dan boneh, christopher dunworth, richard j. lipton and jiri sgall- on the computational power of dna

8/3/2019 Dan Boneh, Christopher Dunworth, Richard J. Lipton and Jiri Sgall- On The Computational Power of DNA

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2/16

O n T h e C o m p u t a t i o n a l P o w e r o f D N A

D a n B o n e h C h r i s t o p h e r D u n w o r t h R i c h a r d J . L i p t o n

3

d a b o @ c s . p r i n c e t o n . e d u c t d @ c s . p r i n c e t o n . e d u r j l @ c s . p r i n c e t o n . e d u

D e p a r t m e n t o f C o m p u t e r S c i e n c e

P r i n c e t o n U n i v e r s i t y

P r i n c e t o n , N J 0 8 5 4 4

J i r S g a l l

y

s g a l l j @ m b o x . c e s n e t . c z

M a t h e m a t i c a l I n s t i t u t e , A V

C R

Z i t n a 2 5

1 1 5 6 7 P r a h a 1

C z e c h R e p u b l i c

A b s t r a c t

W e s h o w h o w D N A b a s e d c o m p u t e r s c a n b e u s e d t o s o l v e t h e s a t i s a b i l i t y p r o b l e m f o r

b o o l e a n c i r c u i t s . F u r t h e r m o r e , w e s h o w h o w D N A c o m p u t e r s c a n s o l v e o p t i m i z a t i o n p r o b -

l e m s d i r e c t l y w i t h o u t r s t s o l v i n g s e v e r a l d e c i s i o n p r o b l e m s . O u r m e t h o d s a l s o e n a b l e r a n d o m

s a m p l i n g o f s a t i s f y i n g a s s i g n m e n t s .

1 I n t r o d u c t i o n

I n t h e v e r y s h o r t h i s t o r y o f D N A ( d e o x y r i b o n u c l e i c a c i d ) b a s e d c o m p u t i n g t h e r e h a v e a l r e a d y b e e n

a n u m b e r o f e x c i t i n g r e s u l t s . F i r s t w a s A d l e m a n ' s [ 1 ] b e a u t i f u l i n s i g h t t h a t b i o l o g i c a l e x p e r i m e n t s

c o u l d s o l v e t h e D i r e c t e d H a m i l t o n i a n P a t h p r o b l e m ( D H P ) . T h e n L i p t o n [ 1 2 ] s h o w e d h o w t o u s e

D N A t o s o l v e m o r e g e n e r a l p r o b l e m s , n a m e l y t o n d s a t i s f y i n g a s s i g n m e n t s f o r a r b i t r a r y ( d i r e c t e d )

c o n t a c t n e t w o r k s , w h i c h i n c l u d e s t h e i m p o r t a n t c a s e o f a r b i t r a r y b o o l e a n f o r m u l a s .

S i n c e t h e n t h e r e h a s b e e n a n u m b e r o f p a p e r s o n D N A c o m p u t a t i o n . M o s t o f t h e s e r e s u l t s a r e

o f t h e f o l l o w i n g f o r m : G i v e n e n o u g h s t r a n d s o f D N A a n d c e r t a i n b i o l o g i c a l o p e r a t i o n s , o n e c a n

s i m u l a t e s o m e c l a s s i c m o d e l o f c o m p u t a t i o n e c i e n t l y . S o m e c o m p a r e t o f o r m u l a s , s o m e t o c i r c u i t s ,

o t h e r s t o 1 - t a p e n o n d e t e r m i n i s t i c T u r i n g m a c h i n e s .

T h e g o a l o f t h i s p a p e r i s t w o f o l d .

3

S u p p o r t e d i n p a r t b y N S F C C R { 9 3 0 4 7 1 8 .

y

P a r t i a l l y s u p p o r t e d b y g r a n t s A 1 1 9 1 0 7 a n d A 1 0 1 9 6 0 2 o f A V

C R . P a r t o f t h i s w o r k w a s d o n e a t I n s t i t u t e o f

C o m p u t e r S c i e n c e , H e b r e w U n i v e r s i t y , J e r u s a l e m , I s r a e l ; p a r t i a l l y s u p p o r t e d b y G o l d a M e i r P o s t g r a d u a t e F e l l o w s h i p .

1


3/16

F i r s t , w e s i g n i c a n t l y g e n e r a l i z e t h e p r e v i o u s r e s u l t s o n s i m u l a t i n g c l a s s i c a l c o m p u t a t i o n s u s i n g

D N A .

W e s h o w h o w t o c o m p u t e e c i e n t l y s a t i s f y i n g a s s i g n m e n t s f o r g e n e r a l b o o l e a n c i r c u i t s w i t h

a r b i t r a r y b i n a r y g a t e s . T h i s s o l v e s o n e o f t h e m a i n o p e n p r o b l e m s f r o m [ 1 2 ] , w h e r e o n l y t h e c a s e

o f c o n t a c t n e t w o r k s i s s t u d i e d . W e a l s o s h o w t h a t i t i s p o s s i b l e t o u s e D N A t o d o a p p r o x i m a t e

c o u n t i n g o f s a t i s f y i n g a s s i g n m e n t s , w h i c h m e a n s t h a t D N A c a n b e u s e d t o d o c o m p u t a t i o n s t h a t

g o b e y o n d N P . ( S e c t i o n 4 . 1 )

W e a l s o s h o w h o w t o s o l v e d i r e c t l y N P - h a r d o p t i m i z a t i o n p r o b l e m s l i k e M A X - C l i q u e o r M A X -

C i r c u i t - S a t i s a b i l i t y ( g i v e n a c i r c u i t , n d a s a t i s f y i n g a s s i g n m e n t i n w h i c h t h e l a r g e s t n u m b e r o f

v a r i a b l e s a r e s e t t o t r u e ) . ( S e c t i o n 4 . 2 )

A s a l a s t i m p r o v e m e n t , w e s h o w h o w t h e c o m p u t a t i o n c a n b e d o n e m o r e e c i e n t l y i f w e k n o w

t h a t a l l t h e s a t i s f y i n g a s s i g n m e n t s f a l l i n s o m e s i m p l e s u b s e t , l i k e a r e g u l a r l a n g u a g e . ( S e c t i o n 4 . 3 )

O u r s e c o n d g o a l i s t o p r e s e n t a s t a n d a r d f r a m e w o r k a n d s u r v e y t h e m a n y r e s u l t s a n d c l a i m s

a b o u t t h e c o m p u t a t i o n a l p o w e r o f D N A . T h i s i s i m p o r t a n t i f w e a r e t o e v e n t u a l l y b e a b l e t o

u n d e r s t a n d t h e p o w e r o f D N A b a s e d c o m p u t e r s . ( S e c t i o n s 2 a n d 3 )

I n t h i s p a p e r w e a s s u m e t h a t t h e b i o l o g i c a l o p e r a t i o n s a r e p e r f e c t . I t i s i m p o r t a n t t o k n o w w h a t

t h e u l t i m a t e l i m i t s a r e w i t h o u t e r r o r s { i f i n t h e e r r o r - f r e e c a s e D N A c a n n o t d o e x c i t i n g t h i n g s , t h e n

t h e r e i s n o h o p e i n t h e r e a l i s t i c c a s e . F o r t h e s a k e o f c o m p l e t e n e s s w e n o t e t h a t s e v e r a l r e s e a r c h e r s

h a v e a l r e a d y b e g u n t o t a k e s t e p s t o m a k e D N A a l g o r i t h m s m o r e n o i s e t o l e r a n t [ 8 , 1 0 , 3 ] .

2 C o m p a r i s o n o f s e v e r a l D N A c o m p u t i n g r e s u l t s

T a b l e 1 d e s c r i b e s t h e r e s u l t s o n s i m u l a t i o n o f v a r i o u s c l a s s i c a l c o m p u t a t i o n a l m o d e l s u s i n g D N A

c o m p u t a t i o n .

E a c h r e s u l t i s \ r a t e d " i n t w o w a y s : h o w m a n y b i o l o g i c a l s t e p s d o e s i t t a k e a n d h o w m a n y D N A

s t r a n d s d o e s i t u s e ? R a t i n g a l g o r i t h m s o n t h e s e a t t r i b u t e s i s n o t n e w . T h i s a l r e a d y o c c u r s i n t h e

a r e a o f p a r a l l e l a l g o r i t h m s . A p a r a l l e l a l g o r i t h m m u s t b e f a s t , i . e . t a k e f e w p a r a l l e l s t e p s . H o w e v e r ,

i t a l s o m u s t u s e r e l a t i v e l y f e w p a r a l l e l p r o c e s s o r s . T h u s , a n a l g o r i t h m t h a t t a k e s O ( l o g n ) s t e p s

b u t u s e s n

4

p r o c e s s o r s i s n o t p r a c t i c a l . S i n c e s t r a n d s o f D N A a r e u s e d a s p a r a l l e l p r o c e s s o r s i t i s

n a t u r a l t o r a t e t h e m i n t h i s d u a l m a n n e r .

B y t h e n u m b e r o f D N A s t r a n d w e u n d e r s t a n d t h e n u m b e r o f d i s t i n c t s t r a n d s t h a t m a y a p p e a r

i n t h e s a m e t e s t t u b e d u r i n g t h e c o u r s e o f t h e a l g o r i t h m ( e . g . o u r c i r c u i t s a t i s a b i l i t y a l g o r i t h m

u s e s 2

n

d i e r e n t s t r a n d s i n e a c h t e s t t u b e , b u t d u r i n g t h e c o u r s e o f t h e a l g o r i t h m t h e s e s t r a n d s a r e

m o d i e d b y a p p e n d i n g t h e i n t e r m e d i a t e r e s u l t s ) . T h i s a p p r o x i m a t e l y c o r r e s p o n d s t o t h e v o l u m e

o f t h e t e s t t u b e . T o b e m o r e p r e c i s e , w e s h o u l d a l s o i n c l u d e t h e l e n g t h o f t h e s t r a n d s ; h o w e v e r

t h i s t u r n s o u t t o b e m u c h l e s s r e l e v a n t , a s t h e l e n g t h o f t h e s t r a n d s i s u s u a l l y l i n e a r i n t h e s i z e

o f t h e p r o b l e m , w h i l e t h e n u m b e r o f s t r a n d s i s e x p o n e n t i a l . F o r t h e p u r p o s e s o f e v a l u a t i n g t h e

\ p r a c t i c a l i t y " o f D N A a l g o r i t h m s w e a s s u m e t h a t 1 0

2 1

i s a n u p p e r b o u n d o n t h e n u m b e r o f D N A

s t r a n d s t h a t a r e a v a i l a b l e t o a n a l g o r i t h m . I t w i l l b e u s e f u l t o k e e p i n m i n d t h a t 1 0

2 1

2

7 0

.

B y t h e n u m b e r o f s t e p s w e s i m p l y m e a n t h e t o t a l n u m b e r o f b i o l o g i c a l o p e r a t i o n s d u r i n g t h e

a l g o r i t h m . W e d o n o t d i s t i n g u i s h b e t w e e n t h e d i e r e n t o p e r a t i o n s h e r e , e v e n t h o u g h t h e t i m e

n e e d e d f o r e a c h o f t h e m m a y b e v e r y d i e r e n t . W e d i s c u s s t h e d i e r e n t o p e r a t i o n s l a t e r i n t h i s

s e c t i o n . W e a l s o d o n o t a c c o u n t f o r t h e p o s s i b i l i t y o f e x e c u t i n g s o m e o f t h e o p e r a t i o n s i n p a r a l l e l ,

2


4/16

w h i c h w o u l d a d d a d d i t i o n a l d i m e n s i o n t o t h e c l a s s i c a t i o n ; w e s h o u l d n o t e h o w e v e r t h a t t h i s i s

i m p o r t a n t i n t h e m e n t i o n e d D E S r e s u l t [ 6 ] .

A f u r t h e r d e s c r i p t i o n o f e a c h e n t r y i s g i v e n b e l o w . S o l v i n g t h e s a t i s a b i l i t y p r o b l e m f o r c i r c u i t s

m e a n s t o d e c i d e i f t h e r e i s a s a t i s f y i n g a s s i g n m e n t o f a b o o l e a n c i r c u i t p r e s e n t e d t o u s , i . e . t o d e c i d e

i f i t i s p o s s i b l e t o s e t t h e i n p u t s o f t h e c i r c u i t s o t h a t t h e c i r c u i t c o m p u t e s 1 ; s i m i l a r l y f o r o t h e r

d e v i c e s .

P r o b l e m B i o S t e p s S t r a n d s

( 1 ) D i r e c t e d H a m i l t o n i a n p a t h O ( n ) n !

( ) C o n t a c t n e t w o r k s a t i s a b i l i t y O ( s )

n

( 3 ) C i r c u i t s a t i s a b i l i t y O ( s )

n

( 4 ) M A X - C i r c u i t - S a t i s a b i l i t y O ( s )

n

( 5 ) R e g u l a r - C i r c u i t - S a t i s a b i l i t y O ( s )

n

( 6 ) 1 - t a p e N T M O ( t )

N

( 6 a ) C i r c u i t s a t i s a b i l i t y v i a ( 6 ) 2 ( s

)

n

( 7 ) C e l l u l a r A u t o m a t a 1 t 1 S

( 8 ) P S P A C E O ( S )

S

( 9 ) P o l y n o m i a l H i e r a r c h y O ( s )

n

T a b l e 1 : M a i n r e s u l t s . N e w r e s u l t s a r e b o l d . W e u s e s t o d e n o t e t h e s i z e o f t h e c o m p u t a t i o n

( c i r c u i t , c o n t a c t n e t w o r k , e t c . ) b e i n g s i m u l a t e d . T h e v a r i o u s p a r a m e t e r s i n t h e t a b l e a r e e x p l a i n e d

i n m o r e d e t a i l i n t h e t e x t .

H e r e a r e s o m e m o r e s p e c i c c o m m e n t s a b o u t t h e r e s u l t s f r o m T a b l e 1 :

( 1 ) T h i s i s t h e f a m o u s r e s u l t o f A d l e m a n t h a t s h o w s t h a t D i r e c t e d H a m i l t o n i a n P a t h p r o b l e m

c a n b e s o l v e d b y a D N A b a s e d c o m p u t e r [ 1 ] . H i s m e t h o d a l s o i m p l i e s t h e s a m e f o r a n y N P p r o b l e m

v i a r e d u c t i o n s . H o w e v e r , t h e d i c u l t y w i t h u s i n g t h i s m e t h o d f o r g e n e r a l N P p r o b l e m s i s t h a t i t

u s e s t o o m a n y s t r a n d s o f D N A t o b e p r a c t i c a l f o r l a r g e s c a l e p r o b l e m s . F o r g r a p h s w i t h n v e r t i c e s ,

a n d h e n c e f o r t h e p r o b l e m s t h a t r e d u c e t o t h e m , t h e a l g o r i t h m c o u l d r e q u i r e u p t o n ! d i e r e n t

s t r a n d s . F o r D H P i t i s , h o w e v e r , e c i e n t , a s t h e r e a r e a c t u a l l y n ! p o t e n t i a l s o l u t i o n . A c c o r d i n g l y ,

e n c o d i n g t h e p r o b l e m v i a b o o l e a n c i r c u i t s a n d u s i n g o u r n e w a l g o r i t h m s l e a v e s u s w i t h

2 ( n l o g n )

s t r a n d s , a s w e w o u l d e n c o d e e a c h n o d e o f t h e p a t h b y l o g n b i t s .

( ) T h i s i s t h e r e s u l t o f L i p t o n [ 1 ] t h a t S A T ( s a t i s a b i l i t y f o r f o r m u l a s i n c o n j u n c t i v e n o r m a l

f o r m ) a n d m o r e g e n e r a l l y c o n t a c t n e t w o r k s a t i s a b i l i t y ( w h i c h i n c l u d e s g e n e r a l b o o l e a n f o r m u l a

s a t i s a b i l i t y ) c a n b e d o n e i n t i m e l i n e a r i n t h e s i z e o f t h e n e t w o r k ( r e s p . f o r m u l a ) . T h e k e y

i m p r o v e m e n t i n t h i s m e t h o d i s t h a t i t w o r k s f o r a m o r e g e n e r a l c l a s s o f p r o b l e m s , w h i l e t h e n u m b e r

o f s t r a n d s i s o n l y

n

w h e r e n i s t h e n u m b e r o f v a r i a b l e s .

( 3 ) : W e s h o w t h a t u s i n g D N A w e c a n e c i e n t l y n d s a t i s f y i n g a s s i g n m e n t s f o r g e n e r a l b o o l e a n

c i r c u i t s w i t h f a n - i n t w o ( i . e . w i t h a r b i t r a r y b i n a r y g a t e s ) , w h i c h s i g n i c a n t l y i m p r o v e s t h e r e s u l t

f r o m [ 1 ] . T h e f a c t t h a t c i r c u i t s a r e v e r y e c i e n t f o r a w i d e v a r i e t y o f p r o b l e m s a n d t h e y a r e e a s y

t o d e s i g n , u n l i k e e c i e n t T u r i n g m a c h i n e s o r c o n t a c t n e t w o r k s , m a k e s t h i s r e s u l t a p p l i c a b l e f o r

p r a c t i c a l p r o b l e m s . I n T a b l e 1 t h e n u m b e r o f g a t e s i n t h e c i r c u i t i s d e n o t e d b y s a n d t h e n u m b e r

o f i n p u t v a r i a b l e s i s d e n o t e d b y n .

3


5/16

( 4 ) : W e e x t e n d t h e r e s u l t s ( 2 ) a n d ( 3 ) t o h a n d l e t h e c a s e o f c o r r e s p o n d i n g o p t i m i z a t i o n p r o b l e m s :

s o l v i n g M A X - C i r c u i t - S a t i s a b i l i t y m e a n s n d i n g a s a t i s f y i n g a s s i g n m e n t f o r a b o o l e a n c i r c u i t h e r e

t h e l a r g e s t n u m b e r o f v a r i a b l e s i s s e t t o t r u e . T h i s i s e a s y t o d o v i a b i n a r y s e a r c h u s i n g t h e r e s u l t s

( 2 ) a n d ( 3 ) . H o w e v e r , t h e p o i n t i s t h a t w e c a n a v o i d a n y s l o w d o w n a t a l l . T h i s i s a r e c u r r e n t t h e m e

t h r o u g h o u t o u r w o r k : C o n s t a n t s M a t t e r ! I n D N A b a s e d c o m p u t e r s s i n c e t h e n u m b e r o f s t r a n d s i s

l i m i t e d a n d t h e s t e p s a r e v e r y s l o w o n e m u s t b e v e r y c a r e f u l t o a v o i d c e r t a i n \ s t a n d a r d " t r i c k s . I f

t h e s e t r i c k s i n c r e a s e s t r a n d s o r s t e p s g r e a t l y t h e y m a y m a k e a r e s u l t t o t a l l y i m p r a c t i c a l .

( 5 ) : T h e r e s u l t s ( 3 ) a n d ( 4 ) c a n b e m a d e m o r e e c i e n t b y c o m b i n i n g t h e m w i t h n i t e s t a t e

m a c h i n e s . L e t L = L

1

\ L

2

b e a s e t o f n b i t b i n a r y s t r i n g s w h e r e L

1

c a n b e r e c o g n i z e d b y a c i r c u i t

w i t h s g a t e s a n d L

2

c a n b e r e c o g n i z e d b y a s t a t e a u t o m a t o n w i t h k s t a t e s . W e s h o w t h a t a D N A

s o l u t i o n r e p r e s e n t i n g a l l s t r i n g s i n L c a n b e c o n s t r u c t e d u s i n g O ( k n + s ) s y n t h e s i z e d o l i g o s a n d

O ( s ) e x t r a c t i o n s t e p s . T h i s g e n e r a l i z a t i o n i n c r e a s e s t h e e c i e n c y o f t h e a l g o r i t h m s p r e s e n t e d i n

( 3 ) a n d ( 4 ) s i n c e o n e c a n r e d u c e t h e s i z e o f a c i r c u i t b y i m p l e m e n t i n g p a r t o f i t a s a n a u t o m a t o n .

( 6 ) a n d ( 6 a ) : T h e r s t r e s u l t s h o w s t h a t D N A c a n s i m u l a t e a 1 - t a p e n o n d e t e r m i n i s t i c T u r i n g

m a c h i n e . H e r e t m e a n s t h e t i m e a n d N t h e n u m b e r o f n o n d e t e r m i n i s t i c b i t s u s e d b y t h e T u r i n g

m a c h i n e . T h e l a t t e r r e s u l t p o i n t s o u t t h e r e a s o n t h a t 1 - t a p e N T M ' s a r e m a i n l y o f t h e o r e t i c a l

i n t e r e s t . W h i l e 1 - t a p e N T M ' s c a n d o b o o l e a n c i r c u i t s a t i s a b i l i t y i n O ( s

2

) t i m e , i t i s i n g e n e r a l

i m p o s s i b l e t o d o i t i n b e t t e r t i m e t h a n ( s

2

) a s t h e r e a r e m a n y q u a d r a t i c l o w e r b o u n d s o n t h e

t i m e r e q u i r e d f o r 1 - t a p e T M ' s t o d o e v e n s i m p l e t a s k s . W e f e e l t h a t , t h e r e f o r e , t h i s r e s u l t i s n o t o f

g r e a t p r a c t i c a l i m p o r t a n c e . T h e r e s u l t w a s d i s c o v e r e d b y s e v e r a l a u t h o r s u s i n g v a r i o u s s i g n i c a n t l y

d i e r e n t c o n s t r u c t i o n s . S e e f o r e x a m p l e B e a v e r [ 5 ] , P a p a d i m i t r i o u [ 1 3 ] , R o t h e m u n d [ 1 6 ] , S m i t h a n d

S c h w e i t z e r [ 1 8 ] , R o o a n d W a g n e r [ 1 5 ] .

( 7 ) : T h i s i s a c o n s t r u c t i o n d u e t o W i n f r e e [ 2 1 ] w h i c h s h o w s h o w c o m p l i c a t e d D N A p a t t e r n s

c a n b e u s e d t o s i m u l a t e c e l l u l a r a u t o m a t a . T h e n u m b e r o f n u c l e o t i d e s u s e d b y t h e D N A p a t t e r n i s

p r o p o r t i o n a l t o t h e p r o d u c t o f t h e s p a c e u s e d b y t h e a u t o m a t a ( S ) a n d t h e n u m b e r o f g e n e r a t i o n s

f o r w h i c h i t i s r u n ( t ) . T h e a t t r a c t i v e f e a t u r e o f t h i s m o d e l i s t h a t c o m p u t a t i o n s a r e d o n e i n v i t r o .

U n l i k e o t h e r m o d e l s , n o i n t e r v e n t i o n o f a l a b t e c h n i c i a n i s r e q u i r e d .

( 8 ) : T h i s i s t h e r e s u l t o f B e a v e r [ 5 ] , R e i f [ 1 4 ] a n d P a p a d i m i t r i o u [ 1 3 ] t h a t i t i s p o s s i b l e t o

s i m u l a t e P S P A C E w i t h D N A o p e r a t i o n s ; S d e n o t e s t h e s p a c e n e e d e d . T h i s , t o o , i s m a i n l y a

t h e o r e t i c a l r e s u l t . T h e p r o b l e m i s t h a t t h e s e m e t h o d s u s e b i o l o g i c a l o p e r a t i o n s t h a t a r e l i k e l y t o b e

i m p o s s i b l e t o i m p l e m e n t i n p r a c t i c e . V e r y r o u g h l y s p e a k i n g , t h e s e o p e r a t i o n s e x p e c t t h a t s t r a n d s

o f D N A w i l l a n n e a l w i t h t h e i r e x a c t c o u n t e r p a r t s , i n p a r a l l e l f o r a l l d i e r e n t s t r a n d s i n t h e t e s t

r u b e . I t s e e m s t o b e t h e c a s e t h a t f o r t h i s t o b e f e a s i b l e i n c o n s t a n t t i m e , t h e n u m b e r o f c o p i e s o f

e a c h s t r a n d n e e d s t o b e o f t h e s a m e o r d e r o f m a g n i t u d e a s t h e n u m b e r o f d i s t i n c t s t r a n d s . U s i n g 2

7 0

a s t h e b o u n d o n t h e n u m b e r o f a v a i l a b l e s t r a n d s i t f o l l o w s t h a t o n e c a n u s e t h e s e m e t h o d s t o r u n

a l g o r i t h m s w h i c h r e q u i r e a t m o s t a b o u t 3 5 b i t s o f s p a c e . S u c h a l g o r i t h m s c a n b e e a s i l y s i m u l a t e d

o n c o n v e n t i o n a l m a c h i n e s . H e n c e , a n y p r o b l e m t h a t c a n b e s o l v e d i n D N A u s i n g t h i s t e c h n i q u e

c o u l d a l s o b e s o l v e d o n a c o n v e n t i o n a l m a c h i n e .

( 9 ) : T h i s r e s u l t s h o w s h o w t o s i m u l a t e t h e p o l y n o m i a l t i m e h i e r a r c h y ; n n o w r e f e r s t o t h e t o t a l

n u m b e r o f a l l q u a n t i e d v a r i a b l e s . U n f o r t u n a t e l y , l i k e ( 9 ) i t r e q u i r e s t h e m a n i p u l a t i o n o f D N A i n

w a y s w h i c h i s u n l i k e l y t o w o r k i n p r a c t i c e . I t a p p e a r e d i n t h e p r e v i o u s v e r s i o n o f t h i s p a p e r [ 7 ] ,

b u t w e o m i t i t i n t h e c u r r e n t v e r s i o n b e c a u s e o f o u r d o u b t s a b o u t i t s p r a c t i c a l r e l e v a n c e .

N e x t w e c o m p a r e t h e r e s u l t s b a s e d o n t h e o p e r a t i o n s t h a t t h e y u s e . I n o u r m o d e l o f D N A c o m -

p u t a t i o n , a s i n t r o d u c e d b y L i p t o n i n [ 1 2 ] a n d d e s c r i b e d i n m o r e d e t a i l i n S e c t i o n 3 , a c o m p u t a t i o n

4


6/16

i s j u s t a s e q u e n c e o f t e s t t u b e s . E a c h t e s t t u b e c o n t a i n s m a n y s t r a n d s o f D N A t h a t e n c o d e c e r t a i n

c o m p u t a t i o n s . E a c h s u b s e q u e n t t e s t t u b e i s c r e a t e d f r o m e a r l i e r o n e s b y s o m e b i o l o g i c a l o p e r a t i o n .

W e d e s c r i b e t h e o p e r a t i o n s i n m o r e d e t a i l i n t h e n e x t S e c t i o n . N o w w e c l a s s i f y t h e m a c c o r d i n g t o

T a b l e 2 .

O p e r a t i o n M e a n i n g

E x t r a c t E x t r a c t s t r a n d s w i t h g i v e n s u b s t r i n g

L e n g t h S e p a r a t e t h e s t r a n d s b y l e n g t h

P o u r P o u r t w o t e s t t u b e s i n t o o n e , w i t h n o c h a n g e o f t h e i n d i v i d u a l

s t r a n d s

A m p l i f y P C R u s e d t o m a k e c o p i e s o f s t r a n d s o r s e l e c t e d s u b r e g i o n s

A n n e a l R e p r e s e n t s a l l t h e o p e r a t i o n s t h a t c o m b i n e a t e s t t u b e o f

s i n g l e s t r a n d e d D N A w i t h o t h e r p r e p a r e d s t r a n d s a n d l e t

t h e m a n n e a l t o g e t h e r t o f o r m d o u b l e s t r a n d s

C u t A p p l y a r e s t r i c t i o n e n z y m e t o c u t s t r a n d s i n t e s t t u b e

J o i n R e p r e s e n t s t h e a n n e a l i n g s t e p s c o m b i n i n g t w o t e s t t u b e s t h a t

a r e u n l i k e l y t o b e p o s s i b l e i n p r a c t i c e ( c f . ( 8 ) a n d ( 9 ) a b o v e )

T a b l e 2 : B a s i c t y p e s o f o p e r a t i o n s u s e d i n c u r r e n t a l g o r i t h m s .

T a b l e 3 s u m m a r i z e s t h e o p e r a t i o n s t h a t a r e u s e d b y e a c h o f t h e p r e v i o u s r e s u l t s . I n a d d i t i o n ,

t h e t e s t t u b e s a r e c o n v e r t e d f r o m d o u b l e s t r a n d s t o s i n g l e s t r a n d s a n d b a c k b y h e a t i n g a n d P C R ;

a l s o s o m e f o r m o f A m p l i f y a n d A n n e a l a l w a y s n e e d t o b e u s e d t o p r e p a r e t h e i n i t i a l t u b e a n d

a u x i l i a r y t u b e s f o r s o m e o t h e r o p e r a t i o n s { t h e s e o c c u r r e n c e s a r e n o t i n c l u d e d i n t h e t a b l e b e l o w .

S i m i l a r l y , w e d o n o t i n c l u d e t h e A m p l i f y s t e p s n e e d e d f o r t h e n a l t e s t o f p r e s e n c e o f D N A .

S o m e r e s u l t s c a n b e o b t a i n e d u s i n g d i e r e n t s e t o f o p e r a t i o n s . T h u s , t h e a l g o r i t h m s i n t h i s p a p e r

c a n e i t h e r u s e a n n e a l i n g , o r c a n b e i m p l e m e n t e d u s i n g r e s t r i c t i o n e n z y m e s . S i m i l a r l y , d i e r e n t

v a r i a n t s o f ( 6 ) u s e d i e r e n t b u i l d i n g b l o c k s .

P r o b l e m E x t r a c t L e n g t h P o u r A m p l i f y A n n e a l C u t J o i n

( 1 ) D i r e c t e d H a m i l t o n i a n p a t h y e s y e s n o y e s n o n o n o

( 2 a ) C N F - f o r m u l a s a t i s a b i l i t y y e s n o y e s n o n o n o n o

( 2 b ) C o n t a c t n e t w o r k s a t i s a b i l i t y y e s n o y e s y e s n o n o n o

( 3 ) C i r c u i t s a t i s a b i l i t y y e s n o y e s n o y e s n o n o

( 4 ) M A X - C i r c u i t - S a t i s a b i l i t y y e s y e s y e s n o y e s n o n o

( 5 ) R e g u l a r - C i r c u i t - S a t i s a b i l i t y y e s n o y e s n o y e s n o n o

( 6 ) 1 - t a p e N T M y e s n o y e s y e s y e s y e s n o

( 7 ) C e l l u l a r A u t o m a t a n o n o n o n o y e s n o n o

( 8 ) P S P A C E y e s n o y e s y e s y e s n o y e s

( 9 ) P o l y n o m i a l H i e r a r c h y y e s n o y e s y e s y e s n o y e s

T a b l e 3 : O p e r a t i o n s u s e d i n t h e r e s u l t s .

O n e o f t h e e x c i t i n g q u e s t i o n s t h a t i s s t i l l o p e n i s w h a t o t h e r o p e r a t i o n s a r e p o s s i b l e a n d h o w

5


7/16

d o t h e o p e r a t i o n s t r a d e o a m o n g e a c h o t h e r ?

T y p i c a l l y t h e r e s u l t s c l a i m t h e a b i l i t y t o s o l v e s o m e N P - h a r d p r o b l e m s i n p o l y n o m i a l n u m b e r

o f b i o l o g i c a l s t e p s . A t t h i s p o i n t i t i s i m p o r t a n t t o s t r e s s w h a t d o e s i t m e a n i n p r a c t i c e . A l l t h e

t e c h n i q u e s t h a t a r e u s e d s o f a r c a n b e s i m u l a t e d o n c l a s s i c a l p a r a l l e l m a c h i n e s w i t h t h e n u m b e r

o f p r o c e s s o r s p r o p o r t i o n a l t o t h e n u m b e r o f s t r a n d s . A c c o r d i n g l y , t h e n e e d e d n u m b e r o f s t r a n d s

i s e x p o n e n t i a l i n t h e s i z e o f t h e p r o b l e m . D u e t o t h e p h y s i c a l l i m i t a t i o n s t h e n u m b e r o f s t r a n d s

i s l i m i t e d , a n d h e n c e t h i s o n l y m e a n s t h a t D N A c a n h e l p t o s o l v e i n s t a n c e s o f c o r r e s p o n d i n g s i z e .

A g a i n , t h i s i s t h e r e a s o n w h y w e h a v e t o b e c a r e f u l t o m a k e t h e m e t h o d s a s e c i e n t a s p o s s i b l e .

I t d e p e n d s o n t h e p a r t i c u l a r p r o b l e m w h e t h e r D N A c o m p u t a t i o n s h a v e a g o o d c h a n c e t o c o m -

p a r e f a v o r a b l y w i t h c l a s s i c a l p r o b l e m s o r n o t . F o r e x a m p l e , f o r t h e M A X - C l i q u e p r o b l e m , t h e r e

a r e a l g o r i t h m s a c h i e v i n g r u n n i n g t i m e o f a b o u t 2

n = 3

[ 2 0 , 1 7 ] , a n d t h e s e w i l l b e p r e f e r a b l e t o t h e

a p p r o a c h p r e s e n t e d h e r e w h i c h n e e d s 2

n

s t r a n d s o f D N A . T h e m e t h o d s p r e s e n t e d i n t h i s p a p e r c a n

b e c o m b i n e d w i t h r e s u l t s o f [ 4 ] t o p r o d u c e m o r e e c i e n t D N A a l g o r i t h m s f o r s o l v i n g t h e M A X -

C l i q u e p r o b l e m . I n g e n e r a l , D N A a l g o r i t h m s w o r k f o r a n y p r o b l e m , a n d h e n c e m a y b e f a v o r a b l e

f o r p r o b l e m s w h e r e n o a l g o r i t h m s s i g n i c a n t l y f a s t e r t h a n 2

n

a r e k n o w n . A n i n t e r e s t i n g e x a m p l e

o f a n a p p l i c a t i o n w h e r e t h e u s e o f D N A m a y b e f a v o r a b l e t o c l a s s i c a l a l g o r i t h m s i s t h e m e t h o d f o r

b r e a k i n g D E S [ 6 ] .

T o m a k e t h e s e r e s u l t s p r a c t i c a l l y a p p l i c a b l e , i t w o u l d b e n e c e s s a r y t o p e r f o r m l a r g e - s c a l e e x p e r -

i m e n t s t o v e r i f y w h e t h e r i t i s p o s s i b l e t o p e r f o r m t h e n e e d e d o p e r a t i o n s o n s u c h a s c a l e a s n e e d e d

h e r e , a n d g i v e e s t i m a t e s o f h o w l o n g t h e s e o p e r a t i o n s w i l l t a k e . I n t h i s p a p e r , w e a r e n o t t r y i n g t o

a n s w e r t h e s e q u e s t i o n s , r a t h e r , o u r g o a l i s t o m o t i v a t e s u c h e x p e r i m e n t s .

3 D N A M o d e l o f C o m p u t a t i o n

A D N A s t r a n d i s e s s e n t i a l l y a s e q u e n c e ( p o l y m e r ) o f f o u r t y p e s o f n u c l e o t i d e s d i s t i n g u i s h e d b y

o n e o f f o u r b a s e s t h e y c o n t a i n ; t h e b a s e s a r e d e n o t e d A ; C ; G ; T . T h e t w o e n d s o f t h e s t r a n d a r e

d i s t i n c t a n d a r e c o n v e n t i o n a l l y d e n o t e d a s 3 ' e n d a n d 5 ' e n d . T w o s t r a n d s o f D N A c a n f o r m ( u n d e r

a p p r o p r i a t e c o n d i t i o n s ) a d o u b l e s t r a n d , i f t h e r e s p e c t i v e b a s e s a r e W a t s o n - C r i c k c o m p l e m e n t s o f

e a c h o t h e r { A m a t c h e s T a n d C m a t c h e s G ; a l s o 3 ' e n d m a t c h e s 5 ' e n d . ( F o r m o r e d i s c u s s i o n o f

t h e r e l e v a n t b i o l o g i c a l b a c k g r o u n d a n d t h e m o d e l s e e e . g . [ 6 ] . )

W e u s e a s i m p l e n o t a t i o n t o e x p l a i n t h e v a r i o u s o p e r a t i o n s t o b e p e r f o r m e d o n D N A . G i v e n a

s t r i n g x o v e r t h e a l p h a b e t f A ; C ; G ; T g w e d e n o t e b y " x t h e s i n g l e s t r a n d e d D N A w h i c h i s m a d e

u p o f t h e l e t t e r s o f x o r i e n t e d f r o m t h e 5 ' e n d t o t h e 3 ' e n d ( t h e r s t l e t t e r o f x i s o n t h e 5 ' e n d ) .

W e d e n o t e b y # x t h e W a t s o n - C r i c k c o m p l e m e n t o f t h e s t r a n d " x . W h e n # x a n d " x a n n e a l t o e a c h

o t h e r t h e y f o r m a d o u b l e s t r a n d w h i c h w e d e n o t e b y l x .

E x a m p l e :

" A C C T G C r e p r e s e n t s t h e s i n g l e s t r a n d e d D N A m o l e c u l e 5 ' - A C C T G C - 3 ' .

# A C C T G C r e p r e s e n t s t h e s i n g l e s t r a n d e d D N A m o l e c u l e 3 ' - T G G A C G - 5 ' .

l A C C T G C r e p r e s e n t s t h e d o u b l e s t r a n d e d D N A m o l e c u l e

5 ' - A C C T G C - 3 '

3 ' - T G G A C G - 5 '

.

6


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3 . 1 B i o l o g i c a l O p e r a t i o n s

O u r f u n d a m e n t a l m o d e l o f c o m p u t a t i o n i s t o a p p l y a s e q u e n c e o f o p e r a t i o n s t o a s e t o f s t r a n d s

i n a t e s t t u b e . T h e o p e r a t i o n s t h a t w e m a k e u s e o f a r e d e r i v e d f r o m t h e f o l l o w i n g e x p e r i m e n t s

c o m m o n l y u s e d i n m o l e c u l a r b i o l o g y t o d a y [ 1 ] . H e r e w e p r e s e n t a n i d e a l i z e d m o d e l w h i c h a s s u m e s

t h a t a l l t h e o p e r a t i o n s a r e e r r o r - f r e e .

I t i s p o s s i b l e t o d i s s o l v e t h e d o u b l e s t r a n d s i n t o s i n g l e s t r a n d s b y h e a t i n g t h e s o l u t i o n . T h i s

p r o c e s s i s r e f e r r e d t o a s m e l t i n g . T h e r e v e r s e p r o c e s s w h e n t h e c o m p l e m e n t a r y s t r a n d s a n n e a l i s

p e r f o r m e d b y c o o l i n g t h e s o l u t i o n . U s u a l l y w e u s e d o u b l e s t r a n d s o f D N A t o s t o r e t h e i n f o r m a t i o n

s i n c e t h e s i n g l e s t r a n d s a r e f r a g i l e . W e c o n v e r t t h e m t o s i n g l e s t r a n d s b y h e a t i n g a s n e e d e d f o r

o t h e r o p e r a t i o n s .

U s i n g r e s t r i c t i o n e n z y m e s , i t i s p o s s i b l e t o c u t t h e s t r a n d s a t s o m e d i s t i n c t i v e m a r k e r .

U s i n g a g e l l i n g t e c h n i q u e c a l l e d g e l - e l e c t r o p h o r e s i s [ 1 ] i t i s p o s s i b l e t o s e p a r a t e t h e D N A s t r a n d s

b y l e n g t h .

I t i s p o s s i b l e t o d e t e c t i f t h e r e i s a D N A s t r a n d i n a t e s t t u b e a n d t o s e q u e n c e a g i v e n s t r a n d

( i . e . , t o \ r e a d " t h e s e q u e n c e o f b a s e s o f t h e s t r a n d ) .

S o m e m o r e d i c u l t e x p e r i m e n t s a r e d e s c r i b e d b e l o w .

3 . 1 . 1 E x t r a c t

W e n e e d t h e a b i l i t y t o e x t r a c t f r o m a t e s t t u b e a l l s t r a n d s t h a t c o n t a i n a n y s p e c i c s h o r t n u c l e o t i d e

s e q u e n c e . T o a c c o m p l i s h t h i s w e u s e t h e m e t h o d o f b i o t i n - a v i d i n a n i t y p u r i c a t i o n a s d e s c r i b e d

i n [ 1 ] . T h i s t e c h n i q u e w o r k s i n t h e f o l l o w i n g w a y . I f w e w a n t t o e x t r a c t a l l s t r a n d s c o n t a i n i n g t h e

s e q u e n c e " x , t h e n w e r s t c r e a t e m a n y c o p i e s o f i t s c o m p l e m e n t a r y o l i g o ( a s h o r t D N A s t r a n d ) ,

n a m e l y # x . T o t h e s e o l i g o s w e a t t a c h a b i o t i n m o l e c u l e , w h i c h a r e i n t u r n a n c h o r e d t o a n a v i d i n

b e a d m a t r i x . I f w e t h e n m e l t t h e d o u b l e s t r a n d s i n o u r t e s t t u b e a n d p o u r t h e m o v e r t h i s m a t r i x ,

t h o s e s i n g l e s t r a n d s t h a t c o n t a i n " x w i l l a n n e a l t o t h e # x o l i g o s a n c h o r e d t o t h e m a t r i x . A s i m p l e

w a s h p r o c e d u r e w i l l w h i s k a w a y a l l s t r a n d s t h a t d i d n o t a n n e a l , l e a v i n g b e h i n d o n l y t h o s e s t r a n d s

t h a t c o n t a i n " x , w h i c h c a n t h e n b e r e t r i e v e d f r o m t h e m a t r i x . T h e y a r e c o n v e r t e d t o d o u b l e s t r a n d s

b y P C R ( s e e b e l o w ) , i f n e e d e d . W e r e f e r t o t h i s o p e r a t i o n a s a n e x t r a c t u s i n g b e a d s o f t y p e # x .

3 . 1 . 2 P o l y m e r i z a t i o n v i a D N A P o l y m e r a s e

G i v e n a p a r t i c u l a r s i n g l e s t r a n d o f D N A , w e m a y w i s h t o c r e a t e i t s W a t s o n - C r i c k c o m p l e m e n t a r y

s t r a n d . T o d o t h i s w e u s e t h e e n z y m e D N A p o l y m e r a s e . D N A p o l y m e r a s e w i l l \ r e a d " t h e g i v e n

s t r a n d , c a l l e d t h e t e m p l a t e s t r a n d , i n t h e 3

0

! 5

0

d i r e c t i o n a n d b u i l d t h e c o m p l e m e n t a r y s t r a n d i n

t h e 5

0

! 3

0

d i r e c t i o n , o n e n u c l e o t i d e a t a t i m e . I n o r d e r t o w o r k , D N A p o l y m e r a s e a c t u a l l y r e q u i r e s

t h a t t h e r e b e a s h o r t p o r t i o n o f t h e t e m p l a t e t h a t i s d o u b l e s t r a n d e d , a n d i t i s o n t o t h e e n d o f t h i s

s h o r t c o m p l e m e n t a r y p i e c e , c a l l e d t h e p r i m e r , t h a t t h e e n z y m e w i l l a d d t h e n e w n u c l e o t i d e s . F o r

e x a m p l e , i f w e h a v e s o m e s t r a n d " x y z , D N A p o l y m e r a s e c a n n o t c r e a t e i t s c o m p l e m e n t . H o w e v e r ,

i f w e a d d # z t o t h e s o l u t i o n a n d l e t i t a n n e a l t o " x y z , w e o b t a i n " x y l z , a n d D N A p o l y m e r a s e

w i l l b e a b l e t o a d d n u c l e o t i d e s o n t o t h e f r e e 3 ' e n d o f z t o c r e a t e l x y z . N o t e t h a t b e c a u s e D N A

p o l y m e r a s e o n l y w o r k s i n o n e d i r e c t i o n , t h e p a r t i a l d u p l e x " x l y " z w i l l y i e l d l x y " z a n d n o t t h e

f u l l d u p l e x l x y z .

7


9/16

3 . 1 . 3 A m p l i c a t i o n v i a P C R

A t t i m e s w e n e e d t o m a k e c o p i e s o f a l l t h e D N A s t r a n d s i n a t e s t t u b e . T h i s c a n b e d o n e w i t h

a s t r a i g h t f o r w a r d a p p l i c a t i o n o f t h e p o l y m e r a s e c h a i n r e a c t i o n ( P C R ) . P C R i s a p r o c e s s t h a t u s e s

D N A p o l y m e r a s e t o m a k e m a n y c o p i e s o f a D N A s e q u e n c e . P C R w o r k s i n t h e f o l l o w i n g w a y . I f w e

h a v e t h e d u p l e x l x y z , w e r s t m e l t i t t o f o r m " x y z a n d # x y z . T o t h i s s o l u t i o n w e w i l l a d d t h e

p r i m e r o l i g o s # z a n d " x , w h i c h a n n e a l t o f o r m t h e p a r t i a l d u p l e x e s " x y l z a n d l x # y z . D N A

p o l y m e r a s e c a n t h e n e l o n g a t e t h e p r i m e r s t o c r e a t e f u l l d u p l e x e s o f t h e f o r m l x y z . N o t e t h a t w e

n o w h a v e t w o c o p i e s o f o u r o r i g i n a l s t r a n d . I f w e j u s t r e p e a t t h i s p r o c e s s , w e w i l l a g a i n d o u b l e t h e

n u m b e r o f c o p i e s o f t h e o r i g i n a l s t r a n d i n s o l u t i o n . S o o n w e w i l l h a v e f o u r c o p i e s , t h e n e i g h t , t h e n

s i x t e e n , a n d s o o n , u n t i l w e h a v e e n o u g h c o p i e s f o r o u r p u r p o s e s . T h u s , i f w e c a n g u a r a n t e e t h a t

t h e p r i m e r s e q u e n c e s t h a t w e u s e o c c u r o n t h e e n d s o f e v e r y s t r a n d , a n d o n l y o n t h e e n d s , t h e n w e

c a n u s e P C R t o d u p l i c a t e e v e r y s t r a n d i n t h e t e s t t u b e . W e c a l l t h i s o p e r a t i o n a m p l i f y .

3 . 1 . 4 A p p e n d

S o m e t i m e s w e w i l l n e e d t o e l o n g a t e e v e r y s t r a n d i n a t e s t t u b e b y t a c k i n g a n o t h e r s h o r t s t r a n d

o n t o t h e e n d . I f e v e r y s t r a n d i n t h e t u b e i s o f t h e f o r m l X y , w h e r e X i s a r b i t r a r y a n d y i s x e d ,

t h e n t h i s e l o n g a t i o n c a n b e a c c o m p l i s h e d i n t h e f o l l o w i n g m a n n e r . W e r s t p e r f o r m a n e x t r a c t

o n " y , w h i c h w i l l g i v e u s a l l t h e \ t o p " s t r a n d s o f e v e r y p a i r | t h a t i s , w e g e t e v e r y " X y a n d w e

d i s c a r d e v e r y # X y . T h e n w e i n t r o d u c e m a n y c o p i e s o f t h e s i n g l e s t r a n d # y z i n t o t h e s o l u t i o n ,

a n d a l l o w t h e s e t o a n n e a l w i t h t h e " X y s t r a n d s . T h i s r e s u l t s i n p a r t i a l d u p l e x e s o f t h e f o r m

" X l y # z . W e c a n t h e n u s e D N A p o l y m e r a s e t o l l i n t h e r e s t o f t h e d u p l e x , g i v i n g u s t h e f u l l

d u p l e x s t r a n d s l X y z . T h i s i s e x a c t l y w h a t w e w a n t e d : e v e r y s t r a n d h a s b e e n e l o n g a t e d b y t h e

a d d i t i o n o f a n o t h e r s h o r t s t r a n d , i n t h i s c a s e l z . W e c a l l t h i s o p e r a t i o n a p p e n d . W e n o t e t h a t

t h e r e a r e a l t e r n a t e m e t h o d s f o r i m p l e m e n t i n g a p p e n d u s i n g r e s t r i c t i o n e n z y m e s .

3 . 2 R e p r e s e n t i n g B i n a r y S t r i n g s

D N A s t r a n d s c a n b e u s e d t o r e p r e s e n t b i n a r y s t r i n g s a s w a s s h o w n i n [ 1 2 ] . L e t x = x

1

: : : x

n

b e

a n n - b i t b i n a r y s t r i n g . T h e i d e a i s t o a s s i g n a u n i q u e s e q u e n c e o f 3 0 b a s e s ( a 3 0 - m e r ) t o e a c h b i t

p o s i t i o n a n d b i t v a l u e . T h e D N A s t r a n d r e p r e s e n t i n g t h e b i n a r y s t r i n g x 2 f 0 ; 1 g

n

i s

l S

0

B

1

( x

1

) S

1

B

2

( x

2

) S

2

; : : : ; S

n 0 1

B

n

( x

n

) S

n

;

w h e r e

1 . B

i

( 0 ) i s t h e 3 0 - m e r u s e d t o e n c o d e t h e f a c t t h a t t h e i - t h b i t o f x i s 0 . S i m i l a r l y , B

i

( 1 ) i s t h e

3 0 - m e r u s e d t o e n c o d e t h e f a c t t h a t t h e i - t h b i t i s 1 .

2 . S

i

i s a 3 0 - m e r u s e d a s a s e p a r a t o r b e t w e e n c o n s e c u t i v e b i t s ( 0 i n ) .

I t i s c r u c i a l t h a t t h e s t r i n g s B

i

( x ) , S

i

, a n d t h e i r c o m p l e m e n t s a r e d i s t i n c t . I n f a c t , i t i s d e s i r a b l e

t h a t n o t w o o f t h e m c o n t a i n a l o n g c o m m o n s u b s t r i n g . T h i s c a n b e a c h i e v e d e i t h e r b y u s i n g t h e

w o r d s o f s o m e g o o d c o d e , o r b y c h o o s i n g t h e s e w o r d s r a n d o m l y . O u r s u g g e s t i o n o f u s i n g 3 0 - m e r s

s h o u l d b e r e g a r d e d a s a n e s t i m a t e . A d l e m a n , i n h i s o r i g i n a l e x p e r i m e n t , u s e d 2 0 - m e r s . I t i s a n

o p e n r e s e a r c h p r o b l e m f o r e x p e r i m e n t a l b i o l o g i s t s t o d e t e r m i n e t h e a p p r o p r i a t e o l i g o l e n g t h t o b e

8


10/16

u s e d i n D N A c o m p u t a t i o n s . F r o m n o w o n w e w i l l f r e e l y s w i t c h b e t w e e n a b i n a r y s t r i n g a n d t h e

D N A s t r a n d r e p r e s e n t i n g i t .

T o i n i t i a l i z e o u r a l g o r i t h m s , w e c r e a t e a t e s t t u b e o f D N A s t r a n d s r e p r e s e n t i n g a l l 2

n

b i n a r y

s t r i n g s o f l e n g t h n . T h i s i s d o n e b y f o r m i n g a l l p a t h s i n t h e g r a p h o f F i g u r e 1 u s i n g t h e m e t h o d o f

A d l e m a n [ 1 ] .

S1

B2(0)

B2(1)

S2

Bn(0)

Bn(1)

SnS(n-1)S0

B1(1)

B1(0)

F i g u r e 1 : I n i t i a l i z a t i o n G r a p h

T h e k e y f e a t u r e o f t h i s r e p r e s e n t a t i o n i s t h a t i t e n a b l e s u s t o e x t r a c t a l l s t r i n g s w h o s e i ' t h b i t

h a s v a l u e j 2 f 0 ; 1 g b y e x t r a c t i n g a l l s t r a n d s c o n t a i n i n g t h e D N A s t r a n d B

i

( j ) , u s i n g t h e b i o l o g i c a l

e x t r a c t i o n d e s c r i b e d a b o v e .

4 N e w R e s u l t s

4 . 1 C i r c u i t S a t i s a b i l i t y a n d A p p r o x i m a t e C o u n t i n g

T h e o r e m 4 . 1 T h e c i r c u i t s a t i s a b i l i t y p r o b l e m f o r g e n e r a l b o o l e a n c i r c u i t s w i t h f a n - i n t w o c a n b e

s o l v e d w i t h 2

n

s t r a n d s a n d O ( s ) b i o l o g i c a l s t e p s , w h e r e n i s t h e n u m b e r o f v a r i a b l e s a n d s i s t h e

s i z e o f t h e c i r c u i t ( t h e n u m b e r o f g a t e s ) .

P r o o f W e s t a r t a s i n L i p t o n [ 1 2 ] w i t h a t e s t t u b e o f D N A s t r a n d s t h a t c o d e a l l 2

n

p o s s i b l e i n p u t

b i t s e q u e n c e s x

1

: : : x

n

. I n d u c t i v e l y w e w i l l p r o d u c e a t e s t t u b e t h a t c o n t a i n s D N A s t r a n d s o f t h e

f o r m x

1

: : : x

n

y

1

: : : y

k

w h e r e y

1

; : : : ; y

k

a r e t h e v a l u e s o f t h e r s t k g a t e s o f t h e c i r c u i t s .

W e r s t s h o w h o w t o a d d t h e n e x t g a t e . S u p p o s e t h e g a t e i s y

i

_ y

j

; t h e s a m e m e t h o d w o r k s f o r

a l l t h e o t h e r c a s e s . W e u s e e x t r a c t i o n t o f o r m f o u r t e s t t u b e s : T

0 0

; T

0 1

; T

1 0

; T

1 1

w h e r e T

u v

c o n t a i n s

a l l t h e s t r a n d s t h a t h a v e y

i

= u a n d y

j

= v . N o w u s e t h e a p p e n d o p e r a t i o n t o a d d 0 t o a l l t h e

s t r a n d s i n t h e r s t t h r e e t e s t t u b e s , a n d a p p e n d 1 t o a l l t h e s t r a n d s i n t h e l a s t t e s t t u b e . F i n a l l y

w e p o u r a l l t h e t e s t t u b e s t o g e t h e r .

L e t C b e t h e g i v e n b o o l e a n c i r c u i t w i t h f a n - i n t w o . W e r u n t h r o u g h t h e p r o c e s s d e s c r i b e d a b o v e

f o r a l l t h e g a t e s , a n d n i s h w i t h a t e s t t u b e w h i c h c o n t a i n s D N A s t r a n d s r e p r e s e n t i n g b i n a r y s t r i n g s

o f t h e f o r m x

1

: : : x

n

I y w h e r e x

1

: : : x

n

i s a n i n p u t t o t h e c i r c u i t , I i s a s t r i n g o f b i t s r e p r e s e n t i n g

i n t e r m e d i a t e v a l u e s o f g a t e s i n C , a n d y i s C ( x

1

; : : : ; x

n

) . W e n o w e x t r a c t a l l s t r a n d s t h a t h a v e

y = 1 a n d o b t a i n a s e t o f s t r a n d s w h i c h c o r r e s p o n d t o s a t i s f y i n g a s s i g n m e n t s . I n p a r t i c u l a r w e c a n

t e s t i f t h e r e i s a n y s t r a n d , w h i c h s o l v e s t h e c i r c u i t s a t i s a b i l i t y p r o b l e m . 2

I n f a c t t h e a b o v e p r o c e d u r e g i v e s s o m e t h i n g m u c h s t r o n g e r t h a n j u s t a s a t i s f y i n g a s s i g n m e n t .

T h r o u g h o u t t h e p r o c e d u r e w e m a i n t a i n t h e f a c t t h a t t h e r e l a t i v e f r e q u e n c y o f t h e D N A s t r a n d s

9


11/16

c o r r e s p o n d i n g t o e a c h o f 2

n

p o s s i b l e a s s i g n m e n t s t o ( x

1

; : : : ; x

n

) i s t h e s a m e .

I t f o l l o w s t h a t t h e f r e q u e n c y o f e v e r y s a t i s f y i n g a s s i g n m e n t i n t h e n a l t e s t t u b e i s t h e s a m e .

U s i n g a m e t h o d d e s c r i b e d b y A d l e m a n [ 2 ] o n e c a n p i c k a r a n d o m D N A s t r a n d f r o m t h e t e s t t u b e

a n d r e a d f r o m i t a s a t i s f y i n g a s s i g n m e n t ( t h i s c a n a l s o b e d o n e u s i n g c l o n i n g t e c h n i q u e s ) . H e n c e

o n e c a n p e r f o r m r a n d o m s a m p l i n g o n t h e s e t o f s a t i s f y i n g a s s i g n m e n t s . O n c e w e c a n d o r a n d o m

s a m p l i n g o f s a t i s f y i n g a s s i g n m e n t s , i t i s w e l l - k n o w n w e c a n a l s o a p p r o x i m a t e l y c o u n t t h e i r n u m b e r

u s i n g p o l y n o m i a l n u m b e r o f s a m p l e s [ 1 9 ] . N o t e t h a t w e d o n o t n e e d t o r e p e a t t h e w h o l e p r o c e d u r e t o

o b t a i n a n o t h e r s a m p l e | r a t h e r w e c a n t a k e m a n y s a m p l e s f r o m t h e s i n g l e l a s t t e s t t u b e , a m p l i f y i n g

i t r s t i f n e c e s s a r y . W h i l e f o r s o m e p r o b l e m s a p p r o x i m a t e c o u n t i n g i s k n o w n t o b e i n r a n d o m

p o l y n o m i a l t i m e ( m o s t l y u s i n g r a p i d l y m i x i n g M a r k o v c h a i n s , s e e e . g . [ 1 1 ] a n d r e f e r e n c e s t h e r e i n ) ,

i n g e n e r a l i t i s o n l y k n o w n t o b e i n 6

2

\ 5

2

. H e n c e t h i s r e s u l t i s s t r o n g e r t h a n j u s t n d i n g a

s a t i s f y i n g a s s i g n m e n t , w h i c h i s i n N P .

4 . 2 O p t i m i z a t i o n p r o b l e m s

O u r n e x t r e s u l t s h o w s h o w t o d i r e c t l y s o l v e a n y o p t i m i z a t i o n p r o b l e m t h a t i n v o l v e s n d i n g t h e

l a r g e s t ( o r s m a l l e s t ) s e t t h a t s a t i s e s a c e r t a i n p r o p e r t y i n P . T h i s i n c l u d e s o p t i m i z a t i o n p r o b l e m s

s u c h a s M A X - C l i q u e , M I N - S e t - C o v e r , S h o r t e s t - V e c t o r i n a l i n e a r c o d e , a n d o t h e r s .

I n g e n e r a l , w e d e n e t h e M A X - C i r c u i t - S a t i s a b i l i t y p r o b l e m t o b e t h e p r o b l e m o f n d i n g t h e

m a x i m a l H a m m i n g w e i g h t ( n u m b e r o f 1 ' s ) o f a s a t i s f y i n g a s s i g n m e n t t o a g i v e n b o o l e a n c i r c u i t o f

f a n - i n t w o . W e n o w s h o w h o w t o d i r e c t l y s o l v e t h i s o p t i m i z a t i o n p r o b l e m .

T h e r e s u l t s o f t h e p r e v i o u s s e c t i o n s a l r e a d y i m p l y t h e s e r e s u l t s i n a n i n e c i e n t m a n n e r . F o r

i n s t a n c e , t h e a b i l i t y t o s o l v e t h e s a t i s a b i l i t y p r o b l e m e n a b l e s t o t e s t w h e t h e r a c l i q u e o f s i z e k

e x i s t s i n t h e g r a p h . T o n d t h e l a r g e s t c l i q u e w e c a n p e r f o r m a b i n a r y s e a r c h o n t h e v a l u e s o f k .

T h e p r o b l e m w i t h t h i s a p p r o a c h i s t h a t i t r e q u i r e s u s t o r u n a l o n g b i o - e x p e r i m e n t s e v e r a l t i m e s .

E v e n i f w e d o t h e b i n a r y s e a r c h o n t h e t u b e o f a l l s a t i s f y i n g a s s i g n m e n t s o b t a i n e d a s i n t h e p r e v i o u s

s e c t i o n , w e n e e d a d d i t i o n a l n l o g n b i o l o g i c a l s t e p s . T h u s t h e d i r e c t s o l u t i o n b e l o w i s s i g n i c a n t l y

m o r e e c i e n t .

T h e o r e m 4 . 2 M A X - C i r c u i t - S a t i s a b i l i t y f o r b o o l e a n c i r c u i t s w i t h f a n - i n t w o c a n b e s o l v e d w i t h 2

n

s t r a n d s a n d O ( s ) b i o l o g i c a l s t e p s , w h e r e n i s t h e n u m b e r o f v a r i a b l e s a n d s i s t h e s i z e o f t h e c i r c u i t .

P r o o f W e m o d i f y t h e m o d e l o f c o d i n g a s s i g n m e n t s b y D N A s t r a n d i n t r o d u c e d i n S e c t i o n 3 a s

f o l l o w s . W e e n c o d e B

i

( 0 ) a n d S

i

b y 2 0 - m e r s ( D N A s t r a n d s o f l e n g t h 2 0 ) a n d B

i

( 1 ) b y 3 0 - m e r s .

T h u s t h e l e n g t h o f a s t r a n d r e p r e s e n t i n g a b i n a r y s t r i n g w i t h k o n e s i n i t i s

2 0 ( n + 1 ) + 3 0 k + 2 0 ( n 0 k ) = 2 0 ( 2 n + 1 ) + 1 0 k :

T o s o l v e a n i n s t a n c e o f M A X - C i r c u i t - S a t i s a b i l i t y p r o b l e m w e c r e a t e a t u b e o f D N A s t r a n d s

r e p r e s e n t i n g a l l 2

n

a s s i g n m e n t s . T h i s i s d o n e b y f o r m i n g a l l p a t h s i n t h e g r a p h o f F i g u r e 1 u s i n g

t h e m e t h o d o f A d l e m a n [ 1 ] . T h e l e n g t h o f t h e D N A s t r a n d r e p r e s e n t i n g a n a s s i g n m e n t w i t h m 1 ' s

i s 2 0 ( 2 n + 1 ) + 1 0 m .

W e a p p l y t h e a l g o r i t h m f r o m T h e o r e m 4 . 1 t o o b t a i n a t u b e c o n t a i n i n g D N A s t r a n d s r e p r e s e n t i n g

a l l t h e s a t i s f y i n g a s s i g n m e n t s . ( F o r M A X - C N F - S a t i s a b i l i t y w e u s e L i p t o n ' s a l g o r i t h m f r o m [ 1 2 ] . )

W e n o w u s e t h e g e l l i n g t e c h n i q u e d e s c r i b e d i n [ 1 ] t o s e p a r a t e t h e D N A s t r a n d s b y l e n g t h . T h e

l o n g e s t D N A s t r a n d c o r r e s p o n d s t o a m a x i m a l s a t i s f y i n g a s s i g n m e n t . 2

1 0


12/16

T h e s i m p l i c i t y o f t h i s a l g o r i t h m i s p e r h a p s b e s t s e e n o n t h e e x a m p l e o f t h e M A X - C l i q u e p r o b l e m .

G i v e n a g r a p h G = ( V ; E ) o n n v e r t i c e s , w e e n c o d e t h e 2

n

s e t s o f v e r t i c e s s i m i l a r l y a s i n T h e o r e m 4 . 2 .

T h e l e n g t h o f t h e D N A s t r a n d r e p r e s e n t i n g t h e s e t S V i s 2 0 ( 2 n + 1 ) + 1 0 j S j . N o w w e l t e r o u t a l l

D N A s t r a n d s t h a t r e p r e s e n t s e t s t h a t a r e n o t c l i q u e s i n G . T h i s c a n e a s i l y b e d o n e b y l o o p i n g o v e r

a l l n o n - e d g e s e = ( u ; v ) o f G a n d t h r o w i n g a w a y t h o s e s e t s t h a t c o n t a i n b o t h u a n d v . A t t h e e n d

o f t h e p r o c e s s w e s e p a r a t e t h e D N A s t r a n d s b y l e n g t h . T h e l o n g e s t D N A s t r a n d c o r r e s p o n d s t o a

m a x i m a l c l i q u e i n G . T h i s p r o c e s s r e q u i r e s o n l y n

2

0 j E j b i o l o g i c a l s t e p s . W e n o t e t h a t r e c e n t l y [ 4 ]

s h o w e d t h a t t h e s e t e c h n i q u e s c o m b i n e d w i t h a m o r e c l e v e r c o m b i n a t o r i a l a l g o r i t h m c a n b e u s e d t o

s o l v e M A X - C l i q u e a n d 3 - C o l o r i n g m o r e e c i e n t l y , i . e . u s i n g l e s s t h a n 2

n

s t r a n d s f o r a g r a p h w i t h

n v e r t i c e s .

4 . 3 R e g u l a r - C i r c u i t - S a t i s a b i l i t y : u s i n g s t a t e a u t o m a t a

A s w a s e x p l a i n e d i n t h e i n t r o d u c t i o n , m o l e c u l a r c o m p u t e r s c a n b e t h o u g h t o f a s v a s t l y p a r a l l e l

m a c h i n e s . H o w e v e r , e a c h s t e p o f a m o l e c u l a r m a c h i n e t a k e s a l o n g t i m e , e . g . s e v e r a l h o u r s . I t i s

t h u s c r u c i a l t o t r y a n d s a v e a s m u c h a s p o s s i b l e o n t h e n u m b e r o f s t e p s i t t a k e s t o s o l v e a g i v e n

p r o b l e m .

T o w a r d s t h i s g o a l w e s h o w h o w o n e c a n r e d u c e t h e n u m b e r o f b i o l o g i c a l s t e p s b y r e p l a c i n g p a r t s

o f t h e c i r c u i t b y a s t a t e a u t o m a t o n . T h e i d e a i s t o r e p l a c e t h e i n i t i a l i z a t i o n g r a p h o f F i g u r e 1 w i t h

a m o r e c o m p l i c a t e d g r a p h . F o r e x a m p l e , i n s t e a d o f g e n e r a t i n g a l l s t r i n g i n f 0 ; 1 g

n

w e c a n g e n e r a t e

o n l y s t r i n g s x f 0 ; 1 g

n

s u c h t h a t x

1

8 1 1 1 8 x

n

= 0 . T h i s c a n b e u s e d t o r e d u c e t h e s i z e o f t h e

c i r c u i t b e i n g e v a l u a t e d s i n c e t h e c i r c u i t n e e d n o t t e s t t h e p a r i t y o f t h e i n p u t . E v e n t h o u g h w e

u s e a m o r e c o m p l i c a t e d v e r s i o n o f t h e g r a p h i n F i g u r e 1 , t h e n u m b e r o f b i o l o g i c a l s t e p s i t t a k e s t o

f o r m a l l p a t h s i n t h e g r a p h i s u n a e c t e d . W e o n l y i n c r e a s e t h e n u m b e r o f d i e r e n t i n i t i a l s t r a n d s

p r o p o r t i o n a l l y t o t h e s i z e o f t h e i n i t i a l i z a t i o n g r a p h , w h i c h i s a v e r y s m a l l p e n a l t y .

A t y p i c a l a p p l i c a t i o n i s t h e f o l l o w i n g p r o b l e m : G i v e n a g r a p h G = ( V ; E ) w i t h j V j o d d , n d

a 3 - c o l o r i n g o f G w i t h a n e v e n n u m b e r o f r e d v e r t i c e s . T h e m e t h o d o f [ 1 2 ] c a n b e u s e d t o s o l v e

t h i s p r o b l e m i n t h e f o l l o w i n g w a y : r s t c r e a t e a s e t o f D N A s t r a n d s r e p r e s e n t i n g a l l s t r i n g s i n

f R ; G ; B g

j V j

. T h i s c a n b e d o n e u s i n g a g r a p h s i m i l a r t o t h e o n e s h o w n i n F i g u r e 1 . T h e n l t e r o u t

a l l s t r a n d s t h a t r e p r e s e n t i l l e g a l c o l o r i n g s o f G . F i n a l l y , l t e r o u t a l l s t r a n d s r e p r e s e n t i n g c o l o r i n g s

w i t h a n o d d n u m b e r o f r e d v e r t i c e s . T h i s l a s t s t e p t a k e s O ( j V j ) s t e p s . H a d t h e i n i t i a l s e t o f D N A

s t r a n d s o n l y r e p r e s e n t e d s t r i n g s w i t h a n e v e n n u m b e r o f r e d v e r t i c e s t h i s l a s t l t e r i n g s t e p w o u l d

b e u n n e c e s s a r y . T h i s c a n b e d o n e b y m o d i f y i n g t h e g r a p h o f F i g u r e 1 t o o n l y g e n e r a t e s t r i n g s i n

f R ; G ; B g

j V j

w i t h a n e v e n n u m b e r o f R ' s . S i m p l y a t e a c h l e v e l o f t h e g r a p h s p l i t t h e n o d e s S

i

i n t o

t w o n o d e s S

0

i

; S

0 0

i

t h a t k e e p t r a c k o f t h e p a r i t y o f t h e n u m b e r o f R ' s s o f a r .

T h e a b o v e m e t h o d c a n b e g e n e r a l i z e d t o a r b i t r a r y a u t o m a t a . L e t A b e a n o n - d e t e r m i n i s t i c

a u t o m a t o n a c c e p t i n g b i n a r y i n p u t s w h e r e Q i s t h e s e t o f s t a t e s o f A . L e t : Q 2 f 0 ; 1 g ! 2

Q

b e

t h e t r a n s i t i o n m a p o f t h e a u t o m a t o n ( i . e . t h e a u t o m a t o n m o v e s f r o m s t a t e q o n i n p u t t t o a l l s t a t e s

i n t h e s e t ( q ; s ) ) . T h e s i z e o f t h e t r a n s i t i o n m a p , d e n o t e d b y j j , i s d e n e d t o b e t h e n u m b e r o f

t r i p l e t s ( q

1

; q

2

; t ) Q 2 Q 2 f 0 ; 1 g s u c h t h a t q

2

( q

1

; t ) . F o r i n s t a n c e , a d e t e r m i n i s t i c a u t o m a t o n

a l w a y s s a t i s e s j j = 2 j Q j . N o t i c e t h a t a l w a y s j j


13/16

e x t r a c t i o n s .

P r o o f L e t A b e a n a u t o m a t a w i t h k s t a t e s r e c o g n i z i n g t h e l a n g u a g e L . T h e i d e a i s t o s p l i t e a c h

s e p a r a t o r n o d e s S

i

o f F i g u r e 1 i n t o k n o d e s S

i

( 1 ) ; : : : ; S

i

( k ) . T h e s e n o d e s w i l l k e e p t r a c k o f t h e

s t a t e o f t h e a u t o m a t a .

M o r e p r e c i s e l y , l e t Q = f 1 ; 2 ; : : : ; k g b e t h e s t a t e s o f t h e a u t o m a t o n A w h e r e 1 i s t h e i n i t i a l

s t a t e a n d k i s t h e a c c e p t i n g s t a t e ( s i n c e w e k n o w t h e l e n g t h o f t h e s t r i n g , i t i s s u c i e n t t o h a v e o n e

a c c e p t i n g s t a t e ) . L e t : Q 2 f 0 ; 1 g ! 2

Q

b e t h e t r a n s i t i o n m a p o f t h e a u t o m a t o n . W e a s s u m e t h a t

3 0 - m e r s S

i

( q ) a n d B

i

( t ) h a v e a l r e a d y b e e n a g r e e d u p o n a s d i s c u s s e d i n S e c t i o n 3 . 2 . N o t e t h a t t h e

s e p a r a t o r s S

i

( q ) , 1 i < n , a r e d o u b l e d i n t h e s t r a n d s w e u s e ; W e s y n t h e s i z e t h e f o l l o w i n g o l i g o s :

1 . F o r e a c h i = 1 ; : : : ; n 0 1 a n d s t a t e q Q s y n t h e s i z e t h e W a t s o n - C r i c k c o m p l e m e n t o f t h e

d o u b l e d s e p a r a t o r o l i g o S

i

( q ) S

i

( q ) ; w e a l s o s y n t h e s i z e t h e W a t s o n - C r i c k c o m p l e m e n t s o f S

0

( 1 )

a n d S

n

( k ) .

2 . F o r e a c h i = 1 ; : : : ; n a n d t r i p l e t ( q

1

; q

2

; t ) Q 2 Q 2 f 0 ; 1 g s u c h t h a t q

2

( q

1

; t ) s y n t h e s i z e

t h e o l i g o S

i 0 1

( q

1

) 1 B

i

( t ) 1 S

i

( q

2

) .

O v e r a l l , n j j + n + 1 o l i g o s w e r e s y n t h e s i z e d . W h e n t h e s e o l i g o s a r e m i x e d t o g e t h e r a n d a r e a l l o w e d

t o a n n e a l t o o n e a n o t h e r w e o b t a i n t h e s e t o f a l l c o m p u t a t i o n s o f t h e a u t o m a t a . W e t h e n a p p l y a

l i g a t i o n e n z y m e t o l i g a t e t h e o l i g o s i n t o a D N A s e q u e n c e . F i n a l l y w e e x t r a c t a l l s t r a n d s c o n t a i n i n g

t h e o l i g o S

0

( 1 ) ( r e p r e s e n t i n g t h e i n i t i a l s t a t e ) a n d t h e o l i g o S

n

( k ) ( r e p r e s e n t i n g t h e n a l s t a t e ) . T h e

r e s u l t i n g s t r a n d s a r e e x a c t l y t h o s e s t r i n g s a c c e p t e d b y t h e a u t o m a t o n . A l t e r n a t i v e l y , t h i s n a l s t e p

c a n b e d o n e b y a p p l y i n g P C R w i t h S

0

( 1 ) a n d S

n

( k ) a s p r i m e r s . S i n c e o n l y t h e s t r i n g s a c c e p t e d b y

t h e a u t o m a t a a r e a m p l i e d a t a n e x p o n e n t i a l r a t e , a l l o t h e r s t r i n g s a r e d i l u t e d t o a n u n d e t e c t a b l e

l e v e l . 2

S (1)1

S (1)1 2

S (2)2

S (2)

2S (2)

3S (2)

3S (2)

S (2)

0 0

1

1

1 2

DNA Strand representing the four bit string 0101 :

S (1) 1 S (1)1 S (1)1 1 1 S B (0) B (1) B (0) B (1) 443 320 S (2) S (2)

F i g u r e 2 : S t r a n d s f o r m e d b y p a r i t y a u t o m a t o n

F i g u r e 2 s h o w s t h e s t r a n d s t h a t a r e f o r m e d w h e n t h e s t a n d a r d t w o s t a t e a u t o m a t a f o r c r e a t i n g

e v e n b i n a r y s t r i n g s ( i . e . x

1

8 : : : 8 x

n

= 0 ) i s u s e d . A s w a s d i s c u s s e d a b o v e , t h e m e t h o d d e s c r i b e d

1 2


14/16

i n T h e o r e m 4 . 3 c a n b e u s e d t o s i m p l i f y t h e C i r c u i t - S a t i s a b i l i t y p r o b l e m b y r e p l a c i n g p a r t s o f t h e

c i r c u i t b y a n a u t o m a t o n . W e o b t a i n t h e f o l l o w i n g r e s u l t w h i c h w e r e f e r t o a s R e g u l a r - C i r c u i t -

S a t i s a b i l i t y .

T h e o r e m 4 . 4 L e t L = L

1

\ L

2

f 0 ; 1 g

n

b e a s e t o f s t r i n g s w h e r e L

1

i s r e c o g n i z e d b y a n o n -

d e t e r m i n i s t i c a u t o m a t o n w i t h t r a n s i t i o n m a p o f s i z e j j a n d L

2

c a n b e r e c o g n i z e d b y a c i r c u i t w i t h

s g a t e s . T h e n u s i n g O ( j j n + s ) s y n t h e s i z e d o l i g o s a n d O ( s ) b i o l o g i c a l s t e p s o n e c a n c o n s t r u c t a

s o l u t i o n o f D N A s t r a n d s r e p r e s e n t i n g a l l s t r i n g s i n L .

P r o o f T h e t h e o r e m i s a n i m m e d i a t e c o n s e q u e n c e o f T h e o r e m s 4 . 3 a n d 4 . 1 . 2

W e c a n e x t e n d t h i s t e c h n i q u e b e y o n d r e g u l a r l a n g u a g e s b y u s i n g s t a t e a u t o m a t a w i t h a n o n -

c o n s t a n t ( b u t r e l a t i v e l y s m a l l ) n u m b e r o f s t a t e s . A n e x a m p l e w o u l d b e t o n d a 3 - c o l o r i n g w i t h

e q u a l n u m b e r o f r e d , b l u e a n d g r e e n v e r t i c e s f o r a g r a p h w i t h n = 3 m n o d e s . T h e s t a t e m a c h i n e

w h i c h k e e p s c o u n t o f t h e r e d a n d b l u e v e r t i c e s h a s O ( n

2

) s t a t e s , h e n c e t h e i n i t i a l i z a t i o n g r a p h h a s

O ( n

3

) v e r t i c e s .

I t w o r t h p o i n t i n g o u t t h a t t h e o r d e r o f t h e i n p u t s t o a c i r c u i t d o e s n o t m a t t e r ( e . g . t h e v a r i a b l e

x

1

c a n b e i n p u t a s t h e s e c o n d w i r e a n d v i c e v e r s a ) . H o w e v e r , r e o r d e r i n g t h e i n p u t s t o a n a u t o m a t a

c a n g r e a t l y s i m p l i f y t h i n g s . F o r i n s t a n c e , t h e l a n g u a g e 0

n

1

n

c a n r e c o g n i z e d b y a n n - s t a t e a u t o m a t a .

H o w e v e r i f w e r e o r d e r t h e i n p u t s t o o b t a i n t h e l a n g u a g e ( 0 1 )

n

t h e n a n a u t o m a t o n w i t h t w o s t a t e s

s u c e s . T h e r e f o r e , w h e n a p p l y i n g T h e o r e m 4 . 4 o n e s h o u l d c h o o s e a c l e v e r o r d e r i n g o f t h e i n p u t s

s o a s t o m i n i m i z e t h e n u m b e r o f t h e s t a t e s i n t h e a p p r o p r i a t e a u t o m a t a .

I n a n o t h e r v a r i a t i o n o f t h i s t e c h n i q u e , w e c a n u s e t h e s e p a r a t i o n o f D N A s t r a n d s o f v a r i o u s

l e n g t h s . F o r e x a m p l e , s u p p o s e w e w a n t t o n d a 3 - c o l o r i n g w i t h a t m o s t 1 0 r e d v e r t i c e s . S i m i l a r l y

a s i n T h e o r e m 4 . 2 w e e n c o d e r e d v e r t i c e s b y s h o r t e r s t r a n d s t h a n t h e o t h e r o n e s a n d a f t e r f o r m i n g

a l l t h e s e q u e n c e s w e u s e t h e l e n g t h s e p a r a t i o n t o e x t r a c t t h e s e q u e n c e s w e w a n t . T h i s t i m e w e u s e

a s i n g l e e x t r a b i o l o g i c a l s t e p , w i t h n o p e n a l t y i n t h e s i z e o f t h e g r a p h a t a l l .

5 C o n c l u s i o n s

T h e m a i n r e s u l t o f t h i s p a p e r i s t h a t D N A b a s e d c o m p u t e r s c a n b e u s e d t o s o l v e t h e s a t i s a b i l i t y

p r o b l e m f o r b o o l e a n c i r c u i t s . T h e a l g o r i t h m p r e s e n t e d i s c o n s i d e r a b l y m o r e e c i e n t t h a n s i m u l a t i n g

a N T M u s i n g D N A a s w a s s u g g e s t e d b y [ 5 , 1 5 , 1 6 , 1 8 ] . F u r t h e r m o r e w e s h o w e d h o w t o i m p r o v e

t h e p e r f o r m a n c e o f t h e a l g o r i t h m b y u s i n g s t a t e a u t o m a t a . F o r o p t i m i z a t i o n p r o b l e m s s u c h a s

M A X - C l i q u e w e s h o w e d a t e c h n i q u e f o r s o l v i n g t h e p r o b l e m d i r e c t l y w i t h o u t r s t s o l v i n g s e v e r a l

d e c i s i o n p r o b l e m s . W e a l s o s h o w e d t h a t t h e a l g o r i t h m c a n b e e x t e n d e d t o p e r f o r m a p p r o x i m a t e

c o u n t i n g .

T h e r e a r e s t i l l m a n y i s s u e s t o b e c o n s i d e r e d . F o r e m o s t i s t h e i s s u e o f e r r o r s . D N A m o l e c u l e s a r e

k n o w n t o b e f r a g i l e , t h e y b r e a k e a s i l y . S t e p s t o w a r d s c o p i n g w i t h e r r o r s w e r e t a k e n i n [ 8 , 9 , 1 0 , 3 ] .

I t i s e s s e n t i a l t o o b t a i n a b e t t e r u n d e r s t a n d i n g o f t h e t y p e o f e r r o r s w h i c h m a y o c c u r a n d t o c o m e

u p w i t h f u r t h e r t e c h n i q u e s f o r e r r o r r e c o v e r y .

L e t u s p o i n t o u t t h a t o u r a l g o r i t h m s s e e m t o b e m o r e f e a s i b l e a n d r e s i s t a n t t o c e r t a i n k i n d

o f e r r o r s t h a n m o s t o f t h e p r e v i o u s o n e s . I n [ 9 ] t h e a l g o r i t h m s a r e c l a s s i e d i n t w o w a y s . F i r s t ,

t h e a l g o r i t h m s a r e c l a s s i e d a c c o r d i n g t o h o w t h e v o l u m e c h a n g e s d u r i n g t h e c o m p u t a t i o n . I n

D e c r e a s i n g V o l u m e A l g o r i t h m s t h e n u m b e r o f s t r a n d s i n a t e s t t u b e d e c r e a s e s a s t h e a l g o r i t h m

e x e c u t e s , C o n s t a n t V o l u m e A l g o r i t h m s m a i n t a i n t h e n u m b e r o f s t r a n d s c o n s t a n t t h r o u g h o u t t h e

1 3


15/16

c o m p u t a t i o n , a n d M i x e d A l g o r i t h m s a r e t h o s e t t i n g i n n e i t h e r o f t h e p r e v i o u s c l a s s e s . S e c o n d ,

a n a l g o r i t h m i s s a i d t o b e U n i f o r m i f t h e f o l l o w i n g c o n d i t i o n h o l d s i n e v e r y t e s t t u b e t h r o u g h o u t

t h e c o m p u t a t i o n : a n y t w o d i e r e n t s t r a n d s h a v e t h e s a m e n u m b e r o f c o p i e s i n t h e t e s t t u b e . T h e

c l a s s i c a t i o n a c c o r d i n g t o t h e v o l u m e a n d u n i f o r m i t y t u r n s o u t t o b e v e r y i m p o r t a n t i n t h e c o n t e x t

o f r e s i s t a n c e t o e r r o r s { d e c r e a s i n g v o l u m e a n d u n i f o r m a l g o r i t h m s a r e s i g n i c a n t l y b e t t e r t h a n

o t h e r s i n t h i s r e s p e c t , w h e r e a s m i x e d v o l u m e a n d n o n u n i f o r m a l g o r i t h m s a r e h a r d t o d e a l w i t h ,

s e e [ 8 , 9 ] f o r a d i s c u s s i o n o f t h i s t o p i c . A l l o u r a l g o r i t h m s a r e v e r y g o o d i n t h i s r e s p e c t , s i n c e t h e y

a r e a l l u n i f o r m a n d c o n s t a n t v o l u m e .

R e f e r e n c e s

[ 1 ] L . A d l e m a n . M o l e c u l a r c o m p u t a t i o n o f s o l u t i o n s t o c o m b i n a t o r i a l p r o b l e m s . S c i e n c e , 2 6 6 : 1 0 2 1 {

1 0 2 4 , N o v . 1 1 , 1 9 9 4 .

[ 2 ] L . A d l e m a n . O n c o n s t r u c t i n g a m o l e c u l a r c o m p u t e r . I n p r o c e e d i n g s o f t h e r s t D I M A C S

w o r k s h o p o n D N A c o m p u t i n g .

[ 3 ] M . A m o s , A . G i b b o n s a n d D H o d g s o n . E r r o r - r e s i s t a n t I m p l e m e n t a t i o n o f D N A C o m p u t a t i o n s .

U n p u b l i s h e d m a n u s c r i p t .

[ 4 ] E . B a c h , A . C o n d o n , E . G l a s e r a n d C . T a n g u a y . D N A M o d e l s a n d A l g o r i t h m s f o r N P - C o m p l e t e

P r o b l e m s . P r o c e e d i n g s o f t h e 1 1 t h A n n u a l I E E E C o n f e r e n c e o n C o m p u t a t i o n a l C o m p l e x i t y ,

1 9 9 6 .

[ 5 ] D . B e a v e r . A u n i v e r s a l m o l e c u l a r c o m p u t e r . T e c h n i c a l R e p o r t C S E - 9 5 - 0 0 1 , P e n n S t a t e U n i -

v e r s i t y , 1 9 9 5 .

[ 6 ] D . B o n e h , C . D u n w o r t h , a n d R . J . L i p t o n . B r e a k i n g D E S u s i n g a m o l e c u l a r c o m p u t e r . T e c h -

n i c a l R e p o r t C S - T R - 4 8 9 - 9 5 , P r i n c e t o n U n i v e r s i t y , 1 9 9 5 . A l s o i n P r o c e e d i n g s o f r s t D I M A C S

w o r k s h o p o n D N A c o m p u t i n g .

[ 7 ] D . B o n e h , C . D u n w o r t h , R . J . L i p t o n , a n d J . S g a l l . O n t h e c o m p u t a t i o n a l p o w e r o f D N A .

T e c h n i c a l R e p o r t C S - T R - 4 9 9 - 9 5 , P r i n c e t o n U n i v e r s i t y , 1 9 9 5 .

[ 8 ] D . B o n e h a n d R . J . L i p t o n . M a k i n g D N A c o m p u t e r s e r r o r r e s i s t a n t . T e c h n i c a l R e p o r t C S -

T R - 4 9 1 - 9 5 , P r i n c e t o n U n i v e r s i t y , 1 9 9 5 .

[ 9 ] D . B o n e h , R . J . L i p t o n , a n d J . S g a l l . E r r o r r e s i s t a n t a n d u n i f o r m D N A c o m p u t e r s . I n

p r e p a r a t i o n .

[ 1 0 ] R . K a r p , C . K e n y o n , O . W a a r t s . E r r o r - r e s i l i e n t D N A c o m p u t a t i o n s . I n P r o c e e d i n g s o f S O D A

1 9 9 6 , p p . 4 5 8 { 4 6 7 .

[ 1 1 ] R . K a n n a n . M a r k o v c h a i n s a n d p o l y n o m i a l t i m e a l g o r i t h m s . I n P r o c e e d i n g s o f t h e 3 5 t h A n n u a l

S y m p o s i u m o n F o u n d a t i o n s o f C o m p u t e r S c i e n c e , p a g e s 6 5 6 { 6 7 1 . I E E E , 1 9 9 4 .

[ 1 2 ] R . J . L i p t o n . U s i n g D N A t o s o l v e N P - c o m p l e t e p r o b l e m s . S c i e n c e , 2 6 8 : 5 4 2 { 5 4 5 , A p r . 2 8 , 1 9 9 5 .

[ 1 3 ] C . P a p a d i m i t r i o u . P r i v a t e c o m m u n i c a t i o n s .

1 4


16/16

[ 1 4 ] J . R e i f . P a r a l l e l M o l e c u l a r C o m p u t a t i o n . I n p r o c e e d i n g s o f 7 t h A n n u a l A C M S y m p o s i u m o n

P a r a l l e l A l g o r i t h m s a n d A r c h i t e c t u r e s S P A A ' 9 5 , 1 9 9 5 , p p . 2 1 3 { 2 2 3 .

[ 1 5 ] D . R o o a n d K . W . W a g n e r . O n t h e p o w e r o f b i o - c o m p u t e r s . T e c h n i c a l r e p o r t , U n i v e r s i t y o f

W u r z b u r g , 1 9 9 5 .

[ 1 6 ] R o t h e m u n d . A D N A a n d r e s t r i c t i o n e n z y m e i m p l e m e n t a t i o n o f T u r i n g m a c h i n e s . A v a i l a b l e

a t h t t p : / / w w w . u g c s . c a l t e c h . e d u / p w k r / o e t t . h t m l .

[ 1 7 ] J . R o b s o n . A l g o r i t h m s f o r m a x i m u m i n d e p e n d e n t s e t s . J . o f A l g o r i t h m s , 7 , 1 9 8 6 , p p . 4 2 5 { 4 4 0 .

[ 1 8 ] W . S m i t h a n d A . S c h w e i t z e r . D N A c o m p u t e r s i n v i t r o a n d v i v o . T e c h n i c a l r e p o r t , N E C , 1 9 9 5 .

[ 1 9 ] L . S t o c k m e y e r . O n A p p r o x i m a t i n g A l g o r i t h m s f o r # P . S I A M J . o n C o m p u t i n g , 1 4 , 1 9 8 5 , p p .

8 4 9 { 8 6 1 .

[ 2 0 ] R . T a r j a n a n d A . T r o j a n o w s k y . F i n d i n g a m a x i m u m i n d e p e n d e n t s e t . S I A M J . o n C o m p u t i n g

6 , 1 9 7 7 , p p . 5 3 7 { 5 4 6 .

[ 2 1 ] E . W i n f r e e . O n t h e C o m p u t a t i o n a l P o w e r o f D N A A n n e a l i n g a n d L i g a t i o n . A v a i l a b l e a t

h t t p : / / d o p e . c a l t e c h . e d u / w i n f r e e / D N A . h t m l .

1 5

dan boneh, christopher dunworth, richard j. lipton and jiri sgall- on the computational power of dna

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