Med Clin (Barc). 2013;141(Supl 2):26-30

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MEDICINA CLINICA

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ISSN: 0025-7753

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Volumen 141 - Extraordinario 2 - Noviembre 2013

IntroducciónS. Durán García 1

Situación actual del control de la diabetes mellitus tipo 2 en España. Identificación de las principales barreras en la práctica clínica diariaI. Vinagre Torres e I. Conget Donlo 3

¿Es necesario el tratamiento integral de la diabetes mellitus tipo 2 y los factores de riesgo cardiovascular?J. Franch Nadal y P. Conthe Gutiérrez 7

Diabetes mellitus tipo 2 y obesidad: ¿tratar la obesidad o la diabetes?S. Durán García, S. Durán Sanz y A. Durán Sanz 14

Limitaciones de los fármacos dependientes de insulina para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2P. Fuente Valerón y P.L. de Pablos-Velasco 20

Contribución del riñón en la homeostasis de la glucosaJ. Segura y L.M. Ruilope 26

Inhibi dores SGLT-2: de la corteza del manzano y la glucosuria familiar al tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2D. Mauricio 31

Dapagliflozina, el primer inhibidor SGLT 2 en el tratamiento de la diabetes tipo 2O. González Albarrán y F.J. Ampudia-Blasco 36

Inhibidores SGLT-2: el reto de un nuevo mecanismo de acción independiente de la insulina en el tratamiento de la diabetes tipo 2 Editor invitado: Santiago Durán García

Contribución del riñón en la homeostasis de la glucosa

Julián Segura* y Lu is Miguel Ruilope

Unidad de Hipertensión Arterial, Servicio de Nefrología, Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, España

Palabras clave: Diabetes tipo 2Homeostasis de la glucosaReabsorción renal de glucosa

Keywords:Type 2 diabetesGlucose homeostasisRenal glucose reabsortion

R E S U M E N

El riñón está implicado en la homeostasis de la glucosa a través de 3 mecanismos principales: la gluconeo-génesis renal, el consumo de glucosa para satisfacer las necesidades energéticas renales y la reabsorción de glucosa en el túbulo proximal. La reabsorción de glucosa es una de las funciones fisiológicas renales de más relevancia gracias a la cual se recupera la totalidad de la glucosa filtrada, la orina queda libre de glucosa y se evita la pérdida de calorías. Aproximadamente el 90% de la glucosa es reabsorbida en el segmento S1 del túbulo proximal, donde se localizan los transportadores SGLT2 y GLUT2, mientras que el 10% restante es reabsorbido en el segmento S3, donde predominan SGLT1 y GLUT1. En pacientes con hiperglucemia, el ri-ñón continúa reabsorbiendo glucosa, por lo que contribuye a perpetuar la hiperglucemia. La mayor parte de la reabsorción renal de glucosa está mediada por transportadores SGLT2. Varios estudios experimentales y clínicos sugieren que el bloqueo farmacológico de estos transportadores podría aportar beneficios en el manejo de la hiperglucemia en pacientes con diabetes tipo 2.

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Contribution of the kidney to glucose homeostasis

A B S T R A C T

The kidney is involved in glucose homeostasis through three major mechanisms: renal gluconeogenesis, renal glucose consumption, and glucose reabsorption in the proximal tubule. Glucose reabsorption is one of the most important physiological functions of the kidney, allowing full recovery of filtered glucose, elimination of glucose from the urine, and prevention of calorie loss. Approximately 90% of the glucose is reabsorbed in the S1 segment of the proximal tubule, where glucose transporter-2 (GLUT2) and sodium-glucose transporter-2 (SGLT2) are located, while the remaining 10% is reabsorbed in the S3 segment by SGLT1 and GLUT1 transporters. In patients with hyperglycemia, the kidney continues to reabsorb glucose, thus maintaining hyperglycemia. Most of the renal glucose reabsorption is mediated by SGLT2. Several experimental and clinical studies suggest that pharmacological blockade of this transporter might be beneficial in the management of hyperglycemia in patients with type 2 diabetes.

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Introducción

La unidad funcional del riñón es la nefrona. Cada riñón contiene aproximadamente entre 1-1,3 millones de nefronas. La nefrona se divide en 2 estructuras fundamentales: el glomérulo y el túbulo. El glomérulo está formado por un conglomerado de capilares con 3 ca-pas celulares, el endotelio capilar, la membrana basal y la capa de células epiteliales. Esta estructura actúa como microfiltro, tanto para agua como para otras sustancias. En el túbulo pueden distinguirse varias porciones: túbulo proximal, asa de Henle y túbulo distal. En el

túbulo, el fluido filtrado en el glomérulo se transforma en orina tras la reabsorción de agua y diversos solutos.

La concentración plasmática de glucosa se mantiene en condicio-nes normales alrededor de los 90 mg/dl gracias a un exquisito equi-librio entre la absorción intestinal de glucosa, la glucogenólisis hepá-tica, la reabsorción y la excreción renal de glucosa, y la gluconeogénesis que se produce tanto en el hígado como en el ri-ñón1,2. El mantenimiento de la glucemia es de gran importancia para evitar las consecuencias patológicas de la hiper e hipoglucemia. Es bien sabido que la hiperglucemia mantenida se traduce en la apari-ción de afectación retiniana, renal y neurológica, además de incre-mentar el riesgo de enfermedades cardiovasculares1. Por otra parte, la hipoglucemia se acompaña de sintomatología que afecta al siste-ma nervioso central y contribuye al incremento de la morbilidad de

*Autor para correspondencia.Correo electrónico: hta@juliansegura.com (J. Segura).

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distintas causas1,3. El riñón está implicado en la homeostasis de la glucosa a través de 3 mecanismos principales: la liberación de gluco-sa en el torrente sanguíneo mediante la gluconeogénesis, el consumo de glucosa para satisfacer las necesidades energéticas renales y la reabsorción de glucosa en el túbulo proximal (tabla 1)4.

Gluconeogénesis renal

La liberación de glucosa al torrente circulatorio en el organismo se produce a través de 2 mecanismos fundamentales: la glucogenó-lisis, fundamentalmente en el hígado, y la gluconeogénesis, produci-da tanto en hígado como en riñón.

Mediante la gluconeogénesis se sintetiza glucosa-6-fosfato a par-tir de precursores como el lactato, el glicerol y diversos aminoácidos. Posteriormente, tras la acción hidrolítica de la glucosa-6-fosfatasa, se obtiene glucosa libre5.

La utilización de la glucosa por el riñón se produce fundamental-mente en la médula renal, mientras que la liberación de glucosa se produce en la corteza. Esta separación se debe a las diferencias en la distribución de las enzimas implicadas a lo largo de la nefrona5. En la médula renal hay una importante actividad fosforilativa y glucolítica, pero las células medulares carecen de glucosa-6-fosfatasa, por lo que no pueden liberar glucosa libre a la circulación. Por el contrario, las células de la corteza renal sí disponen de dicha enzima5. La gluconeo-génesis renal consiste en la síntesis de novo de glucosa a partir de precursores no carbohidratos como lactato, glutamina, alanina y gli-cerol. Aunque es difícil de determinar, se ha estimado que la contri-bución renal a la liberación de glucosa corporal es aproximadamente del 20%. Teniendo en cuenta que la gluconeogénesis supone aproxi-madamente el 50% de toda la glucosa liberada, puede estimarse que la gluconeogénesis renal es responsable del 40% del total5.

Transportadores renales de glucosa

La presencia de transportadores de membrana es imprescindible para desplazar la glucosa dentro y a través de la célula renal. Dicho

transporte se realiza mediante la participación de 2 tipos de trans-portadores: los facilitadores del transporte de glucosa (GLUT) y los cotransportadores de glucosa acoplados a los canales de sodio (SGLT)6. Estos transportadores controlan el transporte y la reabsor-ción de glucosa en varios tejidos, incluyendo el túbulo proximal re-nal, el intestino delgado, la barrera hematoencefálica y otros tejidos periféricos6.

Los GLUT participan en el transporte pasivo de glucosa a través de las membranas celulares, por lo que facilitan el equilibrio de concen-tración a ambos lados de la membrana6. Por el contrario, los SGLT median el transporte de glucosa contra un gradiente de concentra-ción gracias al cotransporte de sodio7. La energía necesaria para este proceso es aportada por el gradiente transmembrana de sodio, que se mantiene por la actividad de la bomba sodio-potasio ATPasa6.

La tabla 2 recoge un listado descriptivo de los principales trans-portadores GLUT y SGLT expresados en el tejido renal8. Además, la mayoría de ellos se expresan en otros tejidos. La mayoría de las célu-las expresan más de un transportador de glucosa. Los requerimientos energéticos de cada tejido se reflejan en el tipo de transportadores de glucosa expresados7.

De los 4 transportadores SGLT expresados en el riñón (SGLT1, SGLT2, SGLT4 y SGLT6), SGLT2 es el más importante6,9. SGLT2 se ex-presa de forma predominante en la superficie luminal de las células de la primera parte del túbulo proximal (segmentos S1 y S2). Se trata de un transportador de baja afinidad y alta capacidad, con una ratio sodio:glucosa de 1:1 (fig. 1)7,10. Varios estudios experimentales sugie-ren que SGLT2 es el responsable de la reabsorción del 90% de la glu-cosa filtrada por el glomérulo11. El 10% restante es reabsorbido por SGLT1, que presenta elevada afinidad y baja capacidad, con una ratio sodio:glucosa de 2:1, y se expresa en la superficie luminal del seg-mento S3 del túbulo proximal7,10.

GLUT2 es el principal transportador pasivo de glucosa expresado en el riñón. Está presente en la membrana basolateral de las células epiteliales de los segmentos S1 y S2 del túbulo proximal, tiene menor afinidad por la glucosa en comparación con los demás transportado-res de tipo GLUT7,11. La función de GLUT2 es liberar al torrente circu-latorio la glucosa reabsorbida en el túbulo proximal por los transpor-tadores SGLT7. En el segmento S3, dicha función la realiza el transportador GLUT111,12.

El papel predominante del transportador SGLT2 en la reabsorción renal de glucosa ha determinado que su bloqueo selectivo sea una de las potenciales estrategias beneficiosas en pacientes con diabetes13.

Reabsorción renal de glucosa en el sujeto sano y en el paciente diabético

La reabsorción de glucosa es una de las funciones fisiológicas re-nales de más relevancia, gracias a la cual se recupera la totalidad de la glucosa filtrada, por lo que la orina queda libre de glucosa y se evita la pérdida de calorías2.

La cantidad de glucosa filtrada por el glomérulo se define como el producto de la concentración plasmática de glucosa y la tasa de fil-

Tabla 1Metabolismo y transporte de la glucosa en sujetos no diabéticos

Glucosa corporal total ~ 450 g/día

Consumo de glucosa ~ 250 g/día

Cerebro ~ 125 g/día

Resto del organismo ~ 125 g/día

Glucosa de la dieta ~ 180 g/día

Producción de glucosa (gluconeogénesis y glucogenólisis) ~ 70 g/día

Filtración y reabsorción renal de glucosa ~ 180 g/día

Concentración plasmática de glucosa ~ 90 mg/dl

Glucosa sanguínea total ~ 4-5 g

Modificada de Wright et al4.

Tabla 2Distribución y propiedades de los principales transportadores GLUT y SGLT identificados en el tejido renal

Transportador Distribución Función en el riñón

SGLT1 Intestino, túbulo proximal renal (segmento S3) Reabsorción de la glucosa no reabsorbida por SGLT2

SGLT2 Túbulo proximal renal (segmentos S1 y S2) Reabsorción de la mayor parte de la glucosa

SGLT4 Intestino, riñón, hígado, cerebro, pulmón, tráquea, útero, páncreas ?

SGLT6 Cerebro, riñón, intestino ?

GLUT1 Muy extendido, sobre todo en eritrocitos y endotelio vascular Liberación a la circulación de la glucosa reabsorbida por SGLT1

GLUT2 Hígado, páncreas, intestino, túbulo proximal renal Liberación a la circulación de la glucosa reabsorbida por SGLT2

GLUT: facilitadores del transporte de glucosa; SGLT: cotransportadores de glucosa acoplados a los canales de sodio.Modificada de O. Marsenic8.

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trado glomerular (TFG)2 (glucosa filtrada = glucemia*TFG). A modo de ejemplo, para una TFG de 125 ml/min y una glucemia de 100 mg/dl, la carga de glucosa filtrada es de 125 mg/min (lo que supone 180 g de glucosa al día)14. A medida que la concentración plasmática de gluco-sa aumenta, la carga de glucosa filtrada se incrementa de forma li-neal (fig. 2)2,15.

En condiciones fisiológicas con una TFG normal, toda la glucosa filtrada es reabsorbida cuando la glucemia es < 180 mg/dl14,16. Sin em-bargo, cuando la glucemia excede dicha concentración, el riñón em-pieza a excretar glucosa en la orina. Dicha concentración es conocida como el umbral renal de la glucosa14,16. Además, cuando la reabsor-ción de glucosa alcanza su máxima capacidad (Tm glucosa) en el tú-bulo proximal aparece la glucosuria15,16. En los sujetos sanos no dia-béticos, el Tm glucosa se sitúa alrededor de los 375 mg/min16,17. Cuando se supera el umbral renal de glucosa se produce una diferen-cia entre la reabsorción real de glucosa y la teórica, con el consi-guiente “aplanamiento” de la curva de glucosa reabsorbida17. Ade-más, este fenómeno se produce de forma heterogénea, ya que el Tm no es igual en todas las nefronas, y depende de la longitud de estas y del número de transportadores de glucosa. La glucosuria también puede aparecer en presencia de concentraciones plasmáticas de glu-cosa más bajas en situaciones de hiperfiltración, como ocurre por ejemplo durante el embarazo2.

En una situación de hiperglucemia sostenida, la reabsorción renal de glucosa contribuye al mantenimiento de dicha hiperglucemia17. A medida que la glucemia aumenta, la reabsorción de glucosa también se incrementa. Varios trabajos han mostrado que en pacientes con diabetes, la Tm glucosa es más elevada que en sujetos no diabéti-cos18,19. La hiperglucemia prolongada puede contribuir en la gluco-toxicidad, mecanismo por el que la hiperglucemia favorece una pér-dida de la función beta pancreática (fig. 3)20,21.

Los efectos del aumento de la reabsorción renal de glucosa en si-tuaciones de hiperglucemia han sido motivo de varios estudios ani-males y con modelos celulares humanos. Las ratas diabéticas hiper-glucémicas presentan un incremento de la expresión génica de SGLT2 y GLUT2, lo que conlleva un aumento de la reabsorción renal

Segmento S1

Segmento S1

Glucosa

Glucosa

Glucosa

Glucosa

ATPasa

ATPasa

SGLT2GLUT2

SGLT1GLUT1

1Na+

2Na+

Na+

K+

Na+

K+

Túbulo

Vaso

Túbulo

Vaso

‘Splay’

600

400

200

0

Reabsorbida

Tm

Filtra

da

Excre

tada

Glucosa plasmática (mg/dl)0 200 400 600 800

Gluc

osa

(mg/

min

)

Figura 1. Transportadores de glucosa en el túbulo proximal. Modificada de O. Marse-nic8.

Figura 2. Manejo renal de la glucosa. La tasa de filtración de la glucosa en el glomérulo es proporcional a la concentración plasmática de glucosa. Cuando se alcanza el transporte máximo (Tm) de glucosa en el túbulo aparece la glucosuria. Modificada de Silverman et al15.

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de glucosa17,22-25. Además se ha descrito un incremento de la expre-sión de ARN mensajero de SGLT2 y GLUT2 y un aumento de la activi-dad transportadora en cultivos de células de túbulo proximal huma-no de pacientes con diabetes tipo 2, en comparación con las de sujetos sanos26. Dicha sobreexpresión está regulada por la propia hi-perglucemia, ya que tras la corrección de esta se ha descrito una re-ducción de la expresión génica de SGLT217,22-25.

Conclusiones

El riñón participa de forma clave en diversos procesos fisiológicos como el mantenimiento de una adecuada hidratación, el equilibrio hidroelectrolítico y ácido-base, y el balance de glucosa, entre otros. En el glomérulo se produce un filtrado masivo de agua y solutos que después son reabsorbidos de forma selectiva por el túbulo proximal. Cada día los riñones filtran unos 180 g de glucosa, que son reabsor-bidos en su totalidad en el túbulo. Aproximadamente, el 90% de la glucosa es reabsorbido en el segmento S1, donde se localizan los transportadores SGLT2 y GLUT2, mientras que el 10% restante es re-absorbido en el segmento S3, donde predominan SGLT1 y GLUT1. Además, GLUT1 y GLUT2 participan en el transporte pasivo de gluco-sa a través de la membrana basolateral de las células tubulares. En pacientes con hiperglucemia, el riñón continúa reabsorbiendo gluco-sa, por lo que contribuye a perpetuar la hiperglucemia. La mayor par-te de la reabsorción renal de glucosa está mediada por transportado-res SGLT2. Varios estudios experimentales y clínicos sugieren que el bloqueo farmacológico de estos transportadores podría aportar be-neficios en el manejo de la hiperglucemia en pacientes con diabetes tipo 2.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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Tm glucosa

Radicales libres de oxígeno

Resistencia a la insulinaFallo célula β

Empeoramiento dela hiperglucemia

Glucotoxicidad

Función célula β Resistencia a la insulina

Aporte de glucosa

Daño celular

Figura 3. Efectos de la reabsorción de glucosa sobre la hiperglucemia20,21.

30 J. Segura et al / Med Clin (Barc). 2013;141(Supl 2):26-30

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