cotrimoxazol

1FARMACOLOGÍA ANTIBIOTICOS: COTRIMOXAZOL

Junio de 2014FACS - ESMH

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INDICE

INTRODUCCION..........................................................................................................2

SULFONAMIDAS..........................................................................................................3

TRIMETROPIM.............................................................................................................4

TRIMETOPRIM-SULFAMETOXAZOL..............................................................................4

MECANISMO DE ACCIÓN..........................................................................................4

CARACTRÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS:..................................................................5

Espectro antibacteriano..........................................................................................6

Eficacia antimicrobiana de la combinación de trimetoprim sulfametoxazol.........6

Resistencia bacteriana............................................................................................7

Aplicaciones terapéuticas........................................................................................7

Infecciones de vías urinarias................................................................................7

Infecciones bacterianas de vías respiratorias......................................................8

Infecciones de tubo digestivo...............................................................................8

Infección por Pneumocystis jiroveci.....................................................................8

Profilaxia en enfermos neutropénicos..................................................................9

Infecciones diversas.............................................................................................9

Efectos adversos.....................................................................................................9

RECOMENDACIONES:............................................................................................11



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COTRIMOXAZOLINTRODUCCION Las sulfonamidas fueron los primeros quimioterapéuticos eficaces que se utilizaron por vía

sistémica para prevenir y curar infecciones bacterianas en el ser humano. El advenimiento

de la penicilina y de los antibióticos disminuyó la utilización de las sulfonamidas y, en la

actualidad, ocupan un sitio relativamente menor dentro del arsenal terapéutico del médico.

Aun así, la introducción de la combinación de trimetoprim y sulfametoxazol a mediados del

decenio de 1970 ha dado un nuevo realce al uso de las sulfonamidas en la profilaxia o

tratamiento de infecciones microbianas específicas.

La introducción del trimetoprim en combinación con el sulfametoxazol constituyó un

adelanto importante en la obtención de antimicrobianos clínicamente eficaces y representó

la aplicación práctica de una consideración teórica, es decir, si dos fármacos actúan en fases

seriadas en la vía de una reacción enzimática obligada en bacterias. el resultado de la

combinación sería el sinergismo. En muchos países, se conoce dicha combinación como

cotrimoxazol. Además de la combinación con sulfametoxazol (BACTRIM, SEPTRA, otros), el

trimetoprim solo también se distribuye en presentaciones (PROLOPRIM, otros).



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SULFONAMIDASSe obtienen sulfonamidas con propiedades físicas, químicas, farmacológicas y

antibacterianas variables al añadir sustituyentes a los grupos amido (- S02-N H-R) o amino (-

NH2) del núcleo de sulfanilamida. (3)

Para mantener la actividad antibacteriana es esencial que el grupo amino en posición 4

quede libre. Las sustituciones en el radical sulfónido (SO2) no alteran la actividad

bacteriostática sino que modifican las propiedades farmacocinéticas. (2)

Las sulfonamidas tienden a ser mucho más solubles al pH alcalino que al ácido, Casi todas

se pueden preparar como sales de sodio, que se utilizan para la administración intravenosa. (3)

Las sulfamidas actúan sobre bacterias en crecimiento inhibiendo la síntesis de ácido fólico,

por lo que producen un efecto bacteriostático. (2)

Los microorganismos susceptibles a las sulfonamidas no pueden usar el folato exógeno, a

diferencia de los mamíferos, sino que deben sintetizarlo a partir de PABA. Por tal razón, es

indispensable para la producción de purinas y la síntesis de ácidos nucleicos. (3)

Por su estructura análoga a la del ácido para-aminobenzoico (PABA), las sulfamidas inhiben

competitivamente la incorporación de PABA a la pteridina para formar el ácido

tetrahidropteroico. El resultado último es una disminución de nucleótidos, con inhibición del

crecimiento bacteriano.

Se cree que también actúan inactivando otras enzimas, como deshidrogenasa o carboxilasa,

produciendo una inhibición del metabolismo intermediario bacteriano.(2)



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TRIMETROPIMEl trimetoprim, una trimetoxibenzilpirimidina, inhibe en forma selectiva a la reductasa de

ácido dihidrofó!ico bacteriana, que convierte dicho ácido en el tetrahidrofólico, un paso que

lleva a la síntesis de purinas y finalmente del DNA. (3)

Inhibe la dihidrofolato reductasa de bacterias y protozoos, con una sensibilidad 50.000-

100.000 veces superior que la enzima de células humanas. De este modo interfiere en la

transformación de dihidrofolato en tetrahidrofolato y, secundariamente, en la síntesis de

ácido desoxitimidílico, resultando en una inhibición de la síntesis de ADN y proteínas

bacterianas.

TRIMETOPRIM-SULFAMETOXAZOLEs la combinación fija de sulfametoxazol con trimetoprima en proporción 5:1, con la que se

alcanza en sangre una relación 20:1 que in vitro es la más eficaz. (2)

MECANISMO DE ACCIÓN.

La actividad antimicrobiana de la combinación de trimetoprim-sulfametoxazol se debe a su

acción en dos fases de la vía enzimática en la síntesis del ácido tetrahidrofólico. La

sulfonamida inhibe la incorporación de PABA en el ácido fólico y el trimetoprim evita la



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reducción del dihidrofolato a tetrahidrofolato (fi g. 65-3). Esta última es la forma de folato

esencial para las reacciones de transferencia de un solo carbono, por ejemplo, la síntesis de

timidilato a partir de desoxiuridilato.

La toxicidad selectiva contra los microorganismos se logra de dos maneras. Las células de

mamífero utilizan folatos preformados que obtienen de alimentos pero no los sintetizan. Aún

más, el trimetoprim es un bloqueador altamente selectivo de la reductasa de dihidrofolato

de microorganismos inferiores, y se necesita 100 000 veces más fármaco para inhibir la

reductasa humana respecto a la necesaria para inhibir la bacteriana. La situación

mencionada tiene vital importancia porque la función enzimática es crucial para todas las

especies.

Son importantes las propiedades farmacocinéticas de la sulfonamida escogida para

combinar con trimetoprim porque se busca una constancia relativa de las cifras de ambos

compuestos en el cuerpo. (1)

CARACTRÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS:

El cotrimoxazol puede administrarse por vía intravenosa u oral. Las características

farmacocinéticas de ambos componentes son similares y no se alteran sustancialmente por

su asociación (2) En la tabla 65-9 se exponen los parámetros farmacocinéticos de los

componentes del cotrimoxazol y en la tabla 65-10 el ajuste posológico en caso de

insuficiencia renal.

Absorción, distribución y excreción. Los perfiles farmacocinéticos del sulfametoxazol y

del trimetoprim están estrechamente “relacionados” (aunque no de manera perfecta) para

alcanzar una proporción constante de 20:1 en sus concentraciones en sangre y tejido. La

proporción en sangre suele exceder de 20:1 y la que se halla en tejidos suele ser menor (1).



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El trimetoprim se absorbe bien en el intestino y se distribuye de manera amplia en los

líquidos y tejidos corporales, incluido líquido cefalorraquídeo; como este fármaco es más

liposoluble que el sulfametoxazol, tiene un volumen más grande de distribución que este

último.

Por tanto, cuando se administra una parte de trimetoprim con cinco de sulfametoxazol (la

relación en la fórmula), la concentración plasmática máxima tiene una razón de 1:20, que

corresponde a la óptima para la combinación de efectos de estos fármacos in vifro. (3)

Después de una sola dosis oral de la combinación, el trimetoprim se absorbe con mayor

rapidez que el sulfametoxazol. La administración concomitante de ambos al parecer torna

lenta la absorción del sulfametoxazol. Por lo común, en cuestión de 2 h se alcanzan cifras

máximas de trimetoprim en sangre en casi todos los enfermos, en tanto que las de

sulfametoxazol se logran unas 4 h después de una sola dosis oral. Las vidas son de

alrededor de 11 y 10 h, respectivamente.

El trimetoprim se distribuye y concentra rápidamente en tejidos y, en promedio, 40% queda

ligado a proteínas plasmáticas en presencia de sulfametoxazol. El volumen de distribución

del primero es casi nueve veces mayor que el del segundo. El fármaco penetra fácilmente

en líquido cefalorraquídeo y esputo; en bilis también se identifican concentraciones grandes

de cada componente. En promedio, 65% del sulfametoxazol está ligado a proteínas

plasmáticas.

Las sulfonamidas presentan alteraciones metabólicas in vivo, en particular en el hígado.

Alrededor de 60% del trimetoprim y 25 a 50% del sulfametoxazol administrados se excretan

por la orina en cuestión de 24 h. Se ha observado que 66% de la sulfonamida no está

conjugada. También se excretan metabolitos del trimetoprim.

Las velocidades de excreción y las concentraciones de ambos compuestos en orina

disminuyen en grado relevante en personas con uremia. (1)

Espectro antibacteriano.

El espectro antibacteriano del trimetoprim es semejante al del sulfametoxazol, aunque el

primero tiene una potencia de 20 a 100 veces mayor que el segundo. Casi todos los

microorganismos gramnegativos y grampositivos son sensibles al trimetoprim, pero puede

surgir resistencia si se utiliza cada uno en forma independiente. Pseudomonas aeruginosa,

Bacteroides fragilis y enterococos suelen ser resistentes. Se advierte una variación notable

en la sensibilidad de Enterobacteriaceae al trimetoprim en diversos sitios geográficos por la

aparición amplia de resistencia mediada por plásmidos y transposones.

Eficacia antimicrobiana de la combinación de trimetoprim sulfametoxazol.

Chlamydia diphtheriae y N. meningitidis son sensibles al trimetoprim-sulfametoxazol.

Aunque casi todas las cepas de S. pneumoniae son sensibles, se ha dado un incremento

inquietante en el número de casos de resistencia.



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Se sabe que de 50 a 95% de las cepas de Staphylococcus aureus, Staphylococcus

epidermidis, S. pyogenes, el grupo viridans de estreptococos, E. coli, Proteus mirabilis,

Proteus morganii, Proteus rettgeri, especies de Enterobacter, Salmonella, Shigella,

Pseudomonas pseudomallei, Serratia y especies de Alcali genes son inhibidas por el

fármaco.

También muestran sensibilidad especies de Klebsiella, Brucella abortus, Pasteurella

haemolytica, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia enterocolitica y Nocardia asteroides. Las

cepas de Staphylococcus aureus resistentes a meticilina a pesar de que también lo son al

trimetoprim o al sulfametoxazol por separado, pueden ser sensibles a ambos en

combinación.

La interacción sinérgica entre los componentes del preparado se advierte incluso en caso de

microorganismos resistentes a una sulfonamida o con resistencia a ella y resistencia

moderada al trimetoprim.

Sin embargo, se produce un grado máximo de sinergismo cuando los microorganismos son

sensibles a ambos componentes (1). La resistencia a cotrimoxazol es menos frecuente y se

desarrolla más lentamente que a cualquiera de sus componentes. Se debe

fundamentalmente a un cambio en la permeabilidad de membrana de las bacterias (2)

Resistencia bacteriana.

La resistencia bacteriana al trimetoprim-sulfametoxazol es un problema que está

aumentando pronto, aunque es menor en relación con uno u otro de los fármacos solos. La

resistencia suele deberse a la adquisición de un plásmido que codifica una reductasa de

dihidrofolato alterada. La aparición de resistencia es un problema para el tratamiento de

muchas infecciones bacterianas. El surgimiento de S. aureus y Enterobacteriaceae

resistentes a trimetoprim-sulfametoxazol es un problema especial en enfermos de SIDA que

reciben el fármaco para profilaxia de neumonía por Pneumocystis jiroveci (antes

Pneumocystis carinii) (1).

Aplicaciones terapéuticas.El cotrimoxazol se utiliza en el tratamiento de infecciones agudas y crónicas del tracto

urinario, respiratorio, sinusitis, gastroenteritis e infecciones de cualquier otra localización

producidas por bacterias sensibles.

Es tratamiento de primera elección en las infecciones por Stenotrophomonas maltophilia

Infecciones de vías urinarias.El tratamiento de infecciones no complicadas de las vías urinarias inferiores a base de

trimetoprim-sulfametoxazol suele ser muy eficaz contra bacterias sensibles. El preparado

produce un mejor efecto terapéutico que uno u otro de sus componentes por separado

cuando los microorganismos infectantes pertenecen a la familia Enterobacteriaceae. Una



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sola dosis (320 mg de trimetoprim y 1 600 mg de sulfametoxazol en adultos) ha sido eficaz

en algunos casos de infecciones agudas no complicadas de vías urinarias.

La combinación al parecer muestra eficacia especial en infecciones crónicas y recurrentes

de vías urinarias. Quizá resulten eficaces dosis pequeñas (200 mg de sulfametoxazol y 40

mg de trimetoprim diariamente, o dos a cuatro veces dichas dosis, una o dos veces por

semana) para disminuir el número de infecciones recurrentes en las vías urinarias en

adultos. El efecto anterior tal vez dependa de concentraciones terapéuticas de trimetoprim

en secreciones vaginales. Es posible eliminar a Enterobacteriaceae que rodean al orificio

uretral o disminuir su número en grado extraordinario, y con ello aminorar la probabilidad de

una reinfección ascendente.

También se han observado niveles terapéuticos de trimetoprim en las secreciones

prostáticas y la combinación con sulfametoxazol resulta eficaz para combatir la prostatitis

bacteriana.

Infecciones bacterianas de vías respiratorias. El trimetoprim-sulfametoxazol resulta eficaz en exacerbaciones agudas de bronquitis

crónica.

La administración de 800 a 1 200 mg de sulfametoxazol en combinación con 160 a 240 mg

de trimetoprim, dos veces al día, parece ser eficaz para disminuir fiebre, purulencia,

volumen de esputo y flemas, así como la cuantificación bacteriana en éstos. El trimetoprim-

sulfametoxazol no debe utilizarse para tratar la faringitis por estreptococos porque no los

erradica, pero muestra eficacia contra la otitis media aguda en niños y contra la sinusitis

aguda de maxilar superior en adultos, causadas por cepas sensibles de H. influenzae y S.

pneumoniae.

Infecciones de tubo digestivoEs un fármaco de segunda elección (los medicamentos preferentes son ceftriaxona o una

fluoroquinolona) contra la tifoidea, pero la resistencia se ha vuelto un problema creciente.

En adultos, el trimetoprim-sulfametoxazol parece ser eficaz en dosis de 800 mg del

segundo, y de 160 mg del primero cada 12 h, durante 15 días. Esta parece ser eficaz en el

tratamiento de portadores de cepas sensibles de Salmonella typhi y otras especies de

Salmonella (1).

La enteritis causada por Shigella o la «diarrea del viajero» por E. coli se tratan con

cotrimoxazol, 160/800 mg cada 12 h durante 5 días (2).

Sin embargo, la enfermedad diarreica debida a E. coli entero-hemorrágica puede aumentar

el riesgo de síndrome hemolítico-urémico, quizá al incrementar la liberación de toxinas de

Shiga por las bacterias (1).

Infección por Pneumocystis jiroveci. La combinación de dosis altas de los dos fármacos (trimetoprim, 15 mg/kg/día y

sulfametoxazol, 100 mg/kg/día en tres o cuatro dosis) resulta eficaz contra la infección

grave por el microorganismo mencionado en sujetos con síndrome de inmunodeficiencia

adquirida. Desde el comienzo de la terapéutica contra Pneumocystis, hay que administrar



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glucocorticoides como fármaco coadyuvante en individuos con PO2, menor de 70 mmHg o

un gradiente alveolo- arterial mayor de 35 mmHg. Sin embargo, la incidencia de efectos

adversos es grande con tales regímenes. Se ha utilizado con buenos resultados en

individuos con SIDA y neumonía menos grave (PO2 mayor de 60 mmHg) una dosis oral

menor, como la combinación de 800 mg de sulfametoxazol y 160 mg de trimetoprim, dos

veces al día. La profilaxia con las dosis mencionadas, una vez al día o tres veces por

semana, evita la neumonía causada por Pneumocystis en pacientes con el síndrome de

inmunodeficiencia adquirida (1).

Entre las de mayor relevancia cabe destacar la neumonía por Pneumocystis carinii. El

cotrimoxazol es el tratamiento de elección en estos pacientes; se utiliza a dosis de 20

mg/kg/día de trimetoprima y 100 mg/kg/día de sulfametoxazol en cuatro dosis al día durante

14-21 días, por vía oral o intravenosa. Como profilaxis se administran 5 mg/kg de

trimetoprima y 25 mg/kg de sulfametoxazol al día. En el 70-80% de los pacientes se produce

curación de la enfermedad. En el sida resulta menos tóxica la pentamidina. En el resto de

los pacientes o cuando el diagnóstico no está del todo claro se prefiere el cotrimoxazol dada

su tolerancia (menos efectos adversos y menos graves) y su mayor espectro de acción (2).

Profilaxia en enfermos neutropénicos.

Varios estudios han mostrado la eficacia de la terapéutica de dosis bajas a base de 150

mg/m2 de superficie corporal de trimetoprim y 750 mg/m2 de superficie corporal de

sulfametoxazol en la profilaxia de la infección por P. jiroveci. Se observó además protección

notable contra la sepsis por bacterias gran-negativas al usar la combinación (800 mg de

sulfametoxazol más 160 mg de trimetoprim) dos veces al día, en individuos fuertemente

neutropénicos. La aparición de bacterias resistentes puede limitar el uso de la mezcla como

profiláctico en la proporción mencionada.

Infecciones diversas.

Las nocardiosis han sido tratadas con buenos resultados, pero se ha sabido de fracasos. Se

considera que el tratamiento más indicado en la brucelosis es la combinación de doxiciclina

y estreptomicina o gentamicina, pero trimetoprim-sulfametoxazol puede ser un sustitutivo

eficaz de la combinación con doxiciclina. El trimetoprim-sulfametoxazol también se ha

utilizado con buenos resultados en el tratamiento de enfermedad de Whipple, infección por

Stenotrophomonas maltophilia, y los parásitos intestinales Cyclospora e Isospora.

También se ha usado trimetoprim-sulfametoxazol contra cepas de S. aureus resistentes a

meticilina (1).

El cotrimoxazol también puede estar indicado en infecciones gonocócicas orofaríngeas

producidas por N. gonorrhoeae productora de penicilinasas, a dosis de 560/2.800 mg, en

dosis única diaria durante 5 días. Puede considerarse como tratamiento alternativo en

infecciones por Brucella, Nocardia, Legionella yListeria (2).



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Efectos adversos.

No hay datos de que la administración de trimetoprim-sulfametoxazol en las dosis

encomendadas induzca deficiencia de folato en personas normales. No obstante, es

relativamente pequeño el margen entre la toxicidad para las bacterias y la correspondiente

a seres humanos cuando las células del paciente muestran deficiencia de folato. En tales

casos, la combinación mencionada puede causar o desencadenar megaloblastosis,

leucopenia o trombocitopenia.

En el uso diario, la combinación parece ser poco tóxica. Cerca de 75% de los efectos

adversos se manifiestan en la piel. La dermatitis exfoliativa, el síndrome de Stevens-Johnson

y la necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) son infrecuentes y afectan más bien a

personas de edad avanzada.

La náusea y el vómito son las reacciones gastrointestinales más frecuentes y la diarrea es

infrecuente.La glositis y estomatitis son relativamente comunes. A veces surge ictericia leve

y transitoria y al parecer posee las características histológicas de la hepatitis colestásica

alérgica.

Las reacciones del sistema nervioso central (SNC) consisten en cefalalgia, depresión y

alucinaciones que se sabe son producidas por sulfonamidas. Las reacciones hematológicas,

además de las mencionadas, incluyen varios tipos de anemia (aplásica, hemolítica y

macrocítica); trastornos de la coagulación, granulocitopenia, agranulocitosis, púrpura,

púrpura de Henoch-Schönlein y sulfahemoglobinemia.

Puede haber perturbación permanente de la función renal con el uso de trimetoprim-

sulfametoxazol en personas con nefropatía, y en individuos con función renal normal se ha

observado una disminución reversible en la depuración de creatinina.

Los enfermos de SIDA a menudo manifiestan hipersensibilidad al recibir trimetoprim-

sulfametoxazol. Estas reacciones adversas comprenden exantema, neutropenia, síndrome

de Stevens-Johnson, síndrome de Sweet e infiltrados pulmonares. Es posible continuar el

tratamiento por medio de desensibilización por vía oral rápida.

AGUNAS INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

En ancianos en tratamiento con diuréticos tiazídicos, principamente en ancianos puede

aumentar la incidencia de trombocitopenia con púrpura.

El cotrimoxazol inhibe el metabolismo de la fenitoína, aumenta el de la ciclosporina A y

puede potenciar su nefrotoxicidad (2).

Ciclosporina: eleva el riesgo de rechazo al transplante.

Puede potenciar los efectos tóxicos de metotrexato.

Mayor riesgo de hapatotoxicidad con: amiodarona, andrógenos, AINEs, estrógenos,

Fenitoína, Fluconazol, halotano, isoniazida, paracetamol, rifampicina ácido valproico.



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Mayor riesgo de hemólisis con agentes hemolíticos como: hipoglucemiantes orales,

metildopa, nitrofuranos.

Mayorr riesgo de sangrado con Warfarina.

Anticonvulsivos tipo hidantoína: aumento de las concentraciones séricas de los mencionados

medicamentos.

Anticonceptivos orales como estrógeno: puede disminuir la eficacia de los anticonceptivos

orales.

Agentes antagonistas del folato: puede provocar anemia megaloblástica.

Rifampicina: disminuye su vida media y aumenta la eliminación de trimetoprina

RECOMENDACIONES: En el embarazo: Atravieza la placenta. Se estima que el fármaco puede interferir en el

metabolismo del ácido fólico en el feto. Está contraindicado en el embarazo a término. No se

ha establecido la seguridad de su uso durante la gestación por lo cual no se debe utilizar ,

para tal motivo evaluar criterio riego/ beneficio.

Durante la lactancia: Se excreta en la leche materna. Puede producir kernicterus, e interferir

en el metabolismo del ácido fólico, en aquellos con deficiencia de G6PD es capaz de producir

anemia hemolítica. Está contraindicado durante la lactancia.

En pediatría: Está contraindicado en menores de dos meses.

En geriatría: son más sensibles a la depresión de la médula ósea, trompocitopenia con o sin

púrpura y reacciones cutáneas graves.

En insuficiencia renal ajustar dosis

En insuficiencia hepática: administrar con precaución en pacientes ancianos con alcoholismo

crónico, por el riesgo de acentuar los efectos mieloides. Se puede producir necrosis hepática

fulminante.



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BIBLIOGRAFÍA

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Ed. México D. F. editorial El Alfil; 2011.

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Teórico-Práctico. 2da Ed. México D. F. editorial El Manual Moderno; 2004

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Lois, R. Anestesiología Clínica. 1era Ed. La Habana: editorial Ciencias Médicas; 2006.

http://www.sacd.org.ar/

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