活性の個体間変動は大きかっ

たが CSF中の AChE活性は平均で 38阻害されその作用は 10時間持続することが示された

血禁中及び CSF中での最大の活性阻害効果が得られた時間はそれぞれにおけるリパスチグミン

の Tmaxと概ね一致した CSF中の AChE活性阻害効果は赤血球中 AChE活性阻害効果よりも血

Confidential Page 247 CTD 276個々の試験のまとめ ENA713DONO2540リパスチゲミン

禁中 BuChE活性阻害効果とよく相関することから血築中 BuChE活性阻害は中枢コンパートメ

ント中の AChE活性阻害効果の有効なサロゲートマーカーとなる可能性が示された

報告書の日付1年日

Confidential Page248 crD 276個々の試験のまとめ ENA713DONO-2540リパスチグミン


[53422-海外 W252試験]

治験の標題

A multiple-dose pharmacokineticpharmacodynamic study of the effects of SDZ ENA713 on CSF

acetylcholinesterase activity in patients with Alzheimers disease

治験重任医師

-聞治験実施医療機関

(アメリカ)


未公表

治験期間1 年丹日(最初の被験者の組入れ日) ~1年月日(最後の被験者の治験完了

日)

開発段階

第 III相

目的

[主要目的]

リパスチグミンカプセルを 1020304050及び 60mg bidでアルツハイマー型認知

症 (Alzheimersdise出 eAD)愚者に反復経口投与した時の脳脊髄液 (cerebrospinalfluidCSF)

中アセチルコリンエステラーゼ (acetylcholin巴steraseAChE)活性阻害及びプチリノレコリンエス

テラーゼ (butyrylcholinesteraseBuChE)活性阻害を検討するまたそれらとリパスチグミン

の CSF中濃度代謝物 NAP22690の CSF中濃度リパスチグミンの血援中濃度代謝物

NAP226-90の血援中濃度文は血禁中 BuChE阻害との相関関係を検討する

[副次目的]

リパスチグミンカプセノレを 1020304050及び 60mg bidで AD患者に反復経口投

与した時の認知機能への影響を評価する

治験方法

軽度から中等度の AD患者を対象とした非富検 6群反復投与試験として実施した


目標被験者数

AD患者 18名(各群 3名)


45- 85歳の男女で mini-mental state examination (MMSE) が 10-26 modified Hachinski

ischemic score (MHIS) が4以下及び顕著な身体的疾病がなく National Institute ofNeurological

and Communicative Disorders and Stroke-Alzheimers Disease and Related Disorders Association

(NLNCDふADRDA)基準により軽度から中等度の ADと診断された者とした



治験薬の剤型含量投与経路カプセル識別番号及びロット(パッチ)番号をTable41に

示す

Table 4-1 治験薬ロット(バッチ)番号一覧(海外 W252~式験)

治験薬(表示名) 淘j型合量投与経路カプセル識別番号ロット(パッチ)番号

Rlvastlgm me カプセル 05 mg 経口 373410000003 X089 0493

Rivastigmine カフセル 10 mg 経口 372666800001 X0050295

Rlvastigmme カプセル 15 mg 経口 373904200001 X1700994

Rivastigmine カプセル 30mg 経口 373905900003 X128 0895

Rivastigmine カプセル 45 mg 経口 374119600001 X0030195


巨標用量に到達するまで又は忍容性の認められる最も高い用量まで毎週 1mg bidずつ投

与量を漸増した各群の目標用量をTable4-2に示す投与量が高い群から順に開始し目標用量

まで漸増できない被験者は低用量群で目標被験者数の 3名に達していない群に組入れ可能とした

Table 42 投与群及び目標用量(海外 W252試験)

群目標用量

A(11=3) 60 mg bid

B (n=3) 50 mg bid

C (n=3) 40 mg bid

D(n=3) 30 mg bid

E(n=3) 20 mg bid

F (11=3) 10 mg bid

Confidential Page 250 crD276個々の試験のまとめ ENA713DONO-2540リパスチグミン


各群の最短及び最長投与期間 (42日間のスクリーニング及びベースライン期は除く)をTable

4-3に示す投与期間中は忍容性を確認するため週 1回来院することとした治験完了時評

価は最終投与後 7日以内に行った

Table 4-3 各投与群の最短及び最長投与期間(海外 W252試験)

)最長投与期間(日)最短投与期間(日)群

A =60 mg bid 39 67

B =50 mg bid 32 60

C =40 mg bid 25 53

D =30 mg bid 18 46

E =20 mg bid 11 39

F= 10 mgbid 4 32

a)リパスチグミン最終投与日に CSFを採取した CSFは12m Ll12分の速さで最短で最終投与前 05時聞から最終投与後 12時

間まで採取した

本治験の検査観察スケジューノレをTable4-4に示す

Page 251

Confidential


Table 44 検査観察スケジュール(海外 W252試験)E

第 0期第 l期第 2期第 3期

べス第 2回入院初評価項目スクりニング

Day42-2ライン週 l回の来院)

Day-l -05

Day 1125時間の CSF採取作業開始後の時間

05 15 2 3 4 6 8 10 12 24

Day2 退院前 0)

治験完了時の

理択除外基準背景情報 X X

身体的検査(根底検査含む) X X X X X X

心電図体重体温趨床検査 X X X X X X

パイタノレサイン X X X X X X X X X X X X x X x 尿中薬物検査肝炎検査 X

胸部 X線 CT又は h偲 I X)

MMSE X X

MHTS X

CNTB (computerized neuropsychoJogical 同 tbattery)

xn X X

採血(薬物濃度BuChE活性) X X X X X X X X X X X X X

腰椎穿刺CSF採取 xg) 連続採取(速度12mU12min)

投与記録 X X X Xhl

前治療併用治療 X X lt--------一随時ー一一一gt

有害事象重篤な有害事象 ι一一一随時一一一gt

治験完了報告ト ι一一一随時一一一一〉 Lx Source 5342ふ海外W252試験-PT-Table 1

a)スケジュールに問題なければ来院はGroupAはDay8152229及び 36GroupB は Day81522及び 29Group CはDay815及び 22Gr oup D I土Day8及び 15Gr oup E

は Day8になる GroupFは来院なしで入院する都合により予定日に来院できない場合前後 48時間の来院も可とする

b)最短の入院日は GroupAで Day38Group Bで Day31Group Cで Day24Group Dで Day17 Gr oup Eで Day10 Gr oup Fで Day3となる

c)カテーテル除去後 24時間以上の回復期間以降

d)t台験完了時退院7日後又は中止時

e)過去 1年以内に適切な評価が行われている場合は必要なし

のスクリーニング時に行う CNTBは練習用

g)治験薬投与前に行う

h)最終治験薬投与

Confidential Page 252 CTD 276個々の試験のまとめ ENA713DONO-25401リパスチゲミン

評価基準

(1)安全性

身体的検査(眼底検査含む) 心電図パイタノレサイン臨床検査値有害事象

(2) PK

リパスチグミンと代謝物 NAP226θ0の血柴中濃度及び CSF中濃度リパスチグミンと

NAP22690の血襲中及び CSF中濃度時間曲線下面積 (AUC)最高血媛中及び CSF中濃度

(Cmax) 最高血襲中及び CSF中濃度到達時間 (Tmax)消失半減期 (τ112)

(3) PD

CSF中AChE及びBuChE活性血柴中 BuChE活性 computerized neuropsychological test ba枇 ry

(CNTB) AChE及び BuChE活性の投与前からの効果時開曲線下面積 (AUE)最大阻害効果

(Em蹴) 最大限害効果到達時間 (Tmax)

統計手法

(1)安全性

少なくとも 1回以上の投与を受け 1回以上の安全性評価を受けた被験者を安全性の解析対象

集団とした安全性評価結果について要約した

(2) PK

iy b xJ r= y b x +C x2J (1~= y a+b xJ r= の 3 つの回帰分析モデルを用いて投与量

6mg) と血築中及び CSF中のリパスチグミン及び NAP22690の PKパラメータとの相聞を評価

した (xニ投与量 y=PKパラメータ)

(3) PD

AChE及び BuChE活性は投与前からの変化率を算出し要約統計量を算出した

PKlPD血襲中及び CSF中のリパスチグミン及び NAP226-90の PKパラメータと PDパラメー

タ (CSF中AChE活性血禁中及び CSF中BuChE活性)との関係を線形回帰分析で評価した

要約一結論




治験薬を投与されたすべての被験者 (18名)を安全性解析対象集団とした採血及び CSF採

取を完了した被験者を薬物動態解析対象集団としたまた第 2期を完了した被験者(18名)を

薬力学解析対象集団とした

Confidential Page 253 CTD 276個々の賦験のまとめ ENA713DONO2540リパスチグミン

(3)人口統計学的データ及び他の基準値の特性

男女各 9名が組み入れられ年齢(平均値土標準偏差)は 626士 109歳であった白人が 14名

アメリカンインディアン黒人ヒスパニックフィリピン人がそれぞれ 1名であった身長及

び体重(平均値土標準偏差)はそれぞれ 1654士 77cm800土156kgであった


該当なし



治験薬の曝露状況をTable451こ示す

Table4-5 投与量及び曝露状況(海外W252賦験)

投与量

1 mgbid

被験者

01015

01017

01018

目標用量に至るま

での漸増期間(日)

目標用量で

の投与期間

(日)

8

4

4

合計リパスチグミ

ン曝露期間

(日)

8

4

4

2mgbid 01003 21ゆ 14 35

01014 7 8 15

01016 7 5 12

3 mgbid 01009 29) 8 37

01011 14 8 22

01013 14 9 23

4mgbid 01008 21 15 36

01010 25 19 44

01012 21 4 25

5mgbid 01002 47) 15 62

01005 28 20 48

01007 28 13 41

6 mgbid 01001 35 25 60

01004 35 13 48

01006 35 7 42

So町 ce 5342-2-海外W252試験ーTable5

a)目標用量以上での投与を含む

2)有害事象

(a)有害事象

有害事象はすべての被験者(18名)で計 206件発現した発現率が高かった有害事象は中

枢末梢神経系障害(頭痛及び浮動性めまい)及び消化管障害(悪心及び下痢)であった


CTD276個々の試験のまとめ ENA713DONO25401リパスチゲミン

(b)副作用

有害事象のうち 4件 (2) のみが治験薬との因果関係が「たぶんあり」と判断されたこれ

らの事象は被験者 2名 (11) で発現し悪心幻覚及び口内乾燥であったまた有害事象

のうち 175件 (85) が治験薬との因果関係が「可能性あり」と判断されたしかし発現率の

高かった事象は腰椎穿刺又は長期臥床で認められる事象(例頭痛浮動性めまい及び背部

痛)であったその他の有害事象はリパスチグミンの薬理学的臨床的特性と一致していた

(例消化器不調及び潮紅) 0


高度の有害事象は認められなかった 206件の有害事象のうち 140件 (68) が軽度 66件

(32) が中等度であった中等度の有害事象のうち発現率が高かったのは頭痛悪心及び幅

吐であった


(a)死亡







5)臨床検査

(a) 臨床検査

18名中 11名に血液生化学的検査値異常が認められた来院投与期間中及び最終評価時のグル

コーストリグリセリド及びコレステロール値がベースラインと比較して上昇したこれら

の異常値の原因は被験者の食事内容又は絶食していなかったことによると考えられた

18名中 3名に発現した血液学的検査値異常(リンパ球減少と血小板数減少)はいずれも臨床

上問題となるものではなかった

18名中 13名に発現した尿検査値異常は3 いずれも臨床上問題となるものではなかった



18名中 3名で収縮期血圧が正常範囲(100---170mmHg) を超えたがいずれも臨床上問題とな

るものではなかった 9名の被験者で拡張期血圧が主常範囲 (55---100mmHg) を逸脱したがい

Confidential Page 255 CTD 276個々の誤験のまとめ ENA713DONO2540リパスチゲミン

ずれも臨床上問題となるものではなかった 15名で榛骨動脈脈拍数が正常範囲 (70100拍

Imin) を逸脱したがいずれも臨床上問題となるものではなかった

(b)体重

18名中 6名でベースラインと比較して 2kgを超える体重減少が一方別の 2名では 2kgを

超える体重増加が認められたこれらの体重変動は臨床上問題となるものではなかった

(c)心電図

18名中 8名で新たな若しくは悪化した心電図異常が認められたがいずれも臨床上問題となる

ものではなかった

(6) PKlPDの結果

1) PK

リパスチグミン及びその代謝物 NAP226-90の血築中濃度推移をFigure4-1に PKパラメータの

要約統計量をTable46に示す投与量とリパスチグミン及び NAP226-90の AUC及び Cmaxの関

係をFigure42に回帰分析の結果をTable471こ示す

リパスチグミンカプセルを経口投与後リパスチグミンは速やかに吸収され Tmaxは 050

167時間であった血築中のリパスチグミンは T12 112164時間で速やかに消失した

NAP22690は速やかに生成し Tmaxは117250時間であった血柴中の NAP226-90はリパス

チグミンより緩やかに消失し T12は 254365時間であったリパスチグミンの投与量が 1

6mgまで増加するのに伴い血襲中リパスチグミン及びNAP226-90の曝露量は増加した

投与量と血柴中のリパスチグミン及びNAP226-90のAUC及び Cmaxはy=bx及び y=a十 bx

モデレで高い相関を示し y=a+bxモデルの切片は Oと有意な差がみられず AUCとCmaxは

用量に比例して増加した

Confidential Page256 CTD276個々の試験のまとめ ENA713DONO-254αリパスチグミン

Figure4-1 リパスチグミン(左)及び NAP226-90(右)の平均血築中濃度推移(海外

W252賦験)

Rivastigmine NAP226-90 15 15

12

(JEbzCE

(4P

)C

B

冒ZZωuc

CBZ00

E

』通公

寄与

3

liyen Jyenyenyen

入yenkyen

事句刷

ぷニゃー-02468

2 4 s 守口 12

Time (h)

Source 5342-2-海外 W252試験 -Figure 1 Figure 2

Table 4田 6 血按中 PKパラメータ (海外 W252試験)

血紫中 PKパラメータ

Rlvashgmme

投与量 10 mg 2o mg 30 mg 40 mg 50 mg 60mg

Tmax (h) 1J3土 144 167土 029 167土 058 117土 029 050 000 100土 050

Cmax (ngmL) 273士122 323土 085 507土 322 127士 266 142士 407 141 064

Tl2 (h) 112士 010 153土 030 123土 031 158士 017 148士 028 164士 008

AUCO-12h (ng hlmL) 520土170 972土 094 154土 982 417土 130 353土 158 559士 165

NAP226-90

投与量 10 mg 20 mg 30mg 40mg 50mg 60mg

Tmax (h) 167土 202 217士 076 217士 076 200土 000 117土 029 250土 087

Cmax (nglmL) 167土 022 347士 046 566士173 555土188 113土 277 116土 232

T 1I2 (h) 254土 036 281士 065 265 079 325土 074 303土 013 365土 050

AUCO-12h (ng hlmL) 771土 079 201士 763 315士 115 356土 876 6ユ2土 132 827土 880

Source 5342ふ海外 W252試験 -P下 Table 9 Table 10

Mean土 SD (n=3)


CTD 276個々の試験のまとめ ENA713DONO-25401リパスチゲミン

Figure 42 リパスチグミンの投与量と血喪中のリパスチグミン及び NAP22690の

Cmax (上)及び AUC(下)の関係(海外W252賦験)

T|

i よfdarr

イイ helliphellip

Cmax 20

昭一向レ

15

言~ 10 5

ベ寸J

IJ o

o 2 3 4 5 e

100 AUCo12

3 ーすよ

司

LIf ム

JJ

3 4 5 e Dose(mg)

20 寸T

J o 1 2

Source 5342-2ー海外 W252試験PT-Figure1

SDZ ENA713 Rilustigmine ZNS 114-666 NAP226θ0

ι15イょ


Table 4-7 投与量と血築中のリパスチグミン及び NAP22690の AUC及び Cmaxの

回帰分析(海外 W252試験)

Parameter Model Lack-of-Fit Coe妊icienta Coe妊icientb Coe宜icientc

Test Estimate p-value Estima旬 p-value Estimate p緋 value

p-va1ue

Rivastigmine

AUCO-12h y=bx 03125 82358 lt00001

(ng hmL) y=a+bx 03574 -84369 02015 101828 lt00001

y=bx+cx2 03769 42979 01551 08126 01775

Cmax y=bx 01549 25409 く 00001

(ngmL) y=a+bx 01180 -10791 04906 27899 く 00001

y=bx+cx2 01076 22336 00060 00634 06595

NAP226-90

AUCO-12h y=bx 01148 119965 lt00001

(ng hmL) y=a+bx 02125 ー105551 00692 144322 lt00001

y=bx+cx2 05703 56335 00217 13130 00092

Cmax y=bx 03067 19108 く 00001

(ngmL) y = a + b x 02524 -07687 04710 20882 lt00001

y= b x + C x2 02858 14567 00069 00937 03336

Source 5342ふ海外 W252試験-PT-Table 11Table 12

y PKパラメータ

x投与量

リパスチグミン及びNAP226-90のCSF中濃度推移をFigure4引こ PKパラメータの要約統計量

をTable4-8に示す投与量とリパスチグミン及びNAP22690のAUC及びCmaxの関係をFigure4-

4に回帰分析の結果をTable4-9に示す

リパスチグミンカプセルを経口投与後リパスチグミンは Tmax140260時間で CSF中に確

認されたリパスチグミンの CSF中T12は血媛中T12と同程度であり 103196時間で速や

かに消失した CSF中の NAP226-90の Tmaxは 313380時間であり血築中の NAP226-90の

Tmaxよりも遅かった一方 T1 2は 243404時間であり血柴中と同程度であった血襲中

濃度と同様にリパスチグミンと NAP226-90のCSF中濃度も投与量の増加に伴い上昇した

血築中濃度と同様に AD患者にリパスチグミンを 16mg投与した時 CSF中のリパスチグ

ミン及びNAP22690のAUC及び Cmaxは用量に比例して増加した y=a+bxモデルの切片は O

と有意な差がみられなかった

Confidential Page 259 cro276個々の試験のまとめ ENA71300NO25401リパスチグミン

Figure 43 リパスチグミン(左)及び NAP226-90(右)の平均 CSF中濃度捜移(海

外W252猷験)

Rivastigmine NAP226-90 6 10 1mg

yen ペ 2mg自 - - yen lsquo 3mg

5 j 島 - 4mQ 8 r--夫 5m己

気臥白日目

2EBZ)g

ヲ

一回盟主

2EBC)Z2EFE850

auRJva-T

d

ヘベ

r沖 11j

』 l-~丸jtyen

句

円

p に唱 lsquo T___-l3 ~ζ司lsquo

yenと~司入 P 2 4 4 挙司司 yen7 yenヘ

JUr kHJEKJJ ヰ引---日目 Ha - tベミェ士軍寸----噌 -J

O 2 4 6 B 10 12 2 4 6 B 10 12

Time (h) Time (h)

4

850

Source 5342-2-海外 W252試験-Figure 3 Fig附 4

Table 48 CSF中 PKパラメータ(海外 W252試験)

CSF中 PKパラメータ

RIlastlgmme投与量 10mg 20mg 30 mg 40 mg 50 mg 60mg

Tmax (h) 220士139 260土 040 260土 080 207土 061 140士 000 247士115

Cmax (nglmL) 065士 032 137土 043 194土124 404土151 495土174 589士179

TI2 (h) 136土 031 103土 013 141士 028 105土 064 421 014 196土 085

AUCO-12h (ng hmL) 140士 073 401土148 626土 481 147士 594 151土 700 249士 866

NAP226-90


Tmax (h) 380土139 353士 09ユ 353士 023 353土 046 313土 083 380土 080


Tl2 (h) 265土 010 243土 082 266士 066 291士 068 404土116 336土 047

AUCO-12h (ng hmL) 736土124 196土726 ユ91士 926 316土 846 570土 124 744土 142

Source 5342-2-海外 W252試験 -PT-Table 13 Table 14

Mean SD (n=3)

f yenyenhellipm

Confidential Page 260 CTO 276個々の試験のまとめ ENA71300NO-2540リパスチクミン

Figure 44 リパスチグミンの投与量と CSF中のリパスチゲミン及び NAP22690の圃

Cmax (上)及び AUC(下)の関係(海外 W252試験)

Cmax

bull SDZENA7司$

bull ZNS11U88

Z

J

w

n

u

a

d

n

u

E

3

n

U

mgt

二ヰユ半二土二--i正二

2o 3 54 6

100 AUCo12

T

斗ム

2

2

4劃

-BEHwaAT

hu

dsa--rh

M

A

M

向

J4

ム

hellip寸44

T

jJ

234 5 s Dose(mg)

20

寸

〆一 o o 1

Source 5342ふ海外 W252試験 -PT-Pigure2


ZNS 114-666 NAP226-90

Confidential Page229 CTD276個々の試験のまとめ ENA713DONO25401リパスチゲミン

Table3-4 ジアゼパムを単独投与又はリパスチグミン 3mgと併用投与した時のジア

ゼパム及び代謝物ノルジアゼパムの PKパラメータ(海外 W363蹴験)

Oiazepam + Oiazepam

Rivastigmine alone

(Mean土 SO) (N=12)

Oiazepam

Cmax (nglmL) 690士 244 686土 157

Tmax (h) 092土 036 092土 036

T12 (h) 48H299 462土 245

AUCinf (ng hlmL) 1750土 1330 1920土 1145

Nordiazepam

Cmax (ngmL) 815土 24 ) 2 745士 250じ)

Tmax (h) 798土 569同 ) 321土920

AUCO-240h (ng hlmL) 1080士 574 b) 971土 653剖

Source 5334ふ海外 W363試験-PT司 Table 9~PT-Table 12

a) N= 10

b)N =9

c) N= 12

NS = Not significant

結論

群間差差の p-value

() 90信頼区間

06 074-127 NS

9 NS12-071 49 077-133 NS

-92 053-128 NS

94 098 -114 NS

-133 048-131 NS

111 082-145 NS

ジアゼパムの併用はリパスチグミン及び代謝物 NAP226-90の薬物動態に影響を与えなかった

リパスチグミンの併用はジアゼパム及び代謝物ノルジアゼパムの薬物動態に影響を与えなかっ

た

12名の健康成人においてリパスチグミン 3mgの単回単独投与及びジアゼパム 2mgとの併用

投与時の安全性及び忍容性は良好であった

報告書の日付1 年月日

Confidential 30 CTD 276個々の誌験のまとめ ENA713DONO25401リパスチグミン


[53344-海外 W365試験]

治験の標題



治験責任医師


(アメリカ)


未公表


開発段階

第川相

目的

[主要目的]



[副次目的]



治験方法


て実施した

目標被験者数












Rlvastlgmjne

Fluoxetine

セ

セ

型-ププ

剤-カカ

含量路-

経一与

-口口

投一経経

ムロ圃

7

弘1

1J

拐田飢

劃卵白

9


番-一山

l--I


1260895レ

レ

3mg

20mg 9AP50A








Page232

Confidential




背景情報 X


xd)CXR

心電図 X X x) X


投与記録e X














b)


X X X体温

X X体重





投与


評価基準





統計手法




要約結論











該当なし







2)有害事象

(a)有害事象








(b)副作用





された


(a)死亡







5)臨床検査

(a)臨床検査

血液学的検査






尿検査









(b)心電図


(6) PKlPDの結果

1) PK














(海外 W365試験)


10 6


港


コ I 2EBEE02E

~

01 日4

3

2

1

-1ε6 1

l

e I~ ~

oi5

吉田

冊 1

i4ji1 ucoo

o 11 1 u

111111寸

1

l

i

l

」2寸

X虫

岳~

一一

ニ

お

守

11

O O s唱M

O 4 8 12 16 2D 24 O 4 B 12 24





験)



p-value


Ri A C

3

0

lastrgmme

N

N

N

N

U

0

3

0

3

Cmax (ng日lL) ウ-

ノ

841士714 101土 437 O

Q

086-154

Tmax (h) 092士 033 10土 035 088-130

T12 (h) 129土 034 132土 026 今

年

五

2 092-112


NAP226-90

Cmax (ngmL)

Tmax (h)

TII2 (h)


527士113 477土110

3土ct 051 141 071

299士 042 292士 035

281士 520 245士 452



-95 082-099 006

-15 080-117 NS

-23 092 -104 NS

町 127 080 -095 001










(N=12) (海外 W365試験)



F

1

i


Z 動K


一一す一キ

却

抑

l l

m

4

43m

D 24 48 72 00 120 144 168 1鐙 216240 264 2f渇

lirre(h)

ニ

ト

治

町

4溜

り閣

内

均

一

円二

ll

臥

一


yen

一

ー

四

百

消

一

目

yen

yen

一

一

ァ

喝

斗

下

山

一畑

出

リ

リ

i I2

j

m

m

m4

I

r

O

3

一一

凹

-1ι

削

叫


-

A

屯

ー

句

沿

5

0

ω

E

工

2

山

由

C3σ

U


yen yen

J yenE yen E15 yen


-

h

司 yen よコー

yenkl

言 10 -1 bull1

E o

Il--

οI

O τ 寸 l

NM

2EBCCOZE-Z850 5




W365試験)




Fluoxetine

Cmax (ngmL) 326土 159 285士 778 143 087-142 NS

Tmax (h) 608土 211 675土 226 -99 074-107 NS

Tl2 (h) 302土 104 330士 110) -73 083 -102 NS


Norfluoxetine

Cmax (ngmL) 240士 730 216土 668 112 097 -125 NS

Tmax (h) 630士 372 860土 555 ー267 038 -109 NS

Tl2 (h) 186土 764 135土 380) 371 110-164 004



a) n = 11


結論


った











該当なし




該当なし




[5342-1-海外 A107試験]

治験の標題




治験責任医師

l e tal




未公表

治験期間


日)

開発段階

第 I相

目的







治験方法




目標被験者数


















ツ-ね山

口

一

氾

氾

番号チ-

ツ-

H

T---

T-qJny

ぺlo

1

n

U








背景情報 X


合併症 X

身体的検査 X X


心電図 X X

臨床検査 X X

CSF採取 X X



x採血

x有害事象

x投与確認





CSF採取 x

x採血


評面基準






統計手法


要約一結論









であった




性別 -n() 男 6 (750)

女 2 (250)



中等度 6 (750)


日要 3 (375)




該当なし





2)有害事象

(a)有害事象




(b)副作用






(a)死亡









5)臨床検査

該当なし




(6) PKPDの結果

1) PK









Tmax (h) 14土05 20土 06 2A土 08 47土16


AUCO-24h (ng hmL) 37 15 38士 6 16土 8 43士9


Mean土 SD

2) PD




--






諒議ぷ議 80

60 10 20 3日


BChE BuChE


l-

b一素

四一酵

e-

POT

25

凋斗一


AChE

BuChE






結論












[53422-海外 W252試験]

治験の標題



治験重任医師


(アメリカ)


未公表


日)

開発段階

第 III相

目的

[主要目的]







[副次目的]



治験方法



目標被験者数










示す













群目標用量

A(11=3) 60 mg bid

B (n=3) 50 mg bid

C (n=3) 40 mg bid

D(n=3) 30 mg bid

E(n=3) 20 mg bid

F (11=3) 10 mg bid








A =60 mg bid 39 67

B =50 mg bid 32 60

C =40 mg bid 25 53

D =30 mg bid 18 46

E =20 mg bid 11 39

F= 10 mgbid 4 32




Page 251

Confidential






Day-l -05


05 15 2 3 4 6 8 10 12 24

Day2 退院前 0)

治験完了時の






MMSE X X

MHTS X


xn X X

















評価基準

(1)安全性


(2) PK




(3) PD




統計手法

(1)安全性



(2) PK




(3) PD




要約一結論













該当なし





投与量

1 mgbid

被験者

01015

01017

01018



目標用量で

の投与期間

(日)

8

4

4


ン曝露期間

(日)

8

4

4

2mgbid 01003 21ゆ 14 35

01014 7 8 15

01016 7 5 12

3 mgbid 01009 29) 8 37

01011 14 8 22

01013 14 9 23

4mgbid 01008 21 15 36

01010 25 19 44

01012 21 4 25

5mgbid 01002 47) 15 62

01005 28 20 48

01007 28 13 41

6 mgbid 01001 35 25 60

01004 35 13 48

01006 35 7 42



2)有害事象

(a)有害事象





(b)副作用










吐であった


(a)死亡







5)臨床検査

(a) 臨床検査














(b)体重



(c)心電図



(6) PKlPDの結果

1) PK














W252賦験)


12

(JEbzCE

(4P

)C

B

冒ZZωuc

CBZ00

E

』通公

寄与

3

liyen Jyenyenyen

入yenkyen

事句刷

ぷニゃー-02468

2 4 s 守口 12

Time (h)




Rlvashgmme


Tmax (h) 1J3土 144 167土 029 167土 058 117土 029 050 000 100土 050

Cmax (ngmL) 273士122 323土 085 507土 322 127士 266 142士 407 141 064

Tl2 (h) 112士 010 153土 030 123土 031 158士 017 148士 028 164士 008


NAP226-90


Tmax (h) 167土 202 217士 076 217士 076 200土 000 117土 029 250土 087


T 1I2 (h) 254土 036 281士 065 265 079 325土 074 303土 013 365土 050



Mean土 SD (n=3)





T|

i よfdarr

イイ helliphellip

Cmax 20

昭一向レ

15

言~ 10 5

ベ寸J

IJ o

o 2 3 4 5 e

100 AUCo12

3 ーすよ

司

LIf ム

JJ

3 4 5 e Dose(mg)

20 寸T

J o 1 2



ι15イょ






p-va1ue

Rivastigmine

AUCO-12h y=bx 03125 82358 lt00001

(ng hmL) y=a+bx 03574 -84369 02015 101828 lt00001

y=bx+cx2 03769 42979 01551 08126 01775

Cmax y=bx 01549 25409 く 00001

(ngmL) y=a+bx 01180 -10791 04906 27899 く 00001

y=bx+cx2 01076 22336 00060 00634 06595

NAP226-90

AUCO-12h y=bx 01148 119965 lt00001

(ng hmL) y=a+bx 02125 ー105551 00692 144322 lt00001

y=bx+cx2 05703 56335 00217 13130 00092

Cmax y=bx 03067 19108 く 00001

(ngmL) y = a + b x 02524 -07687 04710 20882 lt00001

y= b x + C x2 02858 14567 00069 00937 03336


y PKパラメータ

x投与量














外W252猷験)



5 j 島 - 4mQ 8 r--夫 5m己

気臥白日目

2EBZ)g

ヲ

一回盟主

2EBC)Z2EFE850

auRJva-T

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』 l-~丸jtyen

句

円




O 2 4 6 B 10 12 2 4 6 B 10 12

Time (h) Time (h)

4

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Tmax (h) 220士139 260土 040 260土 080 207土 061 140士 000 247士115


TI2 (h) 136土 031 103土 013 141士 028 105土 064 421 014 196土 085


NAP226-90


Tmax (h) 380土139 353士 09ユ 353士 023 353土 046 313土 083 380土 080


Tl2 (h) 265土 010 243土 082 266士 066 291士 068 404土116 336土 047



Mean SD (n=3)

f yenyenhellipm




Cmax

bull SDZENA7司$

bull ZNS11U88

Z

J

w

n

u

a

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E

3

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2o 3 54 6

100 AUCo12

T

斗ム

2

2

4劃

-BEHwaAT

hu

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M

A

M

向

J4

ム

hellip寸44

T

jJ

234 5 s Dose(mg)

20

寸

〆一 o o 1



ZNS 114-666 NAP226-90

Confidential Page 230 CTD 276個々の誌験のまとめ ENA713DONO25401リパスチグミン


[53344-海外 W365試験]

治験の標題



治験責任医師


(アメリカ)


未公表


開発段階

第川相

目的

[主要目的]



[副次目的]



治験方法


て実施した

目標被験者数












Rlvastlgmjne

Fluoxetine

セ

セ

型-ププ

剤-カカ

含量路-

経一与

-口口

投一経経

ムロ圃

7

弘1

1J

拐田飢

劃卵白

9


番-一山

l--I


1260895レ

レ

3mg

20mg 9AP50A








Page232

Confidential




背景情報 X


xd)CXR

心電図 X X x) X


投与記録e X














b)


X X X体温

X X体重





投与


評価基準





統計手法




要約結論











該当なし







2)有害事象

(a)有害事象








(b)副作用





された


(a)死亡







5)臨床検査

(a)臨床検査

血液学的検査






尿検査









(b)心電図


(6) PKlPDの結果

1) PK














(海外 W365試験)


10 6


港


コ I 2EBEE02E

~

01 日4

3

2

1

-1ε6 1

l

e I~ ~

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吉田

冊 1

i4ji1 ucoo

o 11 1 u

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1

l

i

l

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X虫

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一一

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O O s唱M

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験)



p-value


Ri A C

3

0

lastrgmme

N

N

N

N

U

0

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3

Cmax (ng日lL) ウ-

ノ

841士714 101土 437 O

Q

086-154

Tmax (h) 092士 033 10土 035 088-130

T12 (h) 129土 034 132土 026 今

年

五

2 092-112


NAP226-90

Cmax (ngmL)

Tmax (h)

TII2 (h)


527士113 477土110

3土ct 051 141 071

299士 042 292士 035

281士 520 245士 452



-95 082-099 006

-15 080-117 NS

-23 092 -104 NS

町 127 080 -095 001










(N=12) (海外 W365試験)



F

1

i


Z 動K


一一す一キ

却

抑

l l

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4

43m

D 24 48 72 00 120 144 168 1鐙 216240 264 2f渇

lirre(h)

ニ

ト

治

町

4溜

り閣

内

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臥

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四

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-1ι

削

叫


-

A

屯

ー

句

沿

5

0

ω

E

工

2

山

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C3σ

U


yen yen

J yenE yen E15 yen


-

h

司 yen よコー

yenkl

言 10 -1 bull1

E o

Il--

οI

O τ 寸 l

NM

2EBCCOZE-Z850 5




W365試験)




Fluoxetine

Cmax (ngmL) 326土 159 285士 778 143 087-142 NS

Tmax (h) 608土 211 675土 226 -99 074-107 NS

Tl2 (h) 302土 104 330士 110) -73 083 -102 NS


Norfluoxetine

Cmax (ngmL) 240士 730 216土 668 112 097 -125 NS

Tmax (h) 630士 372 860土 555 ー267 038 -109 NS

Tl2 (h) 186土 764 135土 380) 371 110-164 004



a) n = 11


結論


った











該当なし




該当なし




[5342-1-海外 A107試験]

治験の標題




治験責任医師

l e tal




未公表

治験期間


日)

開発段階

第 I相

目的







治験方法




目標被験者数


















ツ-ね山

口

一

氾

氾

番号チ-

ツ-

H

T---

T-qJny

ぺlo

1

n

U








背景情報 X


合併症 X

身体的検査 X X


心電図 X X

臨床検査 X X

CSF採取 X X



x採血

x有害事象

x投与確認





CSF採取 x

x採血


評面基準






統計手法


要約一結論









であった




性別 -n() 男 6 (750)

女 2 (250)



中等度 6 (750)


日要 3 (375)




該当なし





2)有害事象

(a)有害事象




(b)副作用






(a)死亡









5)臨床検査

該当なし




(6) PKPDの結果

1) PK









Tmax (h) 14土05 20土 06 2A土 08 47土16


AUCO-24h (ng hmL) 37 15 38士 6 16土 8 43士9


Mean土 SD

2) PD




--






諒議ぷ議 80

60 10 20 3日


BChE BuChE


l-

b一素

四一酵

e-

POT

25

凋斗一


AChE

BuChE






結論












[53422-海外 W252試験]

治験の標題



治験重任医師


(アメリカ)


未公表


日)

開発段階

第 III相

目的

[主要目的]







[副次目的]



治験方法



目標被験者数










示す













群目標用量

A(11=3) 60 mg bid

B (n=3) 50 mg bid

C (n=3) 40 mg bid

D(n=3) 30 mg bid

E(n=3) 20 mg bid

F (11=3) 10 mg bid








A =60 mg bid 39 67

B =50 mg bid 32 60

C =40 mg bid 25 53

D =30 mg bid 18 46

E =20 mg bid 11 39

F= 10 mgbid 4 32




Page 251

Confidential






Day-l -05


05 15 2 3 4 6 8 10 12 24

Day2 退院前 0)

治験完了時の






MMSE X X

MHTS X


xn X X

















評価基準

(1)安全性


(2) PK




(3) PD




統計手法

(1)安全性



(2) PK




(3) PD




要約一結論













該当なし





投与量

1 mgbid

被験者

01015

01017

01018



目標用量で

の投与期間

(日)

8

4

4


ン曝露期間

(日)

8

4

4

2mgbid 01003 21ゆ 14 35

01014 7 8 15

01016 7 5 12

3 mgbid 01009 29) 8 37

01011 14 8 22

01013 14 9 23

4mgbid 01008 21 15 36

01010 25 19 44

01012 21 4 25

5mgbid 01002 47) 15 62

01005 28 20 48

01007 28 13 41

6 mgbid 01001 35 25 60

01004 35 13 48

01006 35 7 42



2)有害事象

(a)有害事象





(b)副作用










吐であった


(a)死亡







5)臨床検査

(a) 臨床検査














(b)体重



(c)心電図



(6) PKlPDの結果

1) PK














W252賦験)


12

(JEbzCE

(4P

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寄与

3

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Time (h)




Rlvashgmme


Tmax (h) 1J3土 144 167土 029 167土 058 117土 029 050 000 100土 050

Cmax (ngmL) 273士122 323土 085 507土 322 127士 266 142士 407 141 064

Tl2 (h) 112士 010 153土 030 123土 031 158士 017 148士 028 164士 008


NAP226-90


Tmax (h) 167土 202 217士 076 217士 076 200土 000 117土 029 250土 087


T 1I2 (h) 254土 036 281士 065 265 079 325土 074 303土 013 365土 050



Mean土 SD (n=3)





T|

i よfdarr

イイ helliphellip

Cmax 20

昭一向レ

15

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o 2 3 4 5 e

100 AUCo12

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JJ

3 4 5 e Dose(mg)

20 寸T

J o 1 2



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Rivastigmine

AUCO-12h y=bx 03125 82358 lt00001

(ng hmL) y=a+bx 03574 -84369 02015 101828 lt00001

y=bx+cx2 03769 42979 01551 08126 01775

Cmax y=bx 01549 25409 く 00001

(ngmL) y=a+bx 01180 -10791 04906 27899 く 00001

y=bx+cx2 01076 22336 00060 00634 06595

NAP226-90

AUCO-12h y=bx 01148 119965 lt00001

(ng hmL) y=a+bx 02125 ー105551 00692 144322 lt00001

y=bx+cx2 05703 56335 00217 13130 00092

Cmax y=bx 03067 19108 く 00001

(ngmL) y = a + b x 02524 -07687 04710 20882 lt00001

y= b x + C x2 02858 14567 00069 00937 03336


y PKパラメータ

x投与量














外W252猷験)



5 j 島 - 4mQ 8 r--夫 5m己

気臥白日目

2EBZ)g

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2EBC)Z2EFE850

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4

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Tmax (h) 220士139 260土 040 260土 080 207土 061 140士 000 247士115


TI2 (h) 136土 031 103土 013 141士 028 105土 064 421 014 196土 085


NAP226-90


Tmax (h) 380土139 353士 09ユ 353士 023 353土 046 313土 083 380土 080


Tl2 (h) 265土 010 243土 082 266士 066 291士 068 404土116 336土 047



Mean SD (n=3)

f yenyenhellipm




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Z

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w

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u

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2

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Fluoxetine

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セ

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劃卵白

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番-一山

l--I


1260895レ

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Page232

Confidential




背景情報 X


xd)CXR

心電図 X X x) X


投与記録e X














b)


X X X体温

X X体重





投与


評価基準





統計手法




要約結論











該当なし







2)有害事象

(a)有害事象








(b)副作用





された


(a)死亡







5)臨床検査

(a)臨床検査

血液学的検査






尿検査









(b)心電図


(6) PKlPDの結果

1) PK














(海外 W365試験)


10 6


港


コ I 2EBEE02E

~

01 日4

3

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1

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l

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吉田

冊 1

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1

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2 092-112


NAP226-90

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町 127 080 -095 001










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F

1

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W365試験)




Fluoxetine

Cmax (ngmL) 326土 159 285士 778 143 087-142 NS

Tmax (h) 608土 211 675土 226 -99 074-107 NS

Tl2 (h) 302土 104 330士 110) -73 083 -102 NS


Norfluoxetine

Cmax (ngmL) 240士 730 216土 668 112 097 -125 NS

Tmax (h) 630士 372 860土 555 ー267 038 -109 NS

Tl2 (h) 186土 764 135土 380) 371 110-164 004



a) n = 11


結論


った











該当なし




該当なし




[5342-1-海外 A107試験]

治験の標題




治験責任医師

l e tal




未公表

治験期間


日)

開発段階

第 I相

目的







治験方法




目標被験者数


















ツ-ね山

口

一

氾

氾

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ツ-

H

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背景情報 X


合併症 X

身体的検査 X X


心電図 X X

臨床検査 X X

CSF採取 X X



x採血

x有害事象

x投与確認





CSF採取 x

x採血


評面基準






統計手法


要約一結論









であった




性別 -n() 男 6 (750)

女 2 (250)



中等度 6 (750)


日要 3 (375)




該当なし





2)有害事象

(a)有害事象




(b)副作用






(a)死亡









5)臨床検査

該当なし




(6) PKPDの結果

1) PK









Tmax (h) 14土05 20土 06 2A土 08 47土16


AUCO-24h (ng hmL) 37 15 38士 6 16土 8 43士9


Mean土 SD

2) PD




--






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60 10 20 3日


BChE BuChE


l-

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POT

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AChE

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結論












[53422-海外 W252試験]

治験の標題



治験重任医師


(アメリカ)


未公表


日)

開発段階

第 III相

目的

[主要目的]







[副次目的]



治験方法



目標被験者数










示す













群目標用量

A(11=3) 60 mg bid

B (n=3) 50 mg bid

C (n=3) 40 mg bid

D(n=3) 30 mg bid

E(n=3) 20 mg bid

F (11=3) 10 mg bid








A =60 mg bid 39 67

B =50 mg bid 32 60

C =40 mg bid 25 53

D =30 mg bid 18 46

E =20 mg bid 11 39

F= 10 mgbid 4 32




Page 251

Confidential






Day-l -05


05 15 2 3 4 6 8 10 12 24

Day2 退院前 0)

治験完了時の






MMSE X X

MHTS X


xn X X

















評価基準

(1)安全性


(2) PK




(3) PD




統計手法

(1)安全性



(2) PK




(3) PD




要約一結論













該当なし





投与量

1 mgbid

被験者

01015

01017

01018



目標用量で

の投与期間

(日)

8

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4


ン曝露期間

(日)

8

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6 mgbid 01001 35 25 60

01004 35 13 48

01006 35 7 42



2)有害事象

(a)有害事象





(b)副作用










吐であった


(a)死亡







5)臨床検査

(a) 臨床検査














(b)体重



(c)心電図



(6) PKlPDの結果

1) PK














W252賦験)


12

(JEbzCE

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寄与

3

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事句刷

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2 4 s 守口 12

Time (h)




Rlvashgmme


Tmax (h) 1J3土 144 167土 029 167土 058 117土 029 050 000 100土 050

Cmax (ngmL) 273士122 323土 085 507土 322 127士 266 142士 407 141 064

Tl2 (h) 112士 010 153土 030 123土 031 158士 017 148士 028 164士 008


NAP226-90


Tmax (h) 167土 202 217士 076 217士 076 200土 000 117土 029 250土 087


T 1I2 (h) 254土 036 281士 065 265 079 325土 074 303土 013 365土 050



Mean土 SD (n=3)





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(ng hmL) y=a+bx 03574 -84369 02015 101828 lt00001

y=bx+cx2 03769 42979 01551 08126 01775

Cmax y=bx 01549 25409 く 00001

(ngmL) y=a+bx 01180 -10791 04906 27899 く 00001

y=bx+cx2 01076 22336 00060 00634 06595

NAP226-90

AUCO-12h y=bx 01148 119965 lt00001

(ng hmL) y=a+bx 02125 ー105551 00692 144322 lt00001

y=bx+cx2 05703 56335 00217 13130 00092

Cmax y=bx 03067 19108 く 00001

(ngmL) y = a + b x 02524 -07687 04710 20882 lt00001

y= b x + C x2 02858 14567 00069 00937 03336


y PKパラメータ

x投与量














外W252猷験)



5 j 島 - 4mQ 8 r--夫 5m己

気臥白日目

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Tmax (h) 220士139 260土 040 260土 080 207土 061 140士 000 247士115


TI2 (h) 136土 031 103土 013 141士 028 105土 064 421 014 196土 085


NAP226-90


Tmax (h) 380土139 353士 09ユ 353士 023 353土 046 313土 083 380土 080


Tl2 (h) 265土 010 243土 082 266士 066 291士 068 404土116 336土 047



Mean SD (n=3)

f yenyenhellipm




Cmax

bull SDZENA7司$

bull ZNS11U88

Z

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20

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ZNS 114-666 NAP226-90

Confidential




背景情報 X


xd)CXR

心電図 X X x) X


投与記録e X














b)


X X X体温

X X体重





投与


評価基準





統計手法




要約結論











該当なし







2)有害事象

(a)有害事象








(b)副作用





された


(a)死亡







5)臨床検査

(a)臨床検査

血液学的検査






尿検査









(b)心電図


(6) PKlPDの結果

1) PK














(海外 W365試験)


10 6


港


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1

l

i

l

」2寸

X虫

岳~

一一

ニ

お

守

11

O O s唱M

O 4 8 12 16 2D 24 O 4 B 12 24





験)



p-value


Ri A C

3

0

lastrgmme

N

N

N

N

U

0

3

0

3

Cmax (ng日lL) ウ-

ノ

841士714 101土 437 O

Q

086-154

Tmax (h) 092士 033 10土 035 088-130

T12 (h) 129土 034 132土 026 今

年

五

2 092-112


NAP226-90

Cmax (ngmL)

Tmax (h)

TII2 (h)


527士113 477土110

3土ct 051 141 071

299士 042 292士 035

281士 520 245士 452



-95 082-099 006

-15 080-117 NS

-23 092 -104 NS

町 127 080 -095 001










(N=12) (海外 W365試験)



F

1

i


Z 動K


一一す一キ

却

抑

l l

m

4

43m

D 24 48 72 00 120 144 168 1鐙 216240 264 2f渇

lirre(h)

ニ

ト

治

町

4溜

り閣

内

均

一

円二

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yen

一

ー

四

百

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目

yen

yen

一

一

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下

山

一畑

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m

m

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I

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3

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削

叫


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A

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句

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5

0

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E

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2

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-

h

司 yen よコー

yenkl

言 10 -1 bull1

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Il--

οI

O τ 寸 l

NM

2EBCCOZE-Z850 5




W365試験)




Fluoxetine

Cmax (ngmL) 326土 159 285士 778 143 087-142 NS

Tmax (h) 608土 211 675土 226 -99 074-107 NS

Tl2 (h) 302土 104 330士 110) -73 083 -102 NS


Norfluoxetine

Cmax (ngmL) 240士 730 216土 668 112 097 -125 NS

Tmax (h) 630士 372 860土 555 ー267 038 -109 NS

Tl2 (h) 186土 764 135土 380) 371 110-164 004



a) n = 11


結論


った











該当なし




該当なし




[5342-1-海外 A107試験]

治験の標題




治験責任医師

l e tal




未公表

治験期間


日)

開発段階

第 I相

目的







治験方法




目標被験者数


















ツ-ね山

口

一

氾

氾

番号チ-

ツ-

H

T---

T-qJny

ぺlo

1

n

U








背景情報 X


合併症 X

身体的検査 X X


心電図 X X

臨床検査 X X

CSF採取 X X



x採血

x有害事象

x投与確認





CSF採取 x

x採血


評面基準






統計手法


要約一結論









であった




性別 -n() 男 6 (750)

女 2 (250)



中等度 6 (750)


日要 3 (375)




該当なし





2)有害事象

(a)有害事象




(b)副作用






(a)死亡









5)臨床検査

該当なし




(6) PKPDの結果

1) PK









Tmax (h) 14土05 20土 06 2A土 08 47土16


AUCO-24h (ng hmL) 37 15 38士 6 16土 8 43士9


Mean土 SD

2) PD




--






諒議ぷ議 80

60 10 20 3日


BChE BuChE


l-

b一素

四一酵

e-

POT

25

凋斗一


AChE

BuChE






結論












[53422-海外 W252試験]

治験の標題



治験重任医師


(アメリカ)


未公表


日)

開発段階

第 III相

目的

[主要目的]







[副次目的]



治験方法



目標被験者数










示す













群目標用量

A(11=3) 60 mg bid

B (n=3) 50 mg bid

C (n=3) 40 mg bid

D(n=3) 30 mg bid

E(n=3) 20 mg bid

F (11=3) 10 mg bid








A =60 mg bid 39 67

B =50 mg bid 32 60

C =40 mg bid 25 53

D =30 mg bid 18 46

E =20 mg bid 11 39

F= 10 mgbid 4 32




Page 251

Confidential






Day-l -05


05 15 2 3 4 6 8 10 12 24

Day2 退院前 0)

治験完了時の






MMSE X X

MHTS X


xn X X

















評価基準

(1)安全性


(2) PK




(3) PD




統計手法

(1)安全性



(2) PK




(3) PD




要約一結論













該当なし





投与量

1 mgbid

被験者

01015

01017

01018



目標用量で

の投与期間

(日)

8

4

4


ン曝露期間

(日)

8

4

4

2mgbid 01003 21ゆ 14 35

01014 7 8 15

01016 7 5 12

3 mgbid 01009 29) 8 37

01011 14 8 22

01013 14 9 23

4mgbid 01008 21 15 36

01010 25 19 44

01012 21 4 25

5mgbid 01002 47) 15 62

01005 28 20 48

01007 28 13 41

6 mgbid 01001 35 25 60

01004 35 13 48

01006 35 7 42



2)有害事象

(a)有害事象





(b)副作用










吐であった


(a)死亡







5)臨床検査

(a) 臨床検査














(b)体重



(c)心電図



(6) PKlPDの結果

1) PK














W252賦験)


12

(JEbzCE

(4P

)C

B

冒ZZωuc

CBZ00

E

』通公

寄与

3

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入yenkyen

事句刷

ぷニゃー-02468

2 4 s 守口 12

Time (h)




Rlvashgmme


Tmax (h) 1J3土 144 167土 029 167土 058 117土 029 050 000 100土 050

Cmax (ngmL) 273士122 323土 085 507土 322 127士 266 142士 407 141 064

Tl2 (h) 112士 010 153土 030 123土 031 158士 017 148士 028 164士 008


NAP226-90


Tmax (h) 167土 202 217士 076 217士 076 200土 000 117土 029 250土 087


T 1I2 (h) 254土 036 281士 065 265 079 325土 074 303土 013 365土 050



Mean土 SD (n=3)





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i よfdarr

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Cmax 20

昭一向レ

15

言~ 10 5

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o 2 3 4 5 e

100 AUCo12

3 ーすよ

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3 4 5 e Dose(mg)

20 寸T

J o 1 2



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Rivastigmine

AUCO-12h y=bx 03125 82358 lt00001

(ng hmL) y=a+bx 03574 -84369 02015 101828 lt00001

y=bx+cx2 03769 42979 01551 08126 01775

Cmax y=bx 01549 25409 く 00001

(ngmL) y=a+bx 01180 -10791 04906 27899 く 00001

y=bx+cx2 01076 22336 00060 00634 06595

NAP226-90

AUCO-12h y=bx 01148 119965 lt00001

(ng hmL) y=a+bx 02125 ー105551 00692 144322 lt00001

y=bx+cx2 05703 56335 00217 13130 00092

Cmax y=bx 03067 19108 く 00001

(ngmL) y = a + b x 02524 -07687 04710 20882 lt00001

y= b x + C x2 02858 14567 00069 00937 03336


y PKパラメータ

x投与量














外W252猷験)



5 j 島 - 4mQ 8 r--夫 5m己

気臥白日目

2EBZ)g

ヲ

一回盟主

2EBC)Z2EFE850

auRJva-T

d

ヘベ

r沖 11j

』 l-~丸jtyen

句

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Time (h) Time (h)

4

850





Tmax (h) 220士139 260土 040 260土 080 207土 061 140士 000 247士115


TI2 (h) 136土 031 103土 013 141士 028 105土 064 421 014 196土 085


NAP226-90


Tmax (h) 380土139 353士 09ユ 353士 023 353土 046 313土 083 380土 080


Tl2 (h) 265土 010 243土 082 266士 066 291士 068 404土116 336土 047



Mean SD (n=3)

f yenyenhellipm




Cmax

bull SDZENA7司$

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Z

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u

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2

2

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M

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20

寸

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ZNS 114-666 NAP226-90


評価基準





統計手法




要約結論











該当なし







2)有害事象

(a)有害事象








(b)副作用





された


(a)死亡







5)臨床検査

(a)臨床検査

血液学的検査






尿検査









(b)心電図


(6) PKlPDの結果

1) PK














(海外 W365試験)


10 6


港


コ I 2EBEE02E

~

01 日4

3

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1

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1

l

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l

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O O s唱M

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Cmax (ng日lL) ウ-

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841士714 101土 437 O

Q

086-154

Tmax (h) 092士 033 10土 035 088-130

T12 (h) 129土 034 132土 026 今

年

五

2 092-112


NAP226-90

Cmax (ngmL)

Tmax (h)

TII2 (h)


527士113 477土110

3土ct 051 141 071

299士 042 292士 035

281士 520 245士 452



-95 082-099 006

-15 080-117 NS

-23 092 -104 NS

町 127 080 -095 001










(N=12) (海外 W365試験)



F

1

i


Z 動K


一一す一キ

却

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l l

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D 24 48 72 00 120 144 168 1鐙 216240 264 2f渇

lirre(h)

ニ

ト

治

町

4溜

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内

均

一

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句

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2

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W365試験)




Fluoxetine

Cmax (ngmL) 326土 159 285士 778 143 087-142 NS

Tmax (h) 608土 211 675土 226 -99 074-107 NS

Tl2 (h) 302土 104 330士 110) -73 083 -102 NS


Norfluoxetine

Cmax (ngmL) 240士 730 216土 668 112 097 -125 NS

Tmax (h) 630士 372 860土 555 ー267 038 -109 NS

Tl2 (h) 186土 764 135土 380) 371 110-164 004



a) n = 11


結論


った











該当なし




該当なし




[5342-1-海外 A107試験]

治験の標題




治験責任医師

l e tal




未公表

治験期間


日)

開発段階

第 I相

目的







治験方法




目標被験者数


















ツ-ね山

口

一

氾

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番号チ-

ツ-

H

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1

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背景情報 X


合併症 X

身体的検査 X X


心電図 X X

臨床検査 X X

CSF採取 X X



x採血

x有害事象

x投与確認





CSF採取 x

x採血


評面基準






統計手法


要約一結論









であった




性別 -n() 男 6 (750)

女 2 (250)



中等度 6 (750)


日要 3 (375)




該当なし





2)有害事象

(a)有害事象




(b)副作用






(a)死亡









5)臨床検査

該当なし




(6) PKPDの結果

1) PK









Tmax (h) 14土05 20土 06 2A土 08 47土16


AUCO-24h (ng hmL) 37 15 38士 6 16土 8 43士9


Mean土 SD

2) PD




--






諒議ぷ議 80

60 10 20 3日


BChE BuChE


l-

b一素

四一酵

e-

POT

25

凋斗一


AChE

BuChE






結論












[53422-海外 W252試験]

治験の標題



治験重任医師


(アメリカ)


未公表


日)

開発段階

第 III相

目的

[主要目的]







[副次目的]



治験方法



目標被験者数










示す













群目標用量

A(11=3) 60 mg bid

B (n=3) 50 mg bid

C (n=3) 40 mg bid

D(n=3) 30 mg bid

E(n=3) 20 mg bid

F (11=3) 10 mg bid








A =60 mg bid 39 67

B =50 mg bid 32 60

C =40 mg bid 25 53

D =30 mg bid 18 46

E =20 mg bid 11 39

F= 10 mgbid 4 32




Page 251

Confidential






Day-l -05


05 15 2 3 4 6 8 10 12 24

Day2 退院前 0)

治験完了時の






MMSE X X

MHTS X


xn X X

















評価基準

(1)安全性


(2) PK




(3) PD




統計手法

(1)安全性



(2) PK




(3) PD




要約一結論













該当なし





投与量

1 mgbid

被験者

01015

01017

01018



目標用量で

の投与期間

(日)

8

4

4


ン曝露期間

(日)

8

4

4

2mgbid 01003 21ゆ 14 35

01014 7 8 15

01016 7 5 12

3 mgbid 01009 29) 8 37

01011 14 8 22

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01005 28 20 48

01007 28 13 41

6 mgbid 01001 35 25 60

01004 35 13 48

01006 35 7 42



2)有害事象

(a)有害事象





(b)副作用










吐であった


(a)死亡







5)臨床検査

(a) 臨床検査














(b)体重



(c)心電図



(6) PKlPDの結果

1) PK














W252賦験)


12

(JEbzCE

(4P

)C

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E

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寄与

3

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事句刷

ぷニゃー-02468

2 4 s 守口 12

Time (h)




Rlvashgmme


Tmax (h) 1J3土 144 167土 029 167土 058 117土 029 050 000 100土 050

Cmax (ngmL) 273士122 323土 085 507土 322 127士 266 142士 407 141 064

Tl2 (h) 112士 010 153土 030 123土 031 158士 017 148士 028 164士 008


NAP226-90


Tmax (h) 167土 202 217士 076 217士 076 200土 000 117土 029 250土 087


T 1I2 (h) 254土 036 281士 065 265 079 325土 074 303土 013 365土 050



Mean土 SD (n=3)





T|

i よfdarr

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Cmax 20

昭一向レ

15

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Rivastigmine

AUCO-12h y=bx 03125 82358 lt00001

(ng hmL) y=a+bx 03574 -84369 02015 101828 lt00001

y=bx+cx2 03769 42979 01551 08126 01775

Cmax y=bx 01549 25409 く 00001

(ngmL) y=a+bx 01180 -10791 04906 27899 く 00001

y=bx+cx2 01076 22336 00060 00634 06595

NAP226-90

AUCO-12h y=bx 01148 119965 lt00001

(ng hmL) y=a+bx 02125 ー105551 00692 144322 lt00001

y=bx+cx2 05703 56335 00217 13130 00092

Cmax y=bx 03067 19108 く 00001

(ngmL) y = a + b x 02524 -07687 04710 20882 lt00001

y= b x + C x2 02858 14567 00069 00937 03336


y PKパラメータ

x投与量














外W252猷験)



5 j 島 - 4mQ 8 r--夫 5m己

気臥白日目

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NAP226-90


Tmax (h) 380土139 353士 09ユ 353士 023 353土 046 313土 083 380土 080


Tl2 (h) 265土 010 243土 082 266士 066 291士 068 404土116 336土 047



Mean SD (n=3)

f yenyenhellipm




Cmax

bull SDZENA7司$

bull ZNS11U88

Z

J

w

n

u

a

d

n

u

E

3

n

U

mgt


2o 3 54 6

100 AUCo12

T

斗ム

2

2

4劃

-BEHwaAT

hu

dsa--rh

M

A

M

向

J4

ム

hellip寸44

T

jJ

234 5 s Dose(mg)

20

寸

〆一 o o 1



ZNS 114-666 NAP226-90



2)有害事象

(a)有害事象








(b)副作用





された


(a)死亡







5)臨床検査

(a)臨床検査

血液学的検査






尿検査









(b)心電図


(6) PKlPDの結果

1) PK














(海外 W365試験)


10 6


港


コ I 2EBEE02E

~

01 日4

3

2

1

-1ε6 1

l

e I~ ~

oi5

吉田

冊 1

i4ji1 ucoo

o 11 1 u

111111寸

1

l

i

l

」2寸

X虫

岳~

一一

ニ

お

守

11

O O s唱M

O 4 8 12 16 2D 24 O 4 B 12 24





験)



p-value


Ri A C

3

0

lastrgmme

N

N

N

N

U

0

3

0

3

Cmax (ng日lL) ウ-

ノ

841士714 101土 437 O

Q

086-154

Tmax (h) 092士 033 10土 035 088-130

T12 (h) 129土 034 132土 026 今

年

五

2 092-112


NAP226-90

Cmax (ngmL)

Tmax (h)

TII2 (h)


527士113 477土110

3土ct 051 141 071

299士 042 292士 035

281士 520 245士 452



-95 082-099 006

-15 080-117 NS

-23 092 -104 NS

町 127 080 -095 001










(N=12) (海外 W365試験)



F

1

i


Z 動K


一一す一キ

却

抑

l l

m

4

43m

D 24 48 72 00 120 144 168 1鐙 216240 264 2f渇

lirre(h)

ニ

ト

治

町

4溜

り閣

内

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一

円二

ll

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一


yen

一

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四

百

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一

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yen

yen

一

一

ァ

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下

山

一畑

出

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リ

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m

m

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3

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凹

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削

叫


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A

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句

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0

ω

E

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2

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J yenE yen E15 yen


-

h

司 yen よコー

yenkl

言 10 -1 bull1

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Il--

οI

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NM

2EBCCOZE-Z850 5




W365試験)




Fluoxetine

Cmax (ngmL) 326土 159 285士 778 143 087-142 NS

Tmax (h) 608土 211 675土 226 -99 074-107 NS

Tl2 (h) 302土 104 330士 110) -73 083 -102 NS


Norfluoxetine

Cmax (ngmL) 240士 730 216土 668 112 097 -125 NS

Tmax (h) 630士 372 860土 555 ー267 038 -109 NS

Tl2 (h) 186土 764 135土 380) 371 110-164 004



a) n = 11


結論


った











該当なし




該当なし




[5342-1-海外 A107試験]

治験の標題




治験責任医師

l e tal




未公表

治験期間


日)

開発段階

第 I相

目的







治験方法




目標被験者数


















ツ-ね山

口

一

氾

氾

番号チ-

ツ-

H

T---

T-qJny

ぺlo

1

n

U








背景情報 X


合併症 X

身体的検査 X X


心電図 X X

臨床検査 X X

CSF採取 X X



x採血

x有害事象

x投与確認





CSF採取 x

x採血


評面基準






統計手法


要約一結論









であった




性別 -n() 男 6 (750)

女 2 (250)



中等度 6 (750)


日要 3 (375)




該当なし





2)有害事象

(a)有害事象




(b)副作用






(a)死亡









5)臨床検査

該当なし




(6) PKPDの結果

1) PK









Tmax (h) 14土05 20土 06 2A土 08 47土16


AUCO-24h (ng hmL) 37 15 38士 6 16土 8 43士9


Mean土 SD

2) PD




--






諒議ぷ議 80

60 10 20 3日


BChE BuChE


l-

b一素

四一酵

e-

POT

25

凋斗一


AChE

BuChE






結論












[53422-海外 W252試験]

治験の標題



治験重任医師


(アメリカ)


未公表


日)

開発段階

第 III相

目的

[主要目的]







[副次目的]



治験方法



目標被験者数










示す













群目標用量

A(11=3) 60 mg bid

B (n=3) 50 mg bid

C (n=3) 40 mg bid

D(n=3) 30 mg bid

E(n=3) 20 mg bid

F (11=3) 10 mg bid








A =60 mg bid 39 67

B =50 mg bid 32 60

C =40 mg bid 25 53

D =30 mg bid 18 46

E =20 mg bid 11 39

F= 10 mgbid 4 32




Page 251

Confidential






Day-l -05


05 15 2 3 4 6 8 10 12 24

Day2 退院前 0)

治験完了時の






MMSE X X

MHTS X


xn X X

















評価基準

(1)安全性


(2) PK




(3) PD




統計手法

(1)安全性



(2) PK




(3) PD




要約一結論













該当なし





投与量

1 mgbid

被験者

01015

01017

01018



目標用量で

の投与期間

(日)

8

4

4


ン曝露期間

(日)

8

4

4

2mgbid 01003 21ゆ 14 35

01014 7 8 15

01016 7 5 12

3 mgbid 01009 29) 8 37

01011 14 8 22

01013 14 9 23

4mgbid 01008 21 15 36

01010 25 19 44

01012 21 4 25

5mgbid 01002 47) 15 62

01005 28 20 48

01007 28 13 41

6 mgbid 01001 35 25 60

01004 35 13 48

01006 35 7 42



2)有害事象

(a)有害事象





(b)副作用










吐であった


(a)死亡







5)臨床検査

(a) 臨床検査














(b)体重



(c)心電図



(6) PKlPDの結果

1) PK














W252賦験)


12

(JEbzCE

(4P

)C

B

冒ZZωuc

CBZ00

E

』通公

寄与

3

liyen Jyenyenyen

入yenkyen

事句刷

ぷニゃー-02468

2 4 s 守口 12

Time (h)




Rlvashgmme


Tmax (h) 1J3土 144 167土 029 167土 058 117土 029 050 000 100土 050

Cmax (ngmL) 273士122 323土 085 507土 322 127士 266 142士 407 141 064

Tl2 (h) 112士 010 153土 030 123土 031 158士 017 148士 028 164士 008


NAP226-90


Tmax (h) 167土 202 217士 076 217士 076 200土 000 117土 029 250土 087


T 1I2 (h) 254土 036 281士 065 265 079 325土 074 303土 013 365土 050



Mean土 SD (n=3)





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i よfdarr

イイ helliphellip

Cmax 20

昭一向レ

15

言~ 10 5

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o 2 3 4 5 e

100 AUCo12

3 ーすよ

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3 4 5 e Dose(mg)

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ι15イょ






p-va1ue

Rivastigmine

AUCO-12h y=bx 03125 82358 lt00001

(ng hmL) y=a+bx 03574 -84369 02015 101828 lt00001

y=bx+cx2 03769 42979 01551 08126 01775

Cmax y=bx 01549 25409 く 00001

(ngmL) y=a+bx 01180 -10791 04906 27899 く 00001

y=bx+cx2 01076 22336 00060 00634 06595

NAP226-90

AUCO-12h y=bx 01148 119965 lt00001

(ng hmL) y=a+bx 02125 ー105551 00692 144322 lt00001

y=bx+cx2 05703 56335 00217 13130 00092

Cmax y=bx 03067 19108 く 00001

(ngmL) y = a + b x 02524 -07687 04710 20882 lt00001

y= b x + C x2 02858 14567 00069 00937 03336


y PKパラメータ

x投与量














外W252猷験)



5 j 島 - 4mQ 8 r--夫 5m己

気臥白日目

2EBZ)g

ヲ

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2EBC)Z2EFE850

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Time (h) Time (h)

4

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Tmax (h) 220士139 260土 040 260土 080 207土 061 140士 000 247士115


TI2 (h) 136土 031 103土 013 141士 028 105土 064 421 014 196土 085


NAP226-90


Tmax (h) 380土139 353士 09ユ 353士 023 353土 046 313土 083 380土 080


Tl2 (h) 265土 010 243土 082 266士 066 291士 068 404土116 336土 047



Mean SD (n=3)

f yenyenhellipm




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ZNS 114-666 NAP226-90








(b)心電図


(6) PKlPDの結果

1) PK














(海外 W365試験)


10 6


港


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841士714 101土 437 O

Q

086-154

Tmax (h) 092士 033 10土 035 088-130

T12 (h) 129土 034 132土 026 今

年

五

2 092-112


NAP226-90

Cmax (ngmL)

Tmax (h)

TII2 (h)


527士113 477土110

3土ct 051 141 071

299士 042 292士 035

281士 520 245士 452



-95 082-099 006

-15 080-117 NS

-23 092 -104 NS

町 127 080 -095 001










(N=12) (海外 W365試験)



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W365試験)




Fluoxetine

Cmax (ngmL) 326土 159 285士 778 143 087-142 NS

Tmax (h) 608土 211 675土 226 -99 074-107 NS

Tl2 (h) 302土 104 330士 110) -73 083 -102 NS


Norfluoxetine

Cmax (ngmL) 240士 730 216土 668 112 097 -125 NS

Tmax (h) 630士 372 860土 555 ー267 038 -109 NS

Tl2 (h) 186土 764 135土 380) 371 110-164 004



a) n = 11


結論


った











該当なし




該当なし




[5342-1-海外 A107試験]

治験の標題




治験責任医師

l e tal




未公表

治験期間


日)

開発段階

第 I相

目的







治験方法




目標被験者数


















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背景情報 X


合併症 X

身体的検査 X X


心電図 X X

臨床検査 X X

CSF採取 X X



x採血

x有害事象

x投与確認





CSF採取 x

x採血


評面基準






統計手法


要約一結論









であった




性別 -n() 男 6 (750)

女 2 (250)



中等度 6 (750)


日要 3 (375)




該当なし





2)有害事象

(a)有害事象




(b)副作用






(a)死亡









5)臨床検査

該当なし




(6) PKPDの結果

1) PK









Tmax (h) 14土05 20土 06 2A土 08 47土16


AUCO-24h (ng hmL) 37 15 38士 6 16土 8 43士9


Mean土 SD

2) PD




--






諒議ぷ議 80

60 10 20 3日


BChE BuChE


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四一酵

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POT

25

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AChE

BuChE






結論












[53422-海外 W252試験]

治験の標題



治験重任医師


(アメリカ)


未公表


日)

開発段階

第 III相

目的

[主要目的]







[副次目的]



治験方法



目標被験者数










示す













群目標用量

A(11=3) 60 mg bid

B (n=3) 50 mg bid

C (n=3) 40 mg bid

D(n=3) 30 mg bid

E(n=3) 20 mg bid

F (11=3) 10 mg bid








A =60 mg bid 39 67

B =50 mg bid 32 60

C =40 mg bid 25 53

D =30 mg bid 18 46

E =20 mg bid 11 39

F= 10 mgbid 4 32




Page 251

Confidential






Day-l -05


05 15 2 3 4 6 8 10 12 24

Day2 退院前 0)

治験完了時の






MMSE X X

MHTS X


xn X X

















評価基準

(1)安全性


(2) PK




(3) PD




統計手法

(1)安全性



(2) PK




(3) PD




要約一結論













該当なし





投与量

1 mgbid

被験者

01015

01017

01018



目標用量で

の投与期間

(日)

8

4

4


ン曝露期間

(日)

8

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2mgbid 01003 21ゆ 14 35

01014 7 8 15

01016 7 5 12

3 mgbid 01009 29) 8 37

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6 mgbid 01001 35 25 60

01004 35 13 48

01006 35 7 42



2)有害事象

(a)有害事象





(b)副作用










吐であった


(a)死亡







5)臨床検査

(a) 臨床検査














(b)体重



(c)心電図



(6) PKlPDの結果

1) PK














W252賦験)


12

(JEbzCE

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E

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寄与

3

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事句刷

ぷニゃー-02468

2 4 s 守口 12

Time (h)




Rlvashgmme


Tmax (h) 1J3土 144 167土 029 167土 058 117土 029 050 000 100土 050

Cmax (ngmL) 273士122 323土 085 507土 322 127士 266 142士 407 141 064

Tl2 (h) 112士 010 153土 030 123土 031 158士 017 148士 028 164士 008


NAP226-90


Tmax (h) 167土 202 217士 076 217士 076 200土 000 117土 029 250土 087


T 1I2 (h) 254土 036 281士 065 265 079 325土 074 303土 013 365土 050



Mean土 SD (n=3)





T|

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p-va1ue

Rivastigmine

AUCO-12h y=bx 03125 82358 lt00001

(ng hmL) y=a+bx 03574 -84369 02015 101828 lt00001

y=bx+cx2 03769 42979 01551 08126 01775

Cmax y=bx 01549 25409 く 00001

(ngmL) y=a+bx 01180 -10791 04906 27899 く 00001

y=bx+cx2 01076 22336 00060 00634 06595

NAP226-90

AUCO-12h y=bx 01148 119965 lt00001

(ng hmL) y=a+bx 02125 ー105551 00692 144322 lt00001

y=bx+cx2 05703 56335 00217 13130 00092

Cmax y=bx 03067 19108 く 00001

(ngmL) y = a + b x 02524 -07687 04710 20882 lt00001

y= b x + C x2 02858 14567 00069 00937 03336


y PKパラメータ

x投与量














外W252猷験)



5 j 島 - 4mQ 8 r--夫 5m己

気臥白日目

2EBZ)g

ヲ

一回盟主

2EBC)Z2EFE850

auRJva-T

d

ヘベ

r沖 11j

』 l-~丸jtyen

句

円




O 2 4 6 B 10 12 2 4 6 B 10 12

Time (h) Time (h)

4

850





Tmax (h) 220士139 260土 040 260土 080 207土 061 140士 000 247士115


TI2 (h) 136土 031 103土 013 141士 028 105土 064 421 014 196土 085


NAP226-90


Tmax (h) 380土139 353士 09ユ 353士 023 353土 046 313土 083 380土 080


Tl2 (h) 265土 010 243土 082 266士 066 291士 068 404土116 336土 047



Mean SD (n=3)

f yenyenhellipm




Cmax

bull SDZENA7司$

bull ZNS11U88

Z

J

w

n

u

a

d

n

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100 AUCo12

T

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2

2

4劃

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hu

dsa--rh

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M

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hellip寸44

T

jJ

234 5 s Dose(mg)

20

寸

〆一 o o 1



ZNS 114-666 NAP226-90



(海外 W365試験)


10 6


港


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01 日4

3

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1

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l

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1

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N

N

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0

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086-154

Tmax (h) 092士 033 10土 035 088-130

T12 (h) 129土 034 132土 026 今

年

五

2 092-112


NAP226-90

Cmax (ngmL)

Tmax (h)

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527士113 477土110

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299士 042 292士 035

281士 520 245士 452



-95 082-099 006

-15 080-117 NS

-23 092 -104 NS

町 127 080 -095 001










(N=12) (海外 W365試験)



F

1

i


Z 動K


一一す一キ

却

抑

l l

m

4

43m

D 24 48 72 00 120 144 168 1鐙 216240 264 2f渇

lirre(h)

ニ

ト

治

町

4溜

り閣

内

均

一

円二

ll

臥

一


yen

一

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yen

一

一

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句

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0

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2

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-

h

司 yen よコー

yenkl

言 10 -1 bull1

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2EBCCOZE-Z850 5




W365試験)




Fluoxetine

Cmax (ngmL) 326土 159 285士 778 143 087-142 NS

Tmax (h) 608土 211 675土 226 -99 074-107 NS

Tl2 (h) 302土 104 330士 110) -73 083 -102 NS


Norfluoxetine

Cmax (ngmL) 240士 730 216土 668 112 097 -125 NS

Tmax (h) 630士 372 860土 555 ー267 038 -109 NS

Tl2 (h) 186土 764 135土 380) 371 110-164 004



a) n = 11


結論


った











該当なし




該当なし




[5342-1-海外 A107試験]

治験の標題




治験責任医師

l e tal




未公表

治験期間


日)

開発段階

第 I相

目的







治験方法




目標被験者数


















ツ-ね山

口

一

氾

氾

番号チ-

ツ-

H

T---

T-qJny

ぺlo

1

n

U








背景情報 X


合併症 X

身体的検査 X X


心電図 X X

臨床検査 X X

CSF採取 X X



x採血

x有害事象

x投与確認





CSF採取 x

x採血


評面基準






統計手法


要約一結論









であった




性別 -n() 男 6 (750)

女 2 (250)



中等度 6 (750)


日要 3 (375)




該当なし





2)有害事象

(a)有害事象




(b)副作用






(a)死亡









5)臨床検査

該当なし




(6) PKPDの結果

1) PK









Tmax (h) 14土05 20土 06 2A土 08 47土16


AUCO-24h (ng hmL) 37 15 38士 6 16土 8 43士9


Mean土 SD

2) PD




--






諒議ぷ議 80

60 10 20 3日


BChE BuChE


l-

b一素

四一酵

e-

POT

25

凋斗一


AChE

BuChE






結論












[53422-海外 W252試験]

治験の標題



治験重任医師


(アメリカ)


未公表


日)

開発段階

第 III相

目的

[主要目的]







[副次目的]



治験方法



目標被験者数










示す













群目標用量

A(11=3) 60 mg bid

B (n=3) 50 mg bid

C (n=3) 40 mg bid

D(n=3) 30 mg bid

E(n=3) 20 mg bid

F (11=3) 10 mg bid








A =60 mg bid 39 67

B =50 mg bid 32 60

C =40 mg bid 25 53

D =30 mg bid 18 46

E =20 mg bid 11 39

F= 10 mgbid 4 32




Page 251

Confidential






Day-l -05


05 15 2 3 4 6 8 10 12 24

Day2 退院前 0)

治験完了時の






MMSE X X

MHTS X


xn X X

















評価基準

(1)安全性


(2) PK




(3) PD




統計手法

(1)安全性



(2) PK




(3) PD




要約一結論













該当なし





投与量

1 mgbid

被験者

01015

01017

01018



目標用量で

の投与期間

(日)

8

4

4


ン曝露期間

(日)

8

4

4

2mgbid 01003 21ゆ 14 35

01014 7 8 15

01016 7 5 12

3 mgbid 01009 29) 8 37

01011 14 8 22

01013 14 9 23

4mgbid 01008 21 15 36

01010 25 19 44

01012 21 4 25

5mgbid 01002 47) 15 62

01005 28 20 48

01007 28 13 41

6 mgbid 01001 35 25 60

01004 35 13 48

01006 35 7 42



2)有害事象

(a)有害事象





(b)副作用










吐であった


(a)死亡







5)臨床検査

(a) 臨床検査














(b)体重



(c)心電図



(6) PKlPDの結果

1) PK














W252賦験)


12

(JEbzCE

(4P

)C

B

冒ZZωuc

CBZ00

E

』通公

寄与

3

liyen Jyenyenyen

入yenkyen

事句刷

ぷニゃー-02468

2 4 s 守口 12

Time (h)




Rlvashgmme


Tmax (h) 1J3土 144 167土 029 167土 058 117土 029 050 000 100土 050

Cmax (ngmL) 273士122 323土 085 507土 322 127士 266 142士 407 141 064

Tl2 (h) 112士 010 153土 030 123土 031 158士 017 148士 028 164士 008


NAP226-90


Tmax (h) 167土 202 217士 076 217士 076 200土 000 117土 029 250土 087


T 1I2 (h) 254土 036 281士 065 265 079 325土 074 303土 013 365土 050



Mean土 SD (n=3)





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i よfdarr

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Cmax 20

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15

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o 2 3 4 5 e

100 AUCo12

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3 4 5 e Dose(mg)

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Rivastigmine

AUCO-12h y=bx 03125 82358 lt00001

(ng hmL) y=a+bx 03574 -84369 02015 101828 lt00001

y=bx+cx2 03769 42979 01551 08126 01775

Cmax y=bx 01549 25409 く 00001

(ngmL) y=a+bx 01180 -10791 04906 27899 く 00001

y=bx+cx2 01076 22336 00060 00634 06595

NAP226-90

AUCO-12h y=bx 01148 119965 lt00001

(ng hmL) y=a+bx 02125 ー105551 00692 144322 lt00001

y=bx+cx2 05703 56335 00217 13130 00092

Cmax y=bx 03067 19108 く 00001

(ngmL) y = a + b x 02524 -07687 04710 20882 lt00001

y= b x + C x2 02858 14567 00069 00937 03336


y PKパラメータ

x投与量














外W252猷験)



5 j 島 - 4mQ 8 r--夫 5m己

気臥白日目

2EBZ)g

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一回盟主

2EBC)Z2EFE850

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Tmax (h) 220士139 260土 040 260土 080 207土 061 140士 000 247士115


TI2 (h) 136土 031 103土 013 141士 028 105土 064 421 014 196土 085


NAP226-90


Tmax (h) 380土139 353士 09ユ 353士 023 353土 046 313土 083 380土 080


Tl2 (h) 265土 010 243土 082 266士 066 291士 068 404土116 336土 047



Mean SD (n=3)

f yenyenhellipm




Cmax

bull SDZENA7司$

bull ZNS11U88

Z

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ZNS 114-666 NAP226-90










(N=12) (海外 W365試験)



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W365試験)




Fluoxetine

Cmax (ngmL) 326土 159 285士 778 143 087-142 NS

Tmax (h) 608土 211 675土 226 -99 074-107 NS

Tl2 (h) 302土 104 330士 110) -73 083 -102 NS


Norfluoxetine

Cmax (ngmL) 240士 730 216土 668 112 097 -125 NS

Tmax (h) 630士 372 860土 555 ー267 038 -109 NS

Tl2 (h) 186土 764 135土 380) 371 110-164 004



a) n = 11


結論


った











該当なし




該当なし




[5342-1-海外 A107試験]

治験の標題




治験責任医師

l e tal




未公表

治験期間


日)

開発段階

第 I相

目的







治験方法




目標被験者数


















ツ-ね山

口

一

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番号チ-

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1

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背景情報 X


合併症 X

身体的検査 X X


心電図 X X

臨床検査 X X

CSF採取 X X



x採血

x有害事象

x投与確認





CSF採取 x

x採血


評面基準






統計手法


要約一結論









であった




性別 -n() 男 6 (750)

女 2 (250)



中等度 6 (750)


日要 3 (375)




該当なし





2)有害事象

(a)有害事象




(b)副作用






(a)死亡









5)臨床検査

該当なし




(6) PKPDの結果

1) PK









Tmax (h) 14土05 20土 06 2A土 08 47土16


AUCO-24h (ng hmL) 37 15 38士 6 16土 8 43士9


Mean土 SD

2) PD




--






諒議ぷ議 80

60 10 20 3日


BChE BuChE


l-

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四一酵

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POT

25

凋斗一


AChE

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結論












[53422-海外 W252試験]

治験の標題



治験重任医師


(アメリカ)


未公表


日)

開発段階

第 III相

目的

[主要目的]







[副次目的]



治験方法



目標被験者数










示す













群目標用量

A(11=3) 60 mg bid

B (n=3) 50 mg bid

C (n=3) 40 mg bid

D(n=3) 30 mg bid

E(n=3) 20 mg bid

F (11=3) 10 mg bid








A =60 mg bid 39 67

B =50 mg bid 32 60

C =40 mg bid 25 53

D =30 mg bid 18 46

E =20 mg bid 11 39

F= 10 mgbid 4 32




Page 251

Confidential






Day-l -05


05 15 2 3 4 6 8 10 12 24

Day2 退院前 0)

治験完了時の






MMSE X X

MHTS X


xn X X

















評価基準

(1)安全性


(2) PK




(3) PD




統計手法

(1)安全性



(2) PK




(3) PD




要約一結論













該当なし





投与量

1 mgbid

被験者

01015

01017

01018



目標用量で

の投与期間

(日)

8

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ン曝露期間

(日)

8

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2mgbid 01003 21ゆ 14 35

01014 7 8 15

01016 7 5 12

3 mgbid 01009 29) 8 37

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01005 28 20 48

01007 28 13 41

6 mgbid 01001 35 25 60

01004 35 13 48

01006 35 7 42



2)有害事象

(a)有害事象





(b)副作用










吐であった


(a)死亡







5)臨床検査

(a) 臨床検査














(b)体重



(c)心電図



(6) PKlPDの結果

1) PK














W252賦験)


12

(JEbzCE

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3

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Tmax (h) 1J3土 144 167土 029 167土 058 117土 029 050 000 100土 050

Cmax (ngmL) 273士122 323土 085 507土 322 127士 266 142士 407 141 064

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NAP226-90


Tmax (h) 167土 202 217士 076 217士 076 200土 000 117土 029 250土 087


T 1I2 (h) 254土 036 281士 065 265 079 325土 074 303土 013 365土 050



Mean土 SD (n=3)





T|

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昭一向レ

15

言~ 10 5

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20 寸T

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Rivastigmine

AUCO-12h y=bx 03125 82358 lt00001

(ng hmL) y=a+bx 03574 -84369 02015 101828 lt00001

y=bx+cx2 03769 42979 01551 08126 01775

Cmax y=bx 01549 25409 く 00001

(ngmL) y=a+bx 01180 -10791 04906 27899 く 00001

y=bx+cx2 01076 22336 00060 00634 06595

NAP226-90

AUCO-12h y=bx 01148 119965 lt00001

(ng hmL) y=a+bx 02125 ー105551 00692 144322 lt00001

y=bx+cx2 05703 56335 00217 13130 00092

Cmax y=bx 03067 19108 く 00001

(ngmL) y = a + b x 02524 -07687 04710 20882 lt00001

y= b x + C x2 02858 14567 00069 00937 03336


y PKパラメータ

x投与量














外W252猷験)



5 j 島 - 4mQ 8 r--夫 5m己

気臥白日目

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円




O 2 4 6 B 10 12 2 4 6 B 10 12

Time (h) Time (h)

4

850





Tmax (h) 220士139 260土 040 260土 080 207土 061 140士 000 247士115


TI2 (h) 136土 031 103土 013 141士 028 105土 064 421 014 196土 085


NAP226-90


Tmax (h) 380土139 353士 09ユ 353士 023 353土 046 313土 083 380土 080


Tl2 (h) 265土 010 243土 082 266士 066 291士 068 404土116 336土 047



Mean SD (n=3)

f yenyenhellipm




Cmax

bull SDZENA7司$

bull ZNS11U88

Z

J

w

n

u

a

d

n

u

E

3

n

U

mgt


2o 3 54 6

100 AUCo12

T

斗ム

2

2

4劃

-BEHwaAT

hu

dsa--rh

M

A

M

向

J4

ム

hellip寸44

T

jJ

234 5 s Dose(mg)

20

寸

〆一 o o 1



ZNS 114-666 NAP226-90




W365試験)




Fluoxetine

Cmax (ngmL) 326土 159 285士 778 143 087-142 NS

Tmax (h) 608土 211 675土 226 -99 074-107 NS

Tl2 (h) 302土 104 330士 110) -73 083 -102 NS


Norfluoxetine

Cmax (ngmL) 240士 730 216土 668 112 097 -125 NS

Tmax (h) 630士 372 860土 555 ー267 038 -109 NS

Tl2 (h) 186土 764 135土 380) 371 110-164 004



a) n = 11


結論


った











該当なし




該当なし




[5342-1-海外 A107試験]

治験の標題




治験責任医師

l e tal




未公表

治験期間


日)

開発段階

第 I相

目的







治験方法




目標被験者数


















ツ-ね山

口

一

氾

氾

番号チ-

ツ-

H

T---

T-qJny

ぺlo

1

n

U








背景情報 X


合併症 X

身体的検査 X X


心電図 X X

臨床検査 X X

CSF採取 X X



x採血

x有害事象

x投与確認





CSF採取 x

x採血


評面基準






統計手法


要約一結論









であった




性別 -n() 男 6 (750)

女 2 (250)



中等度 6 (750)


日要 3 (375)




該当なし





2)有害事象

(a)有害事象




(b)副作用






(a)死亡









5)臨床検査

該当なし




(6) PKPDの結果

1) PK









Tmax (h) 14土05 20土 06 2A土 08 47土16


AUCO-24h (ng hmL) 37 15 38士 6 16土 8 43士9


Mean土 SD

2) PD




--






諒議ぷ議 80

60 10 20 3日


BChE BuChE


l-

b一素

四一酵

e-

POT

25

凋斗一


AChE

BuChE






結論












[53422-海外 W252試験]

治験の標題



治験重任医師


(アメリカ)


未公表


日)

開発段階

第 III相

目的

[主要目的]







[副次目的]



治験方法



目標被験者数










示す













群目標用量

A(11=3) 60 mg bid

B (n=3) 50 mg bid

C (n=3) 40 mg bid

D(n=3) 30 mg bid

E(n=3) 20 mg bid

F (11=3) 10 mg bid








A =60 mg bid 39 67

B =50 mg bid 32 60

C =40 mg bid 25 53

D =30 mg bid 18 46

E =20 mg bid 11 39

F= 10 mgbid 4 32




Page 251

Confidential






Day-l -05


05 15 2 3 4 6 8 10 12 24

Day2 退院前 0)

治験完了時の






MMSE X X

MHTS X


xn X X

















評価基準

(1)安全性


(2) PK




(3) PD




統計手法

(1)安全性



(2) PK




(3) PD




要約一結論













該当なし





投与量

1 mgbid

被験者

01015

01017

01018



目標用量で

の投与期間

(日)

8

4

4


ン曝露期間

(日)

8

4

4

2mgbid 01003 21ゆ 14 35

01014 7 8 15

01016 7 5 12

3 mgbid 01009 29) 8 37

01011 14 8 22

01013 14 9 23

4mgbid 01008 21 15 36

01010 25 19 44

01012 21 4 25

5mgbid 01002 47) 15 62

01005 28 20 48

01007 28 13 41

6 mgbid 01001 35 25 60

01004 35 13 48

01006 35 7 42



2)有害事象

(a)有害事象





(b)副作用










吐であった


(a)死亡







5)臨床検査

(a) 臨床検査














(b)体重



(c)心電図



(6) PKlPDの結果

1) PK














W252賦験)


12

(JEbzCE

(4P

)C

B

冒ZZωuc

CBZ00

E

』通公

寄与

3

liyen Jyenyenyen

入yenkyen

事句刷

ぷニゃー-02468

2 4 s 守口 12

Time (h)




Rlvashgmme


Tmax (h) 1J3土 144 167土 029 167土 058 117土 029 050 000 100土 050

Cmax (ngmL) 273士122 323土 085 507土 322 127士 266 142士 407 141 064

Tl2 (h) 112士 010 153土 030 123土 031 158士 017 148士 028 164士 008


NAP226-90


Tmax (h) 167土 202 217士 076 217士 076 200土 000 117土 029 250土 087


T 1I2 (h) 254土 036 281士 065 265 079 325土 074 303土 013 365土 050



Mean土 SD (n=3)





T|

i よfdarr

イイ helliphellip

Cmax 20

昭一向レ

15

言~ 10 5

ベ寸J

IJ o

o 2 3 4 5 e

100 AUCo12

3 ーすよ

司

LIf ム

JJ

3 4 5 e Dose(mg)

20 寸T

J o 1 2



ι15イょ






p-va1ue

Rivastigmine

AUCO-12h y=bx 03125 82358 lt00001

(ng hmL) y=a+bx 03574 -84369 02015 101828 lt00001

y=bx+cx2 03769 42979 01551 08126 01775

Cmax y=bx 01549 25409 く 00001

(ngmL) y=a+bx 01180 -10791 04906 27899 く 00001

y=bx+cx2 01076 22336 00060 00634 06595

NAP226-90

AUCO-12h y=bx 01148 119965 lt00001

(ng hmL) y=a+bx 02125 ー105551 00692 144322 lt00001

y=bx+cx2 05703 56335 00217 13130 00092

Cmax y=bx 03067 19108 く 00001

(ngmL) y = a + b x 02524 -07687 04710 20882 lt00001

y= b x + C x2 02858 14567 00069 00937 03336


y PKパラメータ

x投与量














外W252猷験)



5 j 島 - 4mQ 8 r--夫 5m己

気臥白日目

2EBZ)g

ヲ

一回盟主

2EBC)Z2EFE850

auRJva-T

d

ヘベ

r沖 11j

』 l-~丸jtyen

句

円




O 2 4 6 B 10 12 2 4 6 B 10 12

Time (h) Time (h)

4

850





Tmax (h) 220士139 260土 040 260土 080 207土 061 140士 000 247士115


TI2 (h) 136土 031 103土 013 141士 028 105土 064 421 014 196土 085


NAP226-90


Tmax (h) 380土139 353士 09ユ 353士 023 353土 046 313土 083 380土 080


Tl2 (h) 265土 010 243土 082 266士 066 291士 068 404土116 336土 047



Mean SD (n=3)

f yenyenhellipm




Cmax

bull SDZENA7司$

bull ZNS11U88

Z

J

w

n

u

a

d

n

u

E

3

n

U

mgt


2o 3 54 6

100 AUCo12

T

斗ム

2

2

4劃

-BEHwaAT

hu

dsa--rh

M

A

M

向

J4

ム

hellip寸44

T

jJ

234 5 s Dose(mg)

20

寸

〆一 o o 1



ZNS 114-666 NAP226-90




該当なし




該当なし




[5342-1-海外 A107試験]

治験の標題




治験責任医師

l e tal




未公表

治験期間


日)

開発段階

第 I相

目的







治験方法




目標被験者数


















ツ-ね山

口

一

氾

氾

番号チ-

ツ-

H

T---

T-qJny

ぺlo

1

n

U








背景情報 X


合併症 X

身体的検査 X X


心電図 X X

臨床検査 X X

CSF採取 X X



x採血

x有害事象

x投与確認





CSF採取 x

x採血


評面基準






統計手法


要約一結論









であった




性別 -n() 男 6 (750)

女 2 (250)



中等度 6 (750)


日要 3 (375)




該当なし





2)有害事象

(a)有害事象




(b)副作用






(a)死亡









5)臨床検査

該当なし




(6) PKPDの結果

1) PK









Tmax (h) 14土05 20土 06 2A土 08 47土16


AUCO-24h (ng hmL) 37 15 38士 6 16土 8 43士9


Mean土 SD

2) PD




--






諒議ぷ議 80

60 10 20 3日


BChE BuChE


l-

b一素

四一酵

e-

POT

25

凋斗一


AChE

BuChE






結論












[53422-海外 W252試験]

治験の標題



治験重任医師


(アメリカ)


未公表


日)

開発段階

第 III相

目的

[主要目的]







[副次目的]



治験方法



目標被験者数










示す













群目標用量

A(11=3) 60 mg bid

B (n=3) 50 mg bid

C (n=3) 40 mg bid

D(n=3) 30 mg bid

E(n=3) 20 mg bid

F (11=3) 10 mg bid








A =60 mg bid 39 67

B =50 mg bid 32 60

C =40 mg bid 25 53

D =30 mg bid 18 46

E =20 mg bid 11 39

F= 10 mgbid 4 32




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Confidential






Day-l -05


05 15 2 3 4 6 8 10 12 24

Day2 退院前 0)

治験完了時の






MMSE X X

MHTS X


xn X X

















評価基準

(1)安全性


(2) PK




(3) PD




統計手法

(1)安全性



(2) PK




(3) PD




要約一結論













該当なし





投与量

1 mgbid

被験者

01015

01017

01018



目標用量で

の投与期間

(日)

8

4

4


ン曝露期間

(日)

8

4

4

2mgbid 01003 21ゆ 14 35

01014 7 8 15

01016 7 5 12

3 mgbid 01009 29) 8 37

01011 14 8 22

01013 14 9 23

4mgbid 01008 21 15 36

01010 25 19 44

01012 21 4 25

5mgbid 01002 47) 15 62

01005 28 20 48

01007 28 13 41

6 mgbid 01001 35 25 60

01004 35 13 48

01006 35 7 42



2)有害事象

(a)有害事象





(b)副作用










吐であった


(a)死亡







5)臨床検査

(a) 臨床検査














(b)体重



(c)心電図



(6) PKlPDの結果

1) PK














W252賦験)


12

(JEbzCE

(4P

)C

B

冒ZZωuc

CBZ00

E

』通公

寄与

3

liyen Jyenyenyen

入yenkyen

事句刷

ぷニゃー-02468

2 4 s 守口 12

Time (h)




Rlvashgmme


Tmax (h) 1J3土 144 167土 029 167土 058 117土 029 050 000 100土 050

Cmax (ngmL) 273士122 323土 085 507土 322 127士 266 142士 407 141 064

Tl2 (h) 112士 010 153土 030 123土 031 158士 017 148士 028 164士 008


NAP226-90


Tmax (h) 167土 202 217士 076 217士 076 200土 000 117土 029 250土 087


T 1I2 (h) 254土 036 281士 065 265 079 325土 074 303土 013 365土 050



Mean土 SD (n=3)





T|

i よfdarr

イイ helliphellip

Cmax 20

昭一向レ

15

言~ 10 5

ベ寸J

IJ o

o 2 3 4 5 e

100 AUCo12

3 ーすよ

司

LIf ム

JJ

3 4 5 e Dose(mg)

20 寸T

J o 1 2



ι15イょ






p-va1ue

Rivastigmine

AUCO-12h y=bx 03125 82358 lt00001

(ng hmL) y=a+bx 03574 -84369 02015 101828 lt00001

y=bx+cx2 03769 42979 01551 08126 01775

Cmax y=bx 01549 25409 く 00001

(ngmL) y=a+bx 01180 -10791 04906 27899 く 00001

y=bx+cx2 01076 22336 00060 00634 06595

NAP226-90

AUCO-12h y=bx 01148 119965 lt00001

(ng hmL) y=a+bx 02125 ー105551 00692 144322 lt00001

y=bx+cx2 05703 56335 00217 13130 00092

Cmax y=bx 03067 19108 く 00001

(ngmL) y = a + b x 02524 -07687 04710 20882 lt00001

y= b x + C x2 02858 14567 00069 00937 03336


y PKパラメータ

x投与量














外W252猷験)



5 j 島 - 4mQ 8 r--夫 5m己

気臥白日目

2EBZ)g

ヲ

一回盟主

2EBC)Z2EFE850

auRJva-T

d

ヘベ

r沖 11j

』 l-~丸jtyen

句

円




O 2 4 6 B 10 12 2 4 6 B 10 12

Time (h) Time (h)

4

850





Tmax (h) 220士139 260土 040 260土 080 207土 061 140士 000 247士115


TI2 (h) 136土 031 103土 013 141士 028 105土 064 421 014 196土 085


NAP226-90


Tmax (h) 380土139 353士 09ユ 353士 023 353土 046 313土 083 380土 080


Tl2 (h) 265土 010 243土 082 266士 066 291士 068 404土116 336土 047



Mean SD (n=3)

f yenyenhellipm




Cmax

bull SDZENA7司$

bull ZNS11U88

Z

J

w

n

u

a

d

n

u

E

3

n

U

mgt


2o 3 54 6

100 AUCo12

T

斗ム

2

2

4劃

-BEHwaAT

hu

dsa--rh

M

A

M

向

J4

ム

hellip寸44

T

jJ

234 5 s Dose(mg)

20

寸

〆一 o o 1



ZNS 114-666 NAP226-90




該当なし




[5342-1-海外 A107試験]

治験の標題




治験責任医師

l e tal




未公表

治験期間


日)

開発段階

第 I相

目的







治験方法




目標被験者数


















ツ-ね山

口

一

氾

氾

番号チ-

ツ-

H

T---

T-qJny

ぺlo

1

n

U








背景情報 X


合併症 X

身体的検査 X X


心電図 X X

臨床検査 X X

CSF採取 X X



x採血

x有害事象

x投与確認





CSF採取 x

x採血


評面基準






統計手法


要約一結論









であった




性別 -n() 男 6 (750)

女 2 (250)



中等度 6 (750)


日要 3 (375)




該当なし





2)有害事象

(a)有害事象




(b)副作用






(a)死亡









5)臨床検査

該当なし




(6) PKPDの結果

1) PK









Tmax (h) 14土05 20土 06 2A土 08 47土16


AUCO-24h (ng hmL) 37 15 38士 6 16土 8 43士9


Mean土 SD

2) PD




--






諒議ぷ議 80

60 10 20 3日


BChE BuChE


l-

b一素

四一酵

e-

POT

25

凋斗一


AChE

BuChE






結論












[53422-海外 W252試験]

治験の標題



治験重任医師


(アメリカ)


未公表


日)

開発段階

第 III相

目的

[主要目的]







[副次目的]



治験方法



目標被験者数










示す













群目標用量

A(11=3) 60 mg bid

B (n=3) 50 mg bid

C (n=3) 40 mg bid

D(n=3) 30 mg bid

E(n=3) 20 mg bid

F (11=3) 10 mg bid








A =60 mg bid 39 67

B =50 mg bid 32 60

C =40 mg bid 25 53

D =30 mg bid 18 46

E =20 mg bid 11 39

F= 10 mgbid 4 32




Page 251

Confidential






Day-l -05


05 15 2 3 4 6 8 10 12 24

Day2 退院前 0)

治験完了時の






MMSE X X

MHTS X


xn X X

















評価基準

(1)安全性


(2) PK




(3) PD




統計手法

(1)安全性



(2) PK




(3) PD




要約一結論













該当なし





投与量

1 mgbid

被験者

01015

01017

01018



目標用量で

の投与期間

(日)

8

4

4


ン曝露期間

(日)

8

4

4

2mgbid 01003 21ゆ 14 35

01014 7 8 15

01016 7 5 12

3 mgbid 01009 29) 8 37

01011 14 8 22

01013 14 9 23

4mgbid 01008 21 15 36

01010 25 19 44

01012 21 4 25

5mgbid 01002 47) 15 62

01005 28 20 48

01007 28 13 41

6 mgbid 01001 35 25 60

01004 35 13 48

01006 35 7 42



2)有害事象

(a)有害事象





(b)副作用










吐であった


(a)死亡







5)臨床検査

(a) 臨床検査














(b)体重



(c)心電図



(6) PKlPDの結果

1) PK














W252賦験)


12

(JEbzCE

(4P

)C

B

冒ZZωuc

CBZ00

E

』通公

寄与

3

liyen Jyenyenyen

入yenkyen

事句刷

ぷニゃー-02468

2 4 s 守口 12

Time (h)




Rlvashgmme


Tmax (h) 1J3土 144 167土 029 167土 058 117土 029 050 000 100土 050

Cmax (ngmL) 273士122 323土 085 507土 322 127士 266 142士 407 141 064

Tl2 (h) 112士 010 153土 030 123土 031 158士 017 148士 028 164士 008


NAP226-90


Tmax (h) 167土 202 217士 076 217士 076 200土 000 117土 029 250土 087


T 1I2 (h) 254土 036 281士 065 265 079 325土 074 303土 013 365土 050



Mean土 SD (n=3)





T|

i よfdarr

イイ helliphellip

Cmax 20

昭一向レ

15

言~ 10 5

ベ寸J

IJ o

o 2 3 4 5 e

100 AUCo12

3 ーすよ

司

LIf ム

JJ

3 4 5 e Dose(mg)

20 寸T

J o 1 2



ι15イょ






p-va1ue

Rivastigmine

AUCO-12h y=bx 03125 82358 lt00001

(ng hmL) y=a+bx 03574 -84369 02015 101828 lt00001

y=bx+cx2 03769 42979 01551 08126 01775

Cmax y=bx 01549 25409 く 00001

(ngmL) y=a+bx 01180 -10791 04906 27899 く 00001

y=bx+cx2 01076 22336 00060 00634 06595

NAP226-90

AUCO-12h y=bx 01148 119965 lt00001

(ng hmL) y=a+bx 02125 ー105551 00692 144322 lt00001

y=bx+cx2 05703 56335 00217 13130 00092

Cmax y=bx 03067 19108 く 00001

(ngmL) y = a + b x 02524 -07687 04710 20882 lt00001

y= b x + C x2 02858 14567 00069 00937 03336


y PKパラメータ

x投与量














外W252猷験)



5 j 島 - 4mQ 8 r--夫 5m己

気臥白日目

2EBZ)g

ヲ

一回盟主

2EBC)Z2EFE850

auRJva-T

d

ヘベ

r沖 11j

』 l-~丸jtyen

句

円




O 2 4 6 B 10 12 2 4 6 B 10 12

Time (h) Time (h)

4

850





Tmax (h) 220士139 260土 040 260土 080 207土 061 140士 000 247士115


TI2 (h) 136土 031 103土 013 141士 028 105土 064 421 014 196土 085


NAP226-90


Tmax (h) 380土139 353士 09ユ 353士 023 353土 046 313土 083 380土 080


Tl2 (h) 265土 010 243土 082 266士 066 291士 068 404土116 336土 047



Mean SD (n=3)

f yenyenhellipm




Cmax

bull SDZENA7司$

bull ZNS11U88

Z

J

w

n

u

a

d

n

u

E

3

n

U

mgt


2o 3 54 6

100 AUCo12

T

斗ム

2

2

4劃

-BEHwaAT

hu

dsa--rh

M

A

M

向

J4

ム

hellip寸44

T

jJ

234 5 s Dose(mg)

20

寸

〆一 o o 1



ZNS 114-666 NAP226-90




[5342-1-海外 A107試験]

治験の標題




治験責任医師

l e tal




未公表

治験期間


日)

開発段階

第 I相

目的







治験方法




目標被験者数


















ツ-ね山

口

一

氾

氾

番号チ-

ツ-

H

T---

T-qJny

ぺlo

1

n

U








背景情報 X


合併症 X

身体的検査 X X


心電図 X X

臨床検査 X X

CSF採取 X X



x採血

x有害事象

x投与確認





CSF採取 x

x採血


評面基準






統計手法


要約一結論









であった




性別 -n() 男 6 (750)

女 2 (250)



中等度 6 (750)


日要 3 (375)




該当なし





2)有害事象

(a)有害事象




(b)副作用






(a)死亡









5)臨床検査

該当なし




(6) PKPDの結果

1) PK









Tmax (h) 14土05 20土 06 2A土 08 47土16


AUCO-24h (ng hmL) 37 15 38士 6 16土 8 43士9


Mean土 SD

2) PD




--






諒議ぷ議 80

60 10 20 3日


BChE BuChE


l-

b一素

四一酵

e-

POT

25

凋斗一


AChE

BuChE






結論












[53422-海外 W252試験]

治験の標題



治験重任医師


(アメリカ)


未公表


日)

開発段階

第 III相

目的

[主要目的]







[副次目的]



治験方法



目標被験者数










示す













群目標用量

A(11=3) 60 mg bid

B (n=3) 50 mg bid

C (n=3) 40 mg bid

D(n=3) 30 mg bid

E(n=3) 20 mg bid

F (11=3) 10 mg bid








A =60 mg bid 39 67

B =50 mg bid 32 60

C =40 mg bid 25 53

D =30 mg bid 18 46

E =20 mg bid 11 39

F= 10 mgbid 4 32




Page 251

Confidential






Day-l -05


05 15 2 3 4 6 8 10 12 24

Day2 退院前 0)

治験完了時の






MMSE X X

MHTS X


xn X X

















評価基準

(1)安全性


(2) PK




(3) PD




統計手法

(1)安全性



(2) PK




(3) PD




要約一結論













該当なし





投与量

1 mgbid

被験者

01015

01017

01018



目標用量で

の投与期間

(日)

8

4

4


ン曝露期間

(日)

8

4

4

2mgbid 01003 21ゆ 14 35

01014 7 8 15

01016 7 5 12

3 mgbid 01009 29) 8 37

01011 14 8 22

01013 14 9 23

4mgbid 01008 21 15 36

01010 25 19 44

01012 21 4 25

5mgbid 01002 47) 15 62

01005 28 20 48

01007 28 13 41

6 mgbid 01001 35 25 60

01004 35 13 48

01006 35 7 42



2)有害事象

(a)有害事象





(b)副作用










吐であった


(a)死亡







5)臨床検査

(a) 臨床検査














(b)体重



(c)心電図



(6) PKlPDの結果

1) PK














W252賦験)


12

(JEbzCE

(4P

)C

B

冒ZZωuc

CBZ00

E

』通公

寄与

3

liyen Jyenyenyen

入yenkyen

事句刷

ぷニゃー-02468

2 4 s 守口 12

Time (h)




Rlvashgmme


Tmax (h) 1J3土 144 167土 029 167土 058 117土 029 050 000 100土 050

Cmax (ngmL) 273士122 323土 085 507土 322 127士 266 142士 407 141 064

Tl2 (h) 112士 010 153土 030 123土 031 158士 017 148士 028 164士 008


NAP226-90


Tmax (h) 167土 202 217士 076 217士 076 200土 000 117土 029 250土 087


T 1I2 (h) 254土 036 281士 065 265 079 325土 074 303土 013 365土 050



Mean土 SD (n=3)





T|

i よfdarr

イイ helliphellip

Cmax 20

昭一向レ

15

言~ 10 5

ベ寸J

IJ o

o 2 3 4 5 e

100 AUCo12

3 ーすよ

司

LIf ム

JJ

3 4 5 e Dose(mg)

20 寸T

J o 1 2



ι15イょ






p-va1ue

Rivastigmine

AUCO-12h y=bx 03125 82358 lt00001

(ng hmL) y=a+bx 03574 -84369 02015 101828 lt00001

y=bx+cx2 03769 42979 01551 08126 01775

Cmax y=bx 01549 25409 く 00001

(ngmL) y=a+bx 01180 -10791 04906 27899 く 00001

y=bx+cx2 01076 22336 00060 00634 06595

NAP226-90

AUCO-12h y=bx 01148 119965 lt00001

(ng hmL) y=a+bx 02125 ー105551 00692 144322 lt00001

y=bx+cx2 05703 56335 00217 13130 00092

Cmax y=bx 03067 19108 く 00001

(ngmL) y = a + b x 02524 -07687 04710 20882 lt00001

y= b x + C x2 02858 14567 00069 00937 03336


y PKパラメータ

x投与量














外W252猷験)



5 j 島 - 4mQ 8 r--夫 5m己

気臥白日目

2EBZ)g

ヲ

一回盟主

2EBC)Z2EFE850

auRJva-T

d

ヘベ

r沖 11j

』 l-~丸jtyen

句

円




O 2 4 6 B 10 12 2 4 6 B 10 12

Time (h) Time (h)

4

850





Tmax (h) 220士139 260土 040 260土 080 207土 061 140士 000 247士115


TI2 (h) 136土 031 103土 013 141士 028 105土 064 421 014 196土 085


NAP226-90


Tmax (h) 380土139 353士 09ユ 353士 023 353土 046 313土 083 380土 080


Tl2 (h) 265土 010 243土 082 266士 066 291士 068 404土116 336土 047



Mean SD (n=3)

f yenyenhellipm




Cmax

bull SDZENA7司$

bull ZNS11U88

Z

J

w

n

u

a

d

n

u

E

3

n

U

mgt


2o 3 54 6

100 AUCo12

T

斗ム

2

2

4劃

-BEHwaAT

hu

dsa--rh

M

A

M

向

J4

ム

hellip寸44

T

jJ

234 5 s Dose(mg)

20

寸

〆一 o o 1



ZNS 114-666 NAP226-90


目標被験者数


















ツ-ね山

口

一

氾

氾

番号チ-

ツ-

H

T---

T-qJny

ぺlo

1

n

U








背景情報 X


合併症 X

身体的検査 X X


心電図 X X

臨床検査 X X

CSF採取 X X



x採血

x有害事象

x投与確認





CSF採取 x

x採血


評面基準






統計手法


要約一結論









であった




性別 -n() 男 6 (750)

女 2 (250)



中等度 6 (750)


日要 3 (375)




該当なし





2)有害事象

(a)有害事象




(b)副作用






(a)死亡









5)臨床検査

該当なし




(6) PKPDの結果

1) PK









Tmax (h) 14土05 20土 06 2A土 08 47土16


AUCO-24h (ng hmL) 37 15 38士 6 16土 8 43士9


Mean土 SD

2) PD




--






諒議ぷ議 80

60 10 20 3日


BChE BuChE


l-

b一素

四一酵

e-

POT

25

凋斗一


AChE

BuChE






結論












[53422-海外 W252試験]

治験の標題



治験重任医師


(アメリカ)


未公表


日)

開発段階

第 III相

目的

[主要目的]







[副次目的]



治験方法



目標被験者数










示す













群目標用量

A(11=3) 60 mg bid

B (n=3) 50 mg bid

C (n=3) 40 mg bid

D(n=3) 30 mg bid

E(n=3) 20 mg bid

F (11=3) 10 mg bid








A =60 mg bid 39 67

B =50 mg bid 32 60

C =40 mg bid 25 53

D =30 mg bid 18 46

E =20 mg bid 11 39

F= 10 mgbid 4 32




Page 251

Confidential






Day-l -05


05 15 2 3 4 6 8 10 12 24

Day2 退院前 0)

治験完了時の






MMSE X X

MHTS X


xn X X

















評価基準

(1)安全性


(2) PK




(3) PD




統計手法

(1)安全性



(2) PK




(3) PD




要約一結論













該当なし





投与量

1 mgbid

被験者

01015

01017

01018



目標用量で

の投与期間

(日)

8

4

4


ン曝露期間

(日)

8

4

4

2mgbid 01003 21ゆ 14 35

01014 7 8 15

01016 7 5 12

3 mgbid 01009 29) 8 37

01011 14 8 22

01013 14 9 23

4mgbid 01008 21 15 36

01010 25 19 44

01012 21 4 25

5mgbid 01002 47) 15 62

01005 28 20 48

01007 28 13 41

6 mgbid 01001 35 25 60

01004 35 13 48

01006 35 7 42



2)有害事象

(a)有害事象





(b)副作用










吐であった


(a)死亡







5)臨床検査

(a) 臨床検査














(b)体重



(c)心電図



(6) PKlPDの結果

1) PK














W252賦験)


12

(JEbzCE

(4P

)C

B

冒ZZωuc

CBZ00

E

』通公

寄与

3

liyen Jyenyenyen

入yenkyen

事句刷

ぷニゃー-02468

2 4 s 守口 12

Time (h)




Rlvashgmme


Tmax (h) 1J3土 144 167土 029 167土 058 117土 029 050 000 100土 050

Cmax (ngmL) 273士122 323土 085 507土 322 127士 266 142士 407 141 064

Tl2 (h) 112士 010 153土 030 123土 031 158士 017 148士 028 164士 008


NAP226-90


Tmax (h) 167土 202 217士 076 217士 076 200土 000 117土 029 250土 087


T 1I2 (h) 254土 036 281士 065 265 079 325土 074 303土 013 365土 050



Mean土 SD (n=3)





T|

i よfdarr

イイ helliphellip

Cmax 20

昭一向レ

15

言~ 10 5

ベ寸J

IJ o

o 2 3 4 5 e

100 AUCo12

3 ーすよ

司

LIf ム

JJ

3 4 5 e Dose(mg)

20 寸T

J o 1 2



ι15イょ






p-va1ue

Rivastigmine

AUCO-12h y=bx 03125 82358 lt00001

(ng hmL) y=a+bx 03574 -84369 02015 101828 lt00001

y=bx+cx2 03769 42979 01551 08126 01775

Cmax y=bx 01549 25409 く 00001

(ngmL) y=a+bx 01180 -10791 04906 27899 く 00001

y=bx+cx2 01076 22336 00060 00634 06595

NAP226-90

AUCO-12h y=bx 01148 119965 lt00001

(ng hmL) y=a+bx 02125 ー105551 00692 144322 lt00001

y=bx+cx2 05703 56335 00217 13130 00092

Cmax y=bx 03067 19108 く 00001

(ngmL) y = a + b x 02524 -07687 04710 20882 lt00001

y= b x + C x2 02858 14567 00069 00937 03336


y PKパラメータ

x投与量














外W252猷験)



5 j 島 - 4mQ 8 r--夫 5m己

気臥白日目

2EBZ)g

ヲ

一回盟主

2EBC)Z2EFE850

auRJva-T

d

ヘベ

r沖 11j

』 l-~丸jtyen

句

円




O 2 4 6 B 10 12 2 4 6 B 10 12

Time (h) Time (h)

4

850





Tmax (h) 220士139 260土 040 260土 080 207土 061 140士 000 247士115


TI2 (h) 136土 031 103土 013 141士 028 105土 064 421 014 196土 085


NAP226-90


Tmax (h) 380土139 353士 09ユ 353士 023 353土 046 313土 083 380土 080


Tl2 (h) 265土 010 243土 082 266士 066 291士 068 404土116 336土 047



Mean SD (n=3)

f yenyenhellipm




Cmax

bull SDZENA7司$

bull ZNS11U88

Z

J

w

n

u

a

d

n

u

E

3

n

U

mgt


2o 3 54 6

100 AUCo12

T

斗ム

2

2

4劃

-BEHwaAT

hu

dsa--rh

M

A

M

向

J4

ム

hellip寸44

T

jJ

234 5 s Dose(mg)

20

寸

〆一 o o 1



ZNS 114-666 NAP226-90



x採血

x有害事象

x投与確認





CSF採取 x

x採血


評面基準






統計手法


要約一結論









であった




性別 -n() 男 6 (750)

女 2 (250)



中等度 6 (750)


日要 3 (375)




該当なし





2)有害事象

(a)有害事象




(b)副作用






(a)死亡









5)臨床検査

該当なし




(6) PKPDの結果

1) PK









Tmax (h) 14土05 20土 06 2A土 08 47土16


AUCO-24h (ng hmL) 37 15 38士 6 16土 8 43士9


Mean土 SD

2) PD




--






諒議ぷ議 80

60 10 20 3日


BChE BuChE


l-

b一素

四一酵

e-

POT

25

凋斗一


AChE

BuChE






結論












[53422-海外 W252試験]

治験の標題



治験重任医師


(アメリカ)


未公表


日)

開発段階

第 III相

目的

[主要目的]







[副次目的]



治験方法



目標被験者数










示す













群目標用量

A(11=3) 60 mg bid

B (n=3) 50 mg bid

C (n=3) 40 mg bid

D(n=3) 30 mg bid

E(n=3) 20 mg bid

F (11=3) 10 mg bid








A =60 mg bid 39 67

B =50 mg bid 32 60

C =40 mg bid 25 53

D =30 mg bid 18 46

E =20 mg bid 11 39

F= 10 mgbid 4 32




Page 251

Confidential






Day-l -05


05 15 2 3 4 6 8 10 12 24

Day2 退院前 0)

治験完了時の






MMSE X X

MHTS X


xn X X

















評価基準

(1)安全性


(2) PK




(3) PD




統計手法

(1)安全性



(2) PK




(3) PD




要約一結論













該当なし





投与量

1 mgbid

被験者

01015

01017

01018



目標用量で

の投与期間

(日)

8

4

4


ン曝露期間

(日)

8

4

4

2mgbid 01003 21ゆ 14 35

01014 7 8 15

01016 7 5 12

3 mgbid 01009 29) 8 37

01011 14 8 22

01013 14 9 23

4mgbid 01008 21 15 36

01010 25 19 44

01012 21 4 25

5mgbid 01002 47) 15 62

01005 28 20 48

01007 28 13 41

6 mgbid 01001 35 25 60

01004 35 13 48

01006 35 7 42



2)有害事象

(a)有害事象





(b)副作用










吐であった


(a)死亡







5)臨床検査

(a) 臨床検査














(b)体重



(c)心電図



(6) PKlPDの結果

1) PK














W252賦験)


12

(JEbzCE

(4P

)C

B

冒ZZωuc

CBZ00

E

』通公

寄与

3

liyen Jyenyenyen

入yenkyen

事句刷

ぷニゃー-02468

2 4 s 守口 12

Time (h)




Rlvashgmme


Tmax (h) 1J3土 144 167土 029 167土 058 117土 029 050 000 100土 050

Cmax (ngmL) 273士122 323土 085 507土 322 127士 266 142士 407 141 064

Tl2 (h) 112士 010 153土 030 123土 031 158士 017 148士 028 164士 008


NAP226-90


Tmax (h) 167土 202 217士 076 217士 076 200土 000 117土 029 250土 087


T 1I2 (h) 254土 036 281士 065 265 079 325土 074 303土 013 365土 050



Mean土 SD (n=3)





T|

i よfdarr

イイ helliphellip

Cmax 20

昭一向レ

15

言~ 10 5

ベ寸J

IJ o

o 2 3 4 5 e

100 AUCo12

3 ーすよ

司

LIf ム

JJ

3 4 5 e Dose(mg)

20 寸T

J o 1 2



ι15イょ






p-va1ue

Rivastigmine

AUCO-12h y=bx 03125 82358 lt00001

(ng hmL) y=a+bx 03574 -84369 02015 101828 lt00001

y=bx+cx2 03769 42979 01551 08126 01775

Cmax y=bx 01549 25409 く 00001

(ngmL) y=a+bx 01180 -10791 04906 27899 く 00001

y=bx+cx2 01076 22336 00060 00634 06595

NAP226-90

AUCO-12h y=bx 01148 119965 lt00001

(ng hmL) y=a+bx 02125 ー105551 00692 144322 lt00001

y=bx+cx2 05703 56335 00217 13130 00092

Cmax y=bx 03067 19108 く 00001

(ngmL) y = a + b x 02524 -07687 04710 20882 lt00001

y= b x + C x2 02858 14567 00069 00937 03336


y PKパラメータ

x投与量














外W252猷験)



5 j 島 - 4mQ 8 r--夫 5m己

気臥白日目

2EBZ)g

ヲ

一回盟主

2EBC)Z2EFE850

auRJva-T

d

ヘベ

r沖 11j

』 l-~丸jtyen

句

円




O 2 4 6 B 10 12 2 4 6 B 10 12

Time (h) Time (h)

4

850





Tmax (h) 220士139 260土 040 260土 080 207土 061 140士 000 247士115


TI2 (h) 136土 031 103土 013 141士 028 105土 064 421 014 196土 085


NAP226-90


Tmax (h) 380土139 353士 09ユ 353士 023 353土 046 313土 083 380土 080


Tl2 (h) 265土 010 243土 082 266士 066 291士 068 404土116 336土 047



Mean SD (n=3)

f yenyenhellipm




Cmax

bull SDZENA7司$

bull ZNS11U88

Z

J

w

n

u

a

d

n

u

E

3

n

U

mgt


2o 3 54 6

100 AUCo12

T

斗ム

2

2

4劃

-BEHwaAT

hu

dsa--rh

M

A

M

向

J4

ム

hellip寸44

T

jJ

234 5 s Dose(mg)

20

寸

〆一 o o 1



ZNS 114-666 NAP226-90




性別 -n() 男 6 (750)

女 2 (250)



中等度 6 (750)


日要 3 (375)




該当なし





2)有害事象

(a)有害事象




(b)副作用






(a)死亡









5)臨床検査

該当なし




(6) PKPDの結果

1) PK









Tmax (h) 14土05 20土 06 2A土 08 47土16


AUCO-24h (ng hmL) 37 15 38士 6 16土 8 43士9


Mean土 SD

2) PD




--






諒議ぷ議 80

60 10 20 3日


BChE BuChE


l-

b一素

四一酵

e-

POT

25

凋斗一


AChE

BuChE






結論












[53422-海外 W252試験]

治験の標題



治験重任医師


(アメリカ)


未公表


日)

開発段階

第 III相

目的

[主要目的]







[副次目的]



治験方法



目標被験者数










示す













群目標用量

A(11=3) 60 mg bid

B (n=3) 50 mg bid

C (n=3) 40 mg bid

D(n=3) 30 mg bid

E(n=3) 20 mg bid

F (11=3) 10 mg bid








A =60 mg bid 39 67

B =50 mg bid 32 60

C =40 mg bid 25 53

D =30 mg bid 18 46

E =20 mg bid 11 39

F= 10 mgbid 4 32




Page 251

Confidential






Day-l -05


05 15 2 3 4 6 8 10 12 24

Day2 退院前 0)

治験完了時の






MMSE X X

MHTS X


xn X X

















評価基準

(1)安全性


(2) PK




(3) PD




統計手法

(1)安全性



(2) PK




(3) PD




要約一結論













該当なし





投与量

1 mgbid

被験者

01015

01017

01018



目標用量で

の投与期間

(日)

8

4

4


ン曝露期間

(日)

8

4

4

2mgbid 01003 21ゆ 14 35

01014 7 8 15

01016 7 5 12

3 mgbid 01009 29) 8 37

01011 14 8 22

01013 14 9 23

4mgbid 01008 21 15 36

01010 25 19 44

01012 21 4 25

5mgbid 01002 47) 15 62

01005 28 20 48

01007 28 13 41

6 mgbid 01001 35 25 60

01004 35 13 48

01006 35 7 42



2)有害事象

(a)有害事象





(b)副作用










吐であった


(a)死亡







5)臨床検査

(a) 臨床検査














(b)体重



(c)心電図



(6) PKlPDの結果

1) PK














W252賦験)


12

(JEbzCE

(4P

)C

B

冒ZZωuc

CBZ00

E

』通公

寄与

3

liyen Jyenyenyen

入yenkyen

事句刷

ぷニゃー-02468

2 4 s 守口 12

Time (h)




Rlvashgmme


Tmax (h) 1J3土 144 167土 029 167土 058 117土 029 050 000 100土 050

Cmax (ngmL) 273士122 323土 085 507土 322 127士 266 142士 407 141 064

Tl2 (h) 112士 010 153土 030 123土 031 158士 017 148士 028 164士 008


NAP226-90


Tmax (h) 167土 202 217士 076 217士 076 200土 000 117土 029 250土 087


T 1I2 (h) 254土 036 281士 065 265 079 325土 074 303土 013 365土 050



Mean土 SD (n=3)





T|

i よfdarr

イイ helliphellip

Cmax 20

昭一向レ

15

言~ 10 5

ベ寸J

IJ o

o 2 3 4 5 e

100 AUCo12

3 ーすよ

司

LIf ム

JJ

3 4 5 e Dose(mg)

20 寸T

J o 1 2



ι15イょ






p-va1ue

Rivastigmine

AUCO-12h y=bx 03125 82358 lt00001

(ng hmL) y=a+bx 03574 -84369 02015 101828 lt00001

y=bx+cx2 03769 42979 01551 08126 01775

Cmax y=bx 01549 25409 く 00001

(ngmL) y=a+bx 01180 -10791 04906 27899 く 00001

y=bx+cx2 01076 22336 00060 00634 06595

NAP226-90

AUCO-12h y=bx 01148 119965 lt00001

(ng hmL) y=a+bx 02125 ー105551 00692 144322 lt00001

y=bx+cx2 05703 56335 00217 13130 00092

Cmax y=bx 03067 19108 く 00001

(ngmL) y = a + b x 02524 -07687 04710 20882 lt00001

y= b x + C x2 02858 14567 00069 00937 03336


y PKパラメータ

x投与量














外W252猷験)



5 j 島 - 4mQ 8 r--夫 5m己

気臥白日目

2EBZ)g

ヲ

一回盟主

2EBC)Z2EFE850

auRJva-T

d

ヘベ

r沖 11j

』 l-~丸jtyen

句

円




O 2 4 6 B 10 12 2 4 6 B 10 12

Time (h) Time (h)

4

850





Tmax (h) 220士139 260土 040 260土 080 207土 061 140士 000 247士115


TI2 (h) 136土 031 103土 013 141士 028 105土 064 421 014 196土 085


NAP226-90


Tmax (h) 380土139 353士 09ユ 353士 023 353土 046 313土 083 380土 080


Tl2 (h) 265土 010 243土 082 266士 066 291士 068 404土116 336土 047



Mean SD (n=3)

f yenyenhellipm




Cmax

bull SDZENA7司$

bull ZNS11U88

Z

J

w

n

u

a

d

n

u

E

3

n

U

mgt


2o 3 54 6

100 AUCo12

T

斗ム

2

2

4劃

-BEHwaAT

hu

dsa--rh

M

A

M

向

J4

ム

hellip寸44

T

jJ

234 5 s Dose(mg)

20

寸

〆一 o o 1



ZNS 114-666 NAP226-90






5)臨床検査

該当なし




(6) PKPDの結果

1) PK









Tmax (h) 14土05 20土 06 2A土 08 47土16


AUCO-24h (ng hmL) 37 15 38士 6 16土 8 43士9


Mean土 SD

2) PD




--






諒議ぷ議 80

60 10 20 3日


BChE BuChE


l-

b一素

四一酵

e-

POT

25

凋斗一


AChE

BuChE






結論












[53422-海外 W252試験]

治験の標題



治験重任医師


(アメリカ)


未公表


日)

開発段階

第 III相

目的

[主要目的]







[副次目的]



治験方法



目標被験者数










示す













群目標用量

A(11=3) 60 mg bid

B (n=3) 50 mg bid

C (n=3) 40 mg bid

D(n=3) 30 mg bid

E(n=3) 20 mg bid

F (11=3) 10 mg bid








A =60 mg bid 39 67

B =50 mg bid 32 60

C =40 mg bid 25 53

D =30 mg bid 18 46

E =20 mg bid 11 39

F= 10 mgbid 4 32




Page 251

Confidential






Day-l -05


05 15 2 3 4 6 8 10 12 24

Day2 退院前 0)

治験完了時の






MMSE X X

MHTS X


xn X X

















評価基準

(1)安全性


(2) PK




(3) PD




統計手法

(1)安全性



(2) PK




(3) PD




要約一結論













該当なし





投与量

1 mgbid

被験者

01015

01017

01018



目標用量で

の投与期間

(日)

8

4

4


ン曝露期間

(日)

8

4

4

2mgbid 01003 21ゆ 14 35

01014 7 8 15

01016 7 5 12

3 mgbid 01009 29) 8 37

01011 14 8 22

01013 14 9 23

4mgbid 01008 21 15 36

01010 25 19 44

01012 21 4 25

5mgbid 01002 47) 15 62

01005 28 20 48

01007 28 13 41

6 mgbid 01001 35 25 60

01004 35 13 48

01006 35 7 42



2)有害事象

(a)有害事象





(b)副作用










吐であった


(a)死亡







5)臨床検査

(a) 臨床検査














(b)体重



(c)心電図



(6) PKlPDの結果

1) PK














W252賦験)


12

(JEbzCE

(4P

)C

B

冒ZZωuc

CBZ00

E

』通公

寄与

3

liyen Jyenyenyen

入yenkyen

事句刷

ぷニゃー-02468

2 4 s 守口 12

Time (h)




Rlvashgmme


Tmax (h) 1J3土 144 167土 029 167土 058 117土 029 050 000 100土 050

Cmax (ngmL) 273士122 323土 085 507土 322 127士 266 142士 407 141 064

Tl2 (h) 112士 010 153土 030 123土 031 158士 017 148士 028 164士 008


NAP226-90


Tmax (h) 167土 202 217士 076 217士 076 200土 000 117土 029 250土 087


T 1I2 (h) 254土 036 281士 065 265 079 325土 074 303土 013 365土 050



Mean土 SD (n=3)





T|

i よfdarr

イイ helliphellip

Cmax 20

昭一向レ

15

言~ 10 5

ベ寸J

IJ o

o 2 3 4 5 e

100 AUCo12

3 ーすよ

司

LIf ム

JJ

3 4 5 e Dose(mg)

20 寸T

J o 1 2



ι15イょ






p-va1ue

Rivastigmine

AUCO-12h y=bx 03125 82358 lt00001

(ng hmL) y=a+bx 03574 -84369 02015 101828 lt00001

y=bx+cx2 03769 42979 01551 08126 01775

Cmax y=bx 01549 25409 く 00001

(ngmL) y=a+bx 01180 -10791 04906 27899 く 00001

y=bx+cx2 01076 22336 00060 00634 06595

NAP226-90

AUCO-12h y=bx 01148 119965 lt00001

(ng hmL) y=a+bx 02125 ー105551 00692 144322 lt00001

y=bx+cx2 05703 56335 00217 13130 00092

Cmax y=bx 03067 19108 く 00001

(ngmL) y = a + b x 02524 -07687 04710 20882 lt00001

y= b x + C x2 02858 14567 00069 00937 03336


y PKパラメータ

x投与量














外W252猷験)



5 j 島 - 4mQ 8 r--夫 5m己

気臥白日目

2EBZ)g

ヲ

一回盟主

2EBC)Z2EFE850

auRJva-T

d

ヘベ

r沖 11j

』 l-~丸jtyen

句

円




O 2 4 6 B 10 12 2 4 6 B 10 12

Time (h) Time (h)

4

850





Tmax (h) 220士139 260土 040 260土 080 207土 061 140士 000 247士115


TI2 (h) 136土 031 103土 013 141士 028 105土 064 421 014 196土 085


NAP226-90


Tmax (h) 380土139 353士 09ユ 353士 023 353土 046 313土 083 380土 080


Tl2 (h) 265土 010 243土 082 266士 066 291士 068 404土116 336土 047



Mean SD (n=3)

f yenyenhellipm




Cmax

bull SDZENA7司$

bull ZNS11U88

Z

J

w

n

u

a

d

n

u

E

3

n

U

mgt


2o 3 54 6

100 AUCo12

T

斗ム

2

2

4劃

-BEHwaAT

hu

dsa--rh

M

A

M

向

J4

ム

hellip寸44

T

jJ

234 5 s Dose(mg)

20

寸

〆一 o o 1



ZNS 114-666 NAP226-90

--






諒議ぷ議 80

60 10 20 3日


BChE BuChE


l-

b一素

四一酵

e-

POT

25

凋斗一


AChE

BuChE






結論












[53422-海外 W252試験]

治験の標題



治験重任医師


(アメリカ)


未公表


日)

開発段階

第 III相

目的

[主要目的]







[副次目的]



治験方法



目標被験者数










示す













群目標用量

A(11=3) 60 mg bid

B (n=3) 50 mg bid

C (n=3) 40 mg bid

D(n=3) 30 mg bid

E(n=3) 20 mg bid

F (11=3) 10 mg bid








A =60 mg bid 39 67

B =50 mg bid 32 60

C =40 mg bid 25 53

D =30 mg bid 18 46

E =20 mg bid 11 39

F= 10 mgbid 4 32




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Confidential






Day-l -05


05 15 2 3 4 6 8 10 12 24

Day2 退院前 0)

治験完了時の






MMSE X X

MHTS X


xn X X

















評価基準

(1)安全性


(2) PK




(3) PD




統計手法

(1)安全性



(2) PK




(3) PD




要約一結論













該当なし





投与量

1 mgbid

被験者

01015

01017

01018



目標用量で

の投与期間

(日)

8

4

4


ン曝露期間

(日)

8

4

4

2mgbid 01003 21ゆ 14 35

01014 7 8 15

01016 7 5 12

3 mgbid 01009 29) 8 37

01011 14 8 22

01013 14 9 23

4mgbid 01008 21 15 36

01010 25 19 44

01012 21 4 25

5mgbid 01002 47) 15 62

01005 28 20 48

01007 28 13 41

6 mgbid 01001 35 25 60

01004 35 13 48

01006 35 7 42



2)有害事象

(a)有害事象





(b)副作用










吐であった


(a)死亡







5)臨床検査

(a) 臨床検査














(b)体重



(c)心電図



(6) PKlPDの結果

1) PK














W252賦験)


12

(JEbzCE

(4P

)C

B

冒ZZωuc

CBZ00

E

』通公

寄与

3

liyen Jyenyenyen

入yenkyen

事句刷

ぷニゃー-02468

2 4 s 守口 12

Time (h)




Rlvashgmme


Tmax (h) 1J3土 144 167土 029 167土 058 117土 029 050 000 100土 050

Cmax (ngmL) 273士122 323土 085 507土 322 127士 266 142士 407 141 064

Tl2 (h) 112士 010 153土 030 123土 031 158士 017 148士 028 164士 008


NAP226-90


Tmax (h) 167土 202 217士 076 217士 076 200土 000 117土 029 250土 087


T 1I2 (h) 254土 036 281士 065 265 079 325土 074 303土 013 365土 050



Mean土 SD (n=3)





T|

i よfdarr

イイ helliphellip

Cmax 20

昭一向レ

15

言~ 10 5

ベ寸J

IJ o

o 2 3 4 5 e

100 AUCo12

3 ーすよ

司

LIf ム

JJ

3 4 5 e Dose(mg)

20 寸T

J o 1 2



ι15イょ






p-va1ue

Rivastigmine

AUCO-12h y=bx 03125 82358 lt00001

(ng hmL) y=a+bx 03574 -84369 02015 101828 lt00001

y=bx+cx2 03769 42979 01551 08126 01775

Cmax y=bx 01549 25409 く 00001

(ngmL) y=a+bx 01180 -10791 04906 27899 く 00001

y=bx+cx2 01076 22336 00060 00634 06595

NAP226-90

AUCO-12h y=bx 01148 119965 lt00001

(ng hmL) y=a+bx 02125 ー105551 00692 144322 lt00001

y=bx+cx2 05703 56335 00217 13130 00092

Cmax y=bx 03067 19108 く 00001

(ngmL) y = a + b x 02524 -07687 04710 20882 lt00001

y= b x + C x2 02858 14567 00069 00937 03336


y PKパラメータ

x投与量














外W252猷験)



5 j 島 - 4mQ 8 r--夫 5m己

気臥白日目

2EBZ)g

ヲ

一回盟主

2EBC)Z2EFE850

auRJva-T

d

ヘベ

r沖 11j

』 l-~丸jtyen

句

円




O 2 4 6 B 10 12 2 4 6 B 10 12

Time (h) Time (h)

4

850





Tmax (h) 220士139 260土 040 260土 080 207土 061 140士 000 247士115


TI2 (h) 136土 031 103土 013 141士 028 105土 064 421 014 196土 085


NAP226-90


Tmax (h) 380土139 353士 09ユ 353士 023 353土 046 313土 083 380土 080


Tl2 (h) 265土 010 243土 082 266士 066 291士 068 404土116 336土 047



Mean SD (n=3)

f yenyenhellipm




Cmax

bull SDZENA7司$

bull ZNS11U88

Z

J

w

n

u

a

d

n

u

E

3

n

U

mgt


2o 3 54 6

100 AUCo12

T

斗ム

2

2

4劃

-BEHwaAT

hu

dsa--rh

M

A

M

向

J4

ム

hellip寸44

T

jJ

234 5 s Dose(mg)

20

寸

〆一 o o 1



ZNS 114-666 NAP226-90







[53422-海外 W252試験]

治験の標題



治験重任医師


(アメリカ)


未公表


日)

開発段階

第 III相

目的

[主要目的]







[副次目的]



治験方法



目標被験者数










示す













群目標用量

A(11=3) 60 mg bid

B (n=3) 50 mg bid

C (n=3) 40 mg bid

D(n=3) 30 mg bid

E(n=3) 20 mg bid

F (11=3) 10 mg bid








A =60 mg bid 39 67

B =50 mg bid 32 60

C =40 mg bid 25 53

D =30 mg bid 18 46

E =20 mg bid 11 39

F= 10 mgbid 4 32




Page 251

Confidential






Day-l -05


05 15 2 3 4 6 8 10 12 24

Day2 退院前 0)

治験完了時の






MMSE X X

MHTS X


xn X X

















評価基準

(1)安全性


(2) PK




(3) PD




統計手法

(1)安全性



(2) PK




(3) PD




要約一結論













該当なし





投与量

1 mgbid

被験者

01015

01017

01018



目標用量で

の投与期間

(日)

8

4

4


ン曝露期間

(日)

8

4

4

2mgbid 01003 21ゆ 14 35

01014 7 8 15

01016 7 5 12

3 mgbid 01009 29) 8 37

01011 14 8 22

01013 14 9 23

4mgbid 01008 21 15 36

01010 25 19 44

01012 21 4 25

5mgbid 01002 47) 15 62

01005 28 20 48

01007 28 13 41

6 mgbid 01001 35 25 60

01004 35 13 48

01006 35 7 42



2)有害事象

(a)有害事象





(b)副作用










吐であった


(a)死亡







5)臨床検査

(a) 臨床検査














(b)体重



(c)心電図



(6) PKlPDの結果

1) PK














W252賦験)


12

(JEbzCE

(4P

)C

B

冒ZZωuc

CBZ00

E

』通公

寄与

3

liyen Jyenyenyen

入yenkyen

事句刷

ぷニゃー-02468

2 4 s 守口 12

Time (h)




Rlvashgmme


Tmax (h) 1J3土 144 167土 029 167土 058 117土 029 050 000 100土 050

Cmax (ngmL) 273士122 323土 085 507土 322 127士 266 142士 407 141 064

Tl2 (h) 112士 010 153土 030 123土 031 158士 017 148士 028 164士 008


NAP226-90


Tmax (h) 167土 202 217士 076 217士 076 200土 000 117土 029 250土 087


T 1I2 (h) 254土 036 281士 065 265 079 325土 074 303土 013 365土 050



Mean土 SD (n=3)





T|

i よfdarr

イイ helliphellip

Cmax 20

昭一向レ

15

言~ 10 5

ベ寸J

IJ o

o 2 3 4 5 e

100 AUCo12

3 ーすよ

司

LIf ム

JJ

3 4 5 e Dose(mg)

20 寸T

J o 1 2



ι15イょ






p-va1ue

Rivastigmine

AUCO-12h y=bx 03125 82358 lt00001

(ng hmL) y=a+bx 03574 -84369 02015 101828 lt00001

y=bx+cx2 03769 42979 01551 08126 01775

Cmax y=bx 01549 25409 く 00001

(ngmL) y=a+bx 01180 -10791 04906 27899 く 00001

y=bx+cx2 01076 22336 00060 00634 06595

NAP226-90

AUCO-12h y=bx 01148 119965 lt00001

(ng hmL) y=a+bx 02125 ー105551 00692 144322 lt00001

y=bx+cx2 05703 56335 00217 13130 00092

Cmax y=bx 03067 19108 く 00001

(ngmL) y = a + b x 02524 -07687 04710 20882 lt00001

y= b x + C x2 02858 14567 00069 00937 03336


y PKパラメータ

x投与量














外W252猷験)



5 j 島 - 4mQ 8 r--夫 5m己

気臥白日目

2EBZ)g

ヲ

一回盟主

2EBC)Z2EFE850

auRJva-T

d

ヘベ

r沖 11j

』 l-~丸jtyen

句

円




O 2 4 6 B 10 12 2 4 6 B 10 12

Time (h) Time (h)

4

850





Tmax (h) 220士139 260土 040 260土 080 207土 061 140士 000 247士115


TI2 (h) 136土 031 103土 013 141士 028 105土 064 421 014 196土 085


NAP226-90


Tmax (h) 380土139 353士 09ユ 353士 023 353土 046 313土 083 380土 080


Tl2 (h) 265土 010 243土 082 266士 066 291士 068 404土116 336土 047



Mean SD (n=3)

f yenyenhellipm




Cmax

bull SDZENA7司$

bull ZNS11U88

Z

J

w

n

u

a

d

n

u

E

3

n

U

mgt


2o 3 54 6

100 AUCo12

T

斗ム

2

2

4劃

-BEHwaAT

hu

dsa--rh

M

A

M

向

J4

ム

hellip寸44

T

jJ

234 5 s Dose(mg)

20

寸

〆一 o o 1



ZNS 114-666 NAP226-90


目標被験者数










示す













群目標用量

A(11=3) 60 mg bid

B (n=3) 50 mg bid

C (n=3) 40 mg bid

D(n=3) 30 mg bid

E(n=3) 20 mg bid

F (11=3) 10 mg bid








A =60 mg bid 39 67

B =50 mg bid 32 60

C =40 mg bid 25 53

D =30 mg bid 18 46

E =20 mg bid 11 39

F= 10 mgbid 4 32




Page 251

Confidential






Day-l -05


05 15 2 3 4 6 8 10 12 24

Day2 退院前 0)

治験完了時の






MMSE X X

MHTS X


xn X X

















評価基準

(1)安全性


(2) PK




(3) PD




統計手法

(1)安全性



(2) PK




(3) PD




要約一結論













該当なし





投与量

1 mgbid

被験者

01015

01017

01018



目標用量で

の投与期間

(日)

8

4

4


ン曝露期間

(日)

8

4

4

2mgbid 01003 21ゆ 14 35

01014 7 8 15

01016 7 5 12

3 mgbid 01009 29) 8 37

01011 14 8 22

01013 14 9 23

4mgbid 01008 21 15 36

01010 25 19 44

01012 21 4 25

5mgbid 01002 47) 15 62

01005 28 20 48

01007 28 13 41

6 mgbid 01001 35 25 60

01004 35 13 48

01006 35 7 42



2)有害事象

(a)有害事象





(b)副作用










吐であった


(a)死亡







5)臨床検査

(a) 臨床検査














(b)体重



(c)心電図



(6) PKlPDの結果

1) PK














W252賦験)


12

(JEbzCE

(4P

)C

B

冒ZZωuc

CBZ00

E

』通公

寄与

3

liyen Jyenyenyen

入yenkyen

事句刷

ぷニゃー-02468

2 4 s 守口 12

Time (h)




Rlvashgmme


Tmax (h) 1J3土 144 167土 029 167土 058 117土 029 050 000 100土 050

Cmax (ngmL) 273士122 323土 085 507土 322 127士 266 142士 407 141 064

Tl2 (h) 112士 010 153土 030 123土 031 158士 017 148士 028 164士 008


NAP226-90


Tmax (h) 167土 202 217士 076 217士 076 200土 000 117土 029 250土 087


T 1I2 (h) 254土 036 281士 065 265 079 325土 074 303土 013 365土 050



Mean土 SD (n=3)





T|

i よfdarr

イイ helliphellip

Cmax 20

昭一向レ

15

言~ 10 5

ベ寸J

IJ o

o 2 3 4 5 e

100 AUCo12

3 ーすよ

司

LIf ム

JJ

3 4 5 e Dose(mg)

20 寸T

J o 1 2



ι15イょ






p-va1ue

Rivastigmine

AUCO-12h y=bx 03125 82358 lt00001

(ng hmL) y=a+bx 03574 -84369 02015 101828 lt00001

y=bx+cx2 03769 42979 01551 08126 01775

Cmax y=bx 01549 25409 く 00001

(ngmL) y=a+bx 01180 -10791 04906 27899 く 00001

y=bx+cx2 01076 22336 00060 00634 06595

NAP226-90

AUCO-12h y=bx 01148 119965 lt00001

(ng hmL) y=a+bx 02125 ー105551 00692 144322 lt00001

y=bx+cx2 05703 56335 00217 13130 00092

Cmax y=bx 03067 19108 く 00001

(ngmL) y = a + b x 02524 -07687 04710 20882 lt00001

y= b x + C x2 02858 14567 00069 00937 03336


y PKパラメータ

x投与量














外W252猷験)



5 j 島 - 4mQ 8 r--夫 5m己

気臥白日目

2EBZ)g

ヲ

一回盟主

2EBC)Z2EFE850

auRJva-T

d

ヘベ

r沖 11j

』 l-~丸jtyen

句

円




O 2 4 6 B 10 12 2 4 6 B 10 12

Time (h) Time (h)

4

850





Tmax (h) 220士139 260土 040 260土 080 207土 061 140士 000 247士115


TI2 (h) 136土 031 103土 013 141士 028 105土 064 421 014 196土 085


NAP226-90


Tmax (h) 380土139 353士 09ユ 353士 023 353土 046 313土 083 380土 080


Tl2 (h) 265土 010 243土 082 266士 066 291士 068 404土116 336土 047



Mean SD (n=3)

f yenyenhellipm




Cmax

bull SDZENA7司$

bull ZNS11U88

Z

J

w

n

u

a

d

n

u

E

3

n

U

mgt


2o 3 54 6

100 AUCo12

T

斗ム

2

2

4劃

-BEHwaAT

hu

dsa--rh

M

A

M

向

J4

ム

hellip寸44

T

jJ

234 5 s Dose(mg)

20

寸

〆一 o o 1



ZNS 114-666 NAP226-90








A =60 mg bid 39 67

B =50 mg bid 32 60

C =40 mg bid 25 53

D =30 mg bid 18 46

E =20 mg bid 11 39

F= 10 mgbid 4 32




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Confidential






Day-l -05


05 15 2 3 4 6 8 10 12 24

Day2 退院前 0)

治験完了時の






MMSE X X

MHTS X


xn X X

















評価基準

(1)安全性


(2) PK




(3) PD




統計手法

(1)安全性



(2) PK




(3) PD




要約一結論













該当なし





投与量

1 mgbid

被験者

01015

01017

01018



目標用量で

の投与期間

(日)

8

4

4


ン曝露期間

(日)

8

4

4

2mgbid 01003 21ゆ 14 35

01014 7 8 15

01016 7 5 12

3 mgbid 01009 29) 8 37

01011 14 8 22

01013 14 9 23

4mgbid 01008 21 15 36

01010 25 19 44

01012 21 4 25

5mgbid 01002 47) 15 62

01005 28 20 48

01007 28 13 41

6 mgbid 01001 35 25 60

01004 35 13 48

01006 35 7 42



2)有害事象

(a)有害事象





(b)副作用










吐であった


(a)死亡







5)臨床検査

(a) 臨床検査














(b)体重



(c)心電図



(6) PKlPDの結果

1) PK














W252賦験)


12

(JEbzCE

(4P

)C

B

冒ZZωuc

CBZ00

E

』通公

寄与

3

liyen Jyenyenyen

入yenkyen

事句刷

ぷニゃー-02468

2 4 s 守口 12

Time (h)




Rlvashgmme


Tmax (h) 1J3土 144 167土 029 167土 058 117土 029 050 000 100土 050

Cmax (ngmL) 273士122 323土 085 507土 322 127士 266 142士 407 141 064

Tl2 (h) 112士 010 153土 030 123土 031 158士 017 148士 028 164士 008


NAP226-90


Tmax (h) 167土 202 217士 076 217士 076 200土 000 117土 029 250土 087


T 1I2 (h) 254土 036 281士 065 265 079 325土 074 303土 013 365土 050



Mean土 SD (n=3)





T|

i よfdarr

イイ helliphellip

Cmax 20

昭一向レ

15

言~ 10 5

ベ寸J

IJ o

o 2 3 4 5 e

100 AUCo12

3 ーすよ

司

LIf ム

JJ

3 4 5 e Dose(mg)

20 寸T

J o 1 2



ι15イょ






p-va1ue

Rivastigmine

AUCO-12h y=bx 03125 82358 lt00001

(ng hmL) y=a+bx 03574 -84369 02015 101828 lt00001

y=bx+cx2 03769 42979 01551 08126 01775

Cmax y=bx 01549 25409 く 00001

(ngmL) y=a+bx 01180 -10791 04906 27899 く 00001

y=bx+cx2 01076 22336 00060 00634 06595

NAP226-90

AUCO-12h y=bx 01148 119965 lt00001

(ng hmL) y=a+bx 02125 ー105551 00692 144322 lt00001

y=bx+cx2 05703 56335 00217 13130 00092

Cmax y=bx 03067 19108 く 00001

(ngmL) y = a + b x 02524 -07687 04710 20882 lt00001

y= b x + C x2 02858 14567 00069 00937 03336


y PKパラメータ

x投与量














外W252猷験)



5 j 島 - 4mQ 8 r--夫 5m己

気臥白日目

2EBZ)g

ヲ

一回盟主

2EBC)Z2EFE850

auRJva-T

d

ヘベ

r沖 11j

』 l-~丸jtyen

句

円




O 2 4 6 B 10 12 2 4 6 B 10 12

Time (h) Time (h)

4

850





Tmax (h) 220士139 260土 040 260土 080 207土 061 140士 000 247士115


TI2 (h) 136土 031 103土 013 141士 028 105土 064 421 014 196土 085


NAP226-90


Tmax (h) 380土139 353士 09ユ 353士 023 353土 046 313土 083 380土 080


Tl2 (h) 265土 010 243土 082 266士 066 291士 068 404土116 336土 047



Mean SD (n=3)

f yenyenhellipm




Cmax

bull SDZENA7司$

bull ZNS11U88

Z

J

w

n

u

a

d

n

u

E

3

n

U

mgt


2o 3 54 6

100 AUCo12

T

斗ム

2

2

4劃

-BEHwaAT

hu

dsa--rh

M

A

M

向

J4

ム

hellip寸44

T

jJ

234 5 s Dose(mg)

20

寸

〆一 o o 1



ZNS 114-666 NAP226-90

Confidential






Day-l -05


05 15 2 3 4 6 8 10 12 24

Day2 退院前 0)

治験完了時の






MMSE X X

MHTS X


xn X X

















評価基準

(1)安全性


(2) PK




(3) PD




統計手法

(1)安全性



(2) PK




(3) PD




要約一結論













該当なし





投与量

1 mgbid

被験者

01015

01017

01018



目標用量で

の投与期間

(日)

8

4

4


ン曝露期間

(日)

8

4

4

2mgbid 01003 21ゆ 14 35

01014 7 8 15

01016 7 5 12

3 mgbid 01009 29) 8 37

01011 14 8 22

01013 14 9 23

4mgbid 01008 21 15 36

01010 25 19 44

01012 21 4 25

5mgbid 01002 47) 15 62

01005 28 20 48

01007 28 13 41

6 mgbid 01001 35 25 60

01004 35 13 48

01006 35 7 42



2)有害事象

(a)有害事象





(b)副作用










吐であった


(a)死亡







5)臨床検査

(a) 臨床検査














(b)体重



(c)心電図



(6) PKlPDの結果

1) PK














W252賦験)


12

(JEbzCE

(4P

)C

B

冒ZZωuc

CBZ00

E

』通公

寄与

3

liyen Jyenyenyen

入yenkyen

事句刷

ぷニゃー-02468

2 4 s 守口 12

Time (h)




Rlvashgmme


Tmax (h) 1J3土 144 167土 029 167土 058 117土 029 050 000 100土 050

Cmax (ngmL) 273士122 323土 085 507土 322 127士 266 142士 407 141 064

Tl2 (h) 112士 010 153土 030 123土 031 158士 017 148士 028 164士 008


NAP226-90


Tmax (h) 167土 202 217士 076 217士 076 200土 000 117土 029 250土 087


T 1I2 (h) 254土 036 281士 065 265 079 325土 074 303土 013 365土 050



Mean土 SD (n=3)





T|

i よfdarr

イイ helliphellip

Cmax 20

昭一向レ

15

言~ 10 5

ベ寸J

IJ o

o 2 3 4 5 e

100 AUCo12

3 ーすよ

司

LIf ム

JJ

3 4 5 e Dose(mg)

20 寸T

J o 1 2



ι15イょ






p-va1ue

Rivastigmine

AUCO-12h y=bx 03125 82358 lt00001

(ng hmL) y=a+bx 03574 -84369 02015 101828 lt00001

y=bx+cx2 03769 42979 01551 08126 01775

Cmax y=bx 01549 25409 く 00001

(ngmL) y=a+bx 01180 -10791 04906 27899 く 00001

y=bx+cx2 01076 22336 00060 00634 06595

NAP226-90

AUCO-12h y=bx 01148 119965 lt00001

(ng hmL) y=a+bx 02125 ー105551 00692 144322 lt00001

y=bx+cx2 05703 56335 00217 13130 00092

Cmax y=bx 03067 19108 く 00001

(ngmL) y = a + b x 02524 -07687 04710 20882 lt00001

y= b x + C x2 02858 14567 00069 00937 03336


y PKパラメータ

x投与量














外W252猷験)



5 j 島 - 4mQ 8 r--夫 5m己

気臥白日目

2EBZ)g

ヲ

一回盟主

2EBC)Z2EFE850

auRJva-T

d

ヘベ

r沖 11j

』 l-~丸jtyen

句

円




O 2 4 6 B 10 12 2 4 6 B 10 12

Time (h) Time (h)

4

850





Tmax (h) 220士139 260土 040 260土 080 207土 061 140士 000 247士115


TI2 (h) 136土 031 103土 013 141士 028 105土 064 421 014 196土 085


NAP226-90


Tmax (h) 380土139 353士 09ユ 353士 023 353土 046 313土 083 380土 080


Tl2 (h) 265土 010 243土 082 266士 066 291士 068 404土116 336土 047



Mean SD (n=3)

f yenyenhellipm




Cmax

bull SDZENA7司$

bull ZNS11U88

Z

J

w

n

u

a

d

n

u

E

3

n

U

mgt


2o 3 54 6

100 AUCo12

T

斗ム

2

2

4劃

-BEHwaAT

hu

dsa--rh

M

A

M

向

J4

ム

hellip寸44

T

jJ

234 5 s Dose(mg)

20

寸

〆一 o o 1



ZNS 114-666 NAP226-90

Confidential 2 CTD 276個々の試験のまとめ ENA713DONO-25401リパスチゲミン

評価基準

(1)安全性


(2) PK




(3) PD




統計手法

(1)安全性



(2) PK




(3) PD




要約一結論













該当なし





投与量

1 mgbid

被験者

01015

01017

01018



目標用量で

の投与期間

(日)

8

4

4


ン曝露期間

(日)

8

4

4

2mgbid 01003 21ゆ 14 35

01014 7 8 15

01016 7 5 12

3 mgbid 01009 29) 8 37

01011 14 8 22

01013 14 9 23

4mgbid 01008 21 15 36

01010 25 19 44

01012 21 4 25

5mgbid 01002 47) 15 62

01005 28 20 48

01007 28 13 41

6 mgbid 01001 35 25 60

01004 35 13 48

01006 35 7 42



2)有害事象

(a)有害事象





(b)副作用










吐であった


(a)死亡







5)臨床検査

(a) 臨床検査














(b)体重



(c)心電図



(6) PKlPDの結果

1) PK














W252賦験)


12

(JEbzCE

(4P

)C

B

冒ZZωuc

CBZ00

E

』通公

寄与

3

liyen Jyenyenyen

入yenkyen

事句刷

ぷニゃー-02468

2 4 s 守口 12

Time (h)




Rlvashgmme


Tmax (h) 1J3土 144 167土 029 167土 058 117土 029 050 000 100土 050

Cmax (ngmL) 273士122 323土 085 507土 322 127士 266 142士 407 141 064

Tl2 (h) 112士 010 153土 030 123土 031 158士 017 148士 028 164士 008


NAP226-90


Tmax (h) 167土 202 217士 076 217士 076 200土 000 117土 029 250土 087


T 1I2 (h) 254土 036 281士 065 265 079 325土 074 303土 013 365土 050



Mean土 SD (n=3)





T|

i よfdarr

イイ helliphellip

Cmax 20

昭一向レ

15

言~ 10 5

ベ寸J

IJ o

o 2 3 4 5 e

100 AUCo12

3 ーすよ

司

LIf ム

JJ

3 4 5 e Dose(mg)

20 寸T

J o 1 2



ι15イょ






p-va1ue

Rivastigmine

AUCO-12h y=bx 03125 82358 lt00001

(ng hmL) y=a+bx 03574 -84369 02015 101828 lt00001

y=bx+cx2 03769 42979 01551 08126 01775

Cmax y=bx 01549 25409 く 00001

(ngmL) y=a+bx 01180 -10791 04906 27899 く 00001

y=bx+cx2 01076 22336 00060 00634 06595

NAP226-90

AUCO-12h y=bx 01148 119965 lt00001

(ng hmL) y=a+bx 02125 ー105551 00692 144322 lt00001

y=bx+cx2 05703 56335 00217 13130 00092

Cmax y=bx 03067 19108 く 00001

(ngmL) y = a + b x 02524 -07687 04710 20882 lt00001

y= b x + C x2 02858 14567 00069 00937 03336


y PKパラメータ

x投与量














外W252猷験)



5 j 島 - 4mQ 8 r--夫 5m己

気臥白日目

2EBZ)g

ヲ

一回盟主

2EBC)Z2EFE850

auRJva-T

d

ヘベ

r沖 11j

』 l-~丸jtyen

句

円




O 2 4 6 B 10 12 2 4 6 B 10 12

Time (h) Time (h)

4

850





Tmax (h) 220士139 260土 040 260土 080 207土 061 140士 000 247士115


TI2 (h) 136土 031 103土 013 141士 028 105土 064 421 014 196土 085


NAP226-90


Tmax (h) 380土139 353士 09ユ 353士 023 353土 046 313土 083 380土 080


Tl2 (h) 265土 010 243土 082 266士 066 291士 068 404土116 336土 047



Mean SD (n=3)

f yenyenhellipm




Cmax

bull SDZENA7司$

bull ZNS11U88

Z

J

w

n

u

a

d

n

u

E

3

n

U

mgt


2o 3 54 6

100 AUCo12

T

斗ム

2

2

4劃

-BEHwaAT

hu

dsa--rh

M

A

M

向

J4

ム

hellip寸44

T

jJ

234 5 s Dose(mg)

20

寸

〆一 o o 1



ZNS 114-666 NAP226-90







該当なし





投与量

1 mgbid

被験者

01015

01017

01018



目標用量で

の投与期間

(日)

8

4

4


ン曝露期間

(日)

8

4

4

2mgbid 01003 21ゆ 14 35

01014 7 8 15

01016 7 5 12

3 mgbid 01009 29) 8 37

01011 14 8 22

01013 14 9 23

4mgbid 01008 21 15 36

01010 25 19 44

01012 21 4 25

5mgbid 01002 47) 15 62

01005 28 20 48

01007 28 13 41

6 mgbid 01001 35 25 60

01004 35 13 48

01006 35 7 42



2)有害事象

(a)有害事象





(b)副作用










吐であった


(a)死亡







5)臨床検査

(a) 臨床検査














(b)体重



(c)心電図



(6) PKlPDの結果

1) PK














W252賦験)


12

(JEbzCE

(4P

)C

B

冒ZZωuc

CBZ00

E

』通公

寄与

3

liyen Jyenyenyen

入yenkyen

事句刷

ぷニゃー-02468

2 4 s 守口 12

Time (h)




Rlvashgmme


Tmax (h) 1J3土 144 167土 029 167土 058 117土 029 050 000 100土 050

Cmax (ngmL) 273士122 323土 085 507土 322 127士 266 142士 407 141 064

Tl2 (h) 112士 010 153土 030 123土 031 158士 017 148士 028 164士 008


NAP226-90


Tmax (h) 167土 202 217士 076 217士 076 200土 000 117土 029 250土 087


T 1I2 (h) 254土 036 281士 065 265 079 325土 074 303土 013 365土 050



Mean土 SD (n=3)





T|

i よfdarr

イイ helliphellip

Cmax 20

昭一向レ

15

言~ 10 5

ベ寸J

IJ o

o 2 3 4 5 e

100 AUCo12

3 ーすよ

司

LIf ム

JJ

3 4 5 e Dose(mg)

20 寸T

J o 1 2



ι15イょ






p-va1ue

Rivastigmine

AUCO-12h y=bx 03125 82358 lt00001

(ng hmL) y=a+bx 03574 -84369 02015 101828 lt00001

y=bx+cx2 03769 42979 01551 08126 01775

Cmax y=bx 01549 25409 く 00001

(ngmL) y=a+bx 01180 -10791 04906 27899 く 00001

y=bx+cx2 01076 22336 00060 00634 06595

NAP226-90

AUCO-12h y=bx 01148 119965 lt00001

(ng hmL) y=a+bx 02125 ー105551 00692 144322 lt00001

y=bx+cx2 05703 56335 00217 13130 00092

Cmax y=bx 03067 19108 く 00001

(ngmL) y = a + b x 02524 -07687 04710 20882 lt00001

y= b x + C x2 02858 14567 00069 00937 03336


y PKパラメータ

x投与量














外W252猷験)



5 j 島 - 4mQ 8 r--夫 5m己

気臥白日目

2EBZ)g

ヲ

一回盟主

2EBC)Z2EFE850

auRJva-T

d

ヘベ

r沖 11j

』 l-~丸jtyen

句

円




O 2 4 6 B 10 12 2 4 6 B 10 12

Time (h) Time (h)

4

850





Tmax (h) 220士139 260土 040 260土 080 207土 061 140士 000 247士115


TI2 (h) 136土 031 103土 013 141士 028 105土 064 421 014 196土 085


NAP226-90


Tmax (h) 380土139 353士 09ユ 353士 023 353土 046 313土 083 380土 080


Tl2 (h) 265土 010 243土 082 266士 066 291士 068 404土116 336土 047



Mean SD (n=3)

f yenyenhellipm

Confidential 0 CTO 276個々の試験のまとめ ENA71300NO-2540リパスチクミン



Cmax

bull SDZENA7司$

bull ZNS11U88

Z

J

w

n

u

a

d

n

u

E

3

n

U

mgt


2o 3 54 6

100 AUCo12

T

斗ム

2

2

4劃

-BEHwaAT

hu

dsa--rh

M

A

M

向

J4

ム

hellip寸44

T

jJ

234 5 s Dose(mg)

20

寸

〆一 o o 1



ZNS 114-666 NAP226-90



(b)副作用










吐であった


(a)死亡







5)臨床検査

(a) 臨床検査














(b)体重



(c)心電図



(6) PKlPDの結果

1) PK














W252賦験)


12

(JEbzCE

(4P

)C

B

冒ZZωuc

CBZ00

E

』通公

寄与

3

liyen Jyenyenyen

入yenkyen

事句刷

ぷニゃー-02468

2 4 s 守口 12

Time (h)




Rlvashgmme


Tmax (h) 1J3土 144 167土 029 167土 058 117土 029 050 000 100土 050

Cmax (ngmL) 273士122 323土 085 507土 322 127士 266 142士 407 141 064

Tl2 (h) 112士 010 153土 030 123土 031 158士 017 148士 028 164士 008


NAP226-90


Tmax (h) 167土 202 217士 076 217士 076 200土 000 117土 029 250土 087


T 1I2 (h) 254土 036 281士 065 265 079 325土 074 303土 013 365土 050



Mean土 SD (n=3)





T|

i よfdarr

イイ helliphellip

Cmax 20

昭一向レ

15

言~ 10 5

ベ寸J

IJ o

o 2 3 4 5 e

100 AUCo12

3 ーすよ

司

LIf ム

JJ

3 4 5 e Dose(mg)

20 寸T

J o 1 2



ι15イょ






p-va1ue

Rivastigmine

AUCO-12h y=bx 03125 82358 lt00001

(ng hmL) y=a+bx 03574 -84369 02015 101828 lt00001

y=bx+cx2 03769 42979 01551 08126 01775

Cmax y=bx 01549 25409 く 00001

(ngmL) y=a+bx 01180 -10791 04906 27899 く 00001

y=bx+cx2 01076 22336 00060 00634 06595

NAP226-90

AUCO-12h y=bx 01148 119965 lt00001

(ng hmL) y=a+bx 02125 ー105551 00692 144322 lt00001

y=bx+cx2 05703 56335 00217 13130 00092

Cmax y=bx 03067 19108 く 00001

(ngmL) y = a + b x 02524 -07687 04710 20882 lt00001

y= b x + C x2 02858 14567 00069 00937 03336


y PKパラメータ

x投与量














外W252猷験)



5 j 島 - 4mQ 8 r--夫 5m己

気臥白日目

2EBZ)g

ヲ

一回盟主

2EBC)Z2EFE850

auRJva-T

d

ヘベ

r沖 11j

』 l-~丸jtyen

句

円




O 2 4 6 B 10 12 2 4 6 B 10 12

Time (h) Time (h)

4

850





Tmax (h) 220士139 260土 040 260土 080 207土 061 140士 000 247士115


TI2 (h) 136土 031 103土 013 141士 028 105土 064 421 014 196土 085


NAP226-90


Tmax (h) 380土139 353士 09ユ 353士 023 353土 046 313土 083 380土 080


Tl2 (h) 265土 010 243土 082 266士 066 291士 068 404土116 336土 047



Mean SD (n=3)

f yenyenhellipm




Cmax

bull SDZENA7司$

bull ZNS11U88

Z

J

w

n

u

a

d

n

u

E

3

n

U

mgt


2o 3 54 6

100 AUCo12

T

斗ム

2

2

4劃

-BEHwaAT

hu

dsa--rh

M

A

M

向

J4

ム

hellip寸44

T

jJ

234 5 s Dose(mg)

20

寸

〆一 o o 1



ZNS 114-666 NAP226-90




(b)体重



(c)心電図



(6) PKlPDの結果

1) PK














W252賦験)


12

(JEbzCE

(4P

)C

B

冒ZZωuc

CBZ00

E

』通公

寄与

3

liyen Jyenyenyen

入yenkyen

事句刷

ぷニゃー-02468

2 4 s 守口 12

Time (h)




Rlvashgmme


Tmax (h) 1J3土 144 167土 029 167土 058 117土 029 050 000 100土 050

Cmax (ngmL) 273士122 323土 085 507土 322 127士 266 142士 407 141 064

Tl2 (h) 112士 010 153土 030 123土 031 158士 017 148士 028 164士 008


NAP226-90


Tmax (h) 167土 202 217士 076 217士 076 200土 000 117土 029 250土 087


T 1I2 (h) 254土 036 281士 065 265 079 325土 074 303土 013 365土 050



Mean土 SD (n=3)





T|

i よfdarr

イイ helliphellip

Cmax 20

昭一向レ

15

言~ 10 5

ベ寸J

IJ o

o 2 3 4 5 e

100 AUCo12

3 ーすよ

司

LIf ム

JJ

3 4 5 e Dose(mg)

20 寸T

J o 1 2



ι15イょ






p-va1ue

Rivastigmine

AUCO-12h y=bx 03125 82358 lt00001

(ng hmL) y=a+bx 03574 -84369 02015 101828 lt00001

y=bx+cx2 03769 42979 01551 08126 01775

Cmax y=bx 01549 25409 く 00001

(ngmL) y=a+bx 01180 -10791 04906 27899 く 00001

y=bx+cx2 01076 22336 00060 00634 06595

NAP226-90

AUCO-12h y=bx 01148 119965 lt00001

(ng hmL) y=a+bx 02125 ー105551 00692 144322 lt00001

y=bx+cx2 05703 56335 00217 13130 00092

Cmax y=bx 03067 19108 く 00001

(ngmL) y = a + b x 02524 -07687 04710 20882 lt00001

y= b x + C x2 02858 14567 00069 00937 03336


y PKパラメータ

x投与量














外W252猷験)



5 j 島 - 4mQ 8 r--夫 5m己

気臥白日目

2EBZ)g

ヲ

一回盟主

2EBC)Z2EFE850

auRJva-T

d

ヘベ

r沖 11j

』 l-~丸jtyen

句

円




O 2 4 6 B 10 12 2 4 6 B 10 12

Time (h) Time (h)

4

850





Tmax (h) 220士139 260土 040 260土 080 207土 061 140士 000 247士115


TI2 (h) 136土 031 103土 013 141士 028 105土 064 421 014 196土 085


NAP226-90


Tmax (h) 380土139 353士 09ユ 353士 023 353土 046 313土 083 380土 080


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Mean SD (n=3)

f yenyenhellipm




Cmax

bull SDZENA7司$

bull ZNS11U88

Z

J

w

n

u

a

d

n

u

E

3

n

U

mgt


2o 3 54 6

100 AUCo12

T

斗ム

2

2

4劃

-BEHwaAT

hu

dsa--rh

M

A

M

向

J4

ム

hellip寸44

T

jJ

234 5 s Dose(mg)

20

寸

〆一 o o 1



ZNS 114-666 NAP226-90



W252賦験)


12

(JEbzCE

(4P

)C

B

冒ZZωuc

CBZ00

E

』通公

寄与

3

liyen Jyenyenyen

入yenkyen

事句刷

ぷニゃー-02468

2 4 s 守口 12

Time (h)




Rlvashgmme


Tmax (h) 1J3土 144 167土 029 167土 058 117土 029 050 000 100土 050

Cmax (ngmL) 273士122 323土 085 507土 322 127士 266 142士 407 141 064

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NAP226-90


Tmax (h) 167土 202 217士 076 217士 076 200土 000 117土 029 250土 087


T 1I2 (h) 254土 036 281士 065 265 079 325土 074 303土 013 365土 050



Mean土 SD (n=3)





T|

i よfdarr

イイ helliphellip

Cmax 20

昭一向レ

15

言~ 10 5

ベ寸J

IJ o

o 2 3 4 5 e

100 AUCo12

3 ーすよ

司

LIf ム

JJ

3 4 5 e Dose(mg)

20 寸T

J o 1 2



ι15イょ






p-va1ue

Rivastigmine

AUCO-12h y=bx 03125 82358 lt00001

(ng hmL) y=a+bx 03574 -84369 02015 101828 lt00001

y=bx+cx2 03769 42979 01551 08126 01775

Cmax y=bx 01549 25409 く 00001

(ngmL) y=a+bx 01180 -10791 04906 27899 く 00001

y=bx+cx2 01076 22336 00060 00634 06595

NAP226-90

AUCO-12h y=bx 01148 119965 lt00001

(ng hmL) y=a+bx 02125 ー105551 00692 144322 lt00001

y=bx+cx2 05703 56335 00217 13130 00092

Cmax y=bx 03067 19108 く 00001

(ngmL) y = a + b x 02524 -07687 04710 20882 lt00001

y= b x + C x2 02858 14567 00069 00937 03336


y PKパラメータ

x投与量














外W252猷験)



5 j 島 - 4mQ 8 r--夫 5m己

気臥白日目

2EBZ)g

ヲ

一回盟主

2EBC)Z2EFE850

auRJva-T

d

ヘベ

r沖 11j

』 l-~丸jtyen

句

円




O 2 4 6 B 10 12 2 4 6 B 10 12

Time (h) Time (h)

4

850





Tmax (h) 220士139 260土 040 260土 080 207土 061 140士 000 247士115


TI2 (h) 136土 031 103土 013 141士 028 105土 064 421 014 196土 085


NAP226-90


Tmax (h) 380土139 353士 09ユ 353士 023 353土 046 313土 083 380土 080


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Mean SD (n=3)

f yenyenhellipm




Cmax

bull SDZENA7司$

bull ZNS11U88

Z

J

w

n

u

a

d

n

u

E

3

n

U

mgt


2o 3 54 6

100 AUCo12

T

斗ム

2

2

4劃

-BEHwaAT

hu

dsa--rh

M

A

M

向

J4

ム

hellip寸44

T

jJ

234 5 s Dose(mg)

20

寸

〆一 o o 1



ZNS 114-666 NAP226-90





T|

i よfdarr

イイ helliphellip

Cmax 20

昭一向レ

15

言~ 10 5

ベ寸J

IJ o

o 2 3 4 5 e

100 AUCo12

3 ーすよ

司

LIf ム

JJ

3 4 5 e Dose(mg)

20 寸T

J o 1 2



ι15イょ






p-va1ue

Rivastigmine

AUCO-12h y=bx 03125 82358 lt00001

(ng hmL) y=a+bx 03574 -84369 02015 101828 lt00001

y=bx+cx2 03769 42979 01551 08126 01775

Cmax y=bx 01549 25409 く 00001

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y=bx+cx2 01076 22336 00060 00634 06595

NAP226-90

AUCO-12h y=bx 01148 119965 lt00001

(ng hmL) y=a+bx 02125 ー105551 00692 144322 lt00001

y=bx+cx2 05703 56335 00217 13130 00092

Cmax y=bx 03067 19108 く 00001

(ngmL) y = a + b x 02524 -07687 04710 20882 lt00001

y= b x + C x2 02858 14567 00069 00937 03336


y PKパラメータ

x投与量














外W252猷験)



5 j 島 - 4mQ 8 r--夫 5m己

気臥白日目

2EBZ)g

ヲ

一回盟主

2EBC)Z2EFE850

auRJva-T

d

ヘベ

r沖 11j

』 l-~丸jtyen

句

円




O 2 4 6 B 10 12 2 4 6 B 10 12

Time (h) Time (h)

4

850





Tmax (h) 220士139 260土 040 260土 080 207土 061 140士 000 247士115


TI2 (h) 136土 031 103土 013 141士 028 105土 064 421 014 196土 085


NAP226-90


Tmax (h) 380土139 353士 09ユ 353士 023 353土 046 313土 083 380土 080


Tl2 (h) 265土 010 243土 082 266士 066 291士 068 404土116 336土 047



Mean SD (n=3)

f yenyenhellipm




Cmax

bull SDZENA7司$

bull ZNS11U88

Z

J

w

n

u

a

d

n

u

E

3

n

U

mgt


2o 3 54 6

100 AUCo12

T

斗ム

2

2

4劃

-BEHwaAT

hu

dsa--rh

M

A

M

向

J4

ム

hellip寸44

T

jJ

234 5 s Dose(mg)

20

寸

〆一 o o 1



ZNS 114-666 NAP226-90






p-va1ue

Rivastigmine

AUCO-12h y=bx 03125 82358 lt00001

(ng hmL) y=a+bx 03574 -84369 02015 101828 lt00001

y=bx+cx2 03769 42979 01551 08126 01775

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NAP226-90

AUCO-12h y=bx 01148 119965 lt00001

(ng hmL) y=a+bx 02125 ー105551 00692 144322 lt00001

y=bx+cx2 05703 56335 00217 13130 00092

Cmax y=bx 03067 19108 く 00001

(ngmL) y = a + b x 02524 -07687 04710 20882 lt00001

y= b x + C x2 02858 14567 00069 00937 03336


y PKパラメータ

x投与量














外W252猷験)



5 j 島 - 4mQ 8 r--夫 5m己

気臥白日目

2EBZ)g

ヲ

一回盟主

2EBC)Z2EFE850

auRJva-T

d

ヘベ

r沖 11j

』 l-~丸jtyen

句

円




O 2 4 6 B 10 12 2 4 6 B 10 12

Time (h) Time (h)

4

850





Tmax (h) 220士139 260土 040 260土 080 207土 061 140士 000 247士115


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NAP226-90


Tmax (h) 380土139 353士 09ユ 353士 023 353土 046 313土 083 380土 080


Tl2 (h) 265土 010 243土 082 266士 066 291士 068 404土116 336土 047



Mean SD (n=3)

f yenyenhellipm




Cmax

bull SDZENA7司$

bull ZNS11U88

Z

J

w

n

u

a

d

n

u

E

3

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U

mgt


2o 3 54 6

100 AUCo12

T

斗ム

2

2

4劃

-BEHwaAT

hu

dsa--rh

M

A

M

向

J4

ム

hellip寸44

T

jJ

234 5 s Dose(mg)

20

寸

〆一 o o 1



ZNS 114-666 NAP226-90



外W252猷験)



5 j 島 - 4mQ 8 r--夫 5m己

気臥白日目

2EBZ)g

ヲ

一回盟主

2EBC)Z2EFE850

auRJva-T

d

ヘベ

r沖 11j

』 l-~丸jtyen

句

円




O 2 4 6 B 10 12 2 4 6 B 10 12

Time (h) Time (h)

4

850





Tmax (h) 220士139 260土 040 260土 080 207土 061 140士 000 247士115


TI2 (h) 136土 031 103土 013 141士 028 105土 064 421 014 196土 085


NAP226-90


Tmax (h) 380土139 353士 09ユ 353士 023 353土 046 313土 083 380土 080


Tl2 (h) 265土 010 243土 082 266士 066 291士 068 404土116 336土 047



Mean SD (n=3)

f yenyenhellipm




Cmax

bull SDZENA7司$

bull ZNS11U88

Z

J

w

n

u

a

d

n

u

E

3

n

U

mgt


2o 3 54 6

100 AUCo12

T

斗ム

2

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4劃

-BEHwaAT

hu

dsa--rh

M

A

M

向

J4

ム

hellip寸44

T

jJ

234 5 s Dose(mg)

20

寸

〆一 o o 1



ZNS 114-666 NAP226-90




Cmax

bull SDZENA7司$

bull ZNS11U88

Z

J

w

n

u

a

d

n

u

E

3

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U

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2o 3 54 6

100 AUCo12

T

斗ム

2

2

4劃

-BEHwaAT

hu

dsa--rh

M

A

M

向

J4

ム

hellip寸44

T

jJ

234 5 s Dose(mg)

20

寸

〆一 o o 1



ZNS 114-666 NAP226-90

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