de la classification histologique à la classification moléculaire...
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De la classification histologique à la classification moléculaire
des tumeurs gliales
François Ducray Neuro-oncologie, Hospices Civils de Lyon
Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon Université Lyon 1
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Les gliomes Tumeurs cérébrales primitives les plus fréquentes de l’adulte Environ 4000 cas / an Tumeurs majoritairement incurables: - manque de traitements efficaces
- hétérogénéité
Ricard et al. Lancet 2012
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Classification OMS des gliomes
Grade Astrocytome Oligo-astrocytome Oligodendrogliome Survie médiane I A. pilocytique >20 II A. bas grade OA bas grade O bas grade 5-10 III A. anaplasique OA anaplasique O anaplasique 3-5 IV Glioblastome 1-1.5
Louis et al. Acta Neuropathol 2007
Densité
Atypies
Mitoses
Prolif. endoth.
Nécrose
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Limites de la classification OMS Manque de reproductibilité
Grade Astrocytome Oligo-astrocytome Oligodendrogliome Survie médiane I A. pilocytique >20 II A. bas grade OA bas grade O bas grade 5-10 III A. anaplasique OA anaplasique O anaplasique 3-5 IV Glioblastome 1-1.5
Louis et al. Acta Neuropathol 2007
Densité
Atypies
Mitoses
Prolif. endoth.
Nécrose
Pas de marqueur
Subj
ectiv
ité d
es c
ritèr
es
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Limites de la classification OMS Manque de reproductibilité
van den Bent Acta Neuropathol 2010
30% de discordance inter-observateur
Grade 2 versus Grade 3 Oligo versus Astro
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Limites de la classification OMS Manque de précision pronostique
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
GBM
Astro III
Mixte III
Oligo III
Astro II
Mixte II
Oligo II
un sous-type histologique = plusieurs sous-types moléculaires
Survie (années)
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Limites de la classification OMS Manque de précision pour la prédiction de la réponse
Réponse prolongée
(12 cycles)
Progression
(2 cycles)
Temozolomide GBM
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Pas de mutation d’IDH Mutation d’IDH
Codélétion 1p/19q
Mutations p53/ATRX
GBM Astro Oligo
Mauvais pronostic Pronostic intermédiaire Bon pronostic
Amplification EGFR Délétion de p16 Gain 7, Perte 10
Trois grandes voies de gliomagenèse
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Mutation d’IDH Isocitrate déshydrogénase
Cytoplasme Mitochondrie
isocitrate isocitrate NADP+
Cycle de Krebs
α-ketoglutarate
NADPH IDH1
NADP+
NADPH
α-ketoglutarate
IDH2
Spécifique des gliomes diffus
70-80% des grades II
50-60% des grades III
5-10% des GBM
Parson s et al. Science 2008
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Mutation d’IDH Intérêts de l’immuno-histochimie anti-IDH1 R132H (>90% des mutations)
Capper et al. Brain Pathol 2009; Capper et al. Acta Neuropathol 2010
Marqueur diagnostique (mutation d’IDH1= gliome diffus)
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Mutation d’IDH Evènement très précoce
Johnson et al. Science 2014; Suzuki et al. Nature Genetics 2015
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Mutation d’IDH Physiopathologie
Cytoplasme Mitochondrie
isocitrate isocitrate NADP+
Cycle de Krebs
α-ketoglutarate
NADPH IDH1
↑↑ NADP+
↓↓ NADPH
↓↓ α-ketoglutarate
IDH2
↑↑ 2-Hydroxy-Glutarate
IDH1*
Dioxygénases α-ketoglutarate -dépendantes
Hyperméthylation de l’ADN et des
histones
à Bloque la différenciation
Dang et al. Nature 2010; Turcan et al. Nature 2012; Lu et al. Nature 2012; Koivunen et al. Nature 2012; Rohle Science 2013
↑↑Stress oxydatif
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Mutation d’IDH Associée à un phénotype hyperméthylé
Laffaire et al. Neuro-oncol 2011
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Mutation d’IDH Associée à un phénotype hyperméthylé
Laffaire et al. Neuro-oncol 2011
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Flavahan et al. Nature 2016
Mutation d’IDH Expression aberrante d’oncogènes
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Stratégies thérapeutiques anti-IDH
Inhibiteur spécifique
Agents déméthylants 5-(deoxy)azacytidine
Vaccination anti-IDHmt
en phase I PHRC phase II
Rohle et al. Science 2013; Turcan et al. Oncotarget 2013; Borodovsky et al. Oncotarget 2013; Schumacher et al. Nature 2014
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Mutation d’IDH Détection du 2-HG en spectro-IRM
Choi et al. Nat Med 2012
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La codéletion 1p/19q Définition
Chr 1 Chr 19
1p
1q
19p
19q
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La codélétion 1p/19q Définition
Translocation 1;19
Fusion 1q et 19p
Chr1 Chr19 Chr 1
1p
1q
19p
19q
Chr 19 t( 1;19)
Mutation de CIC (60%)
Mutation de FUBP1 (15%)
Jenkins et al. Cancer Res. 2006, Bettegowda et al. Science 2011
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La codélétion 1p/19q Associée au phénotype oligodendroglial pur
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
GBM
Astro III
Mixte III
Oligo III
Astro II
Mixte II
Oligo II
Survie (années)
60-70%
10-15%
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La codélétion 1p/19q Marqueur de chimiosensibilité
Cairncross et al. JNCI 1998; Hoang-Xuan et al. JCO 2004; Kaloshi et al. Neurology 2007
T0
+ 12 cycles de TMZ
+ 24 cycles de TMZ
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La codélétion 1p/19q Associée à l’expression de gènes neuronaux
Codel 1p/19q Pas de codel 1p/19q
Spécificité = 80% Sensibilité = 87 %
VPP = 70% VPN = 90%
87% positifs 85% négatifs
Ducray et al. Mol Cancer 2008; Ducray et al. Neurology 2009
IHC anti-internexine alpha
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RT RT-PCV
PFS
OS
(years) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
p=0.003
(years) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
p=0.002
(years) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
p
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Van den Bent et al. JCO 2013; Cairncross et al. JCO 2014
Trois grands groupes de gliomes
0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1
0 50 100 150 200 250
Codélétion 1p/19q
IDHmt
IDHwt
10-15 ans
5 ans
2 ans
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Van den Bent et al. JCO 2013; Cairncross et al. JCO 2014
Trois grands groupes de gliomes Guide la prise en charge
0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1
0 50 100 150 200 250
Codélétion 1p/19q
IDHmt
IDHwt
10-15 ans
5 ans
2 ans
RT+PCV > RT
RT+PCV = RT
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TCGA 2015
≈ 300 grades II/III Analyse multi-omique et NGS
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TCGA 2015
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TCGA Cell 2016
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Mutation du promoteur de TERT Télomérase
Killela et al. PNAS 2013; Labussière et al. BJC 2014 et Neurology 2015
80% des GBM de novo ≈ 95% des gliomes avec codélétion 1p/19q mutuellement exclusif avec mutation d’ATRX
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Mutation du promoteur de TERT Télomérase
Killela et al. PNAS 2013; Labussière et al. BJC 2014; Labussière et al. Neurology 2015
80% des GBM de novo ≈ 95% des gliomes avec codélétion 1p/19q mutuellement exclusif avec mutation d’ATRX
2 groupes de gliomes non IDH mutés
Codelétés
IDH mutés
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5 grands groupes de gliomes de grade II et III
615 grades II et III
29% 45%
10%
7%
5%
Eckel-Passow et al. NEJM 2015
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Association à l’âge
5 grands groupes de gliomes de grade II et III
Eckel-Passow et al. NEJM 2015
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Association à des SNP particuliers
5 grands groupes de gliomes de grade II et III
Eckel-Passow et al. NEJM 2015
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Caractérisation moléculaire (Salpêtrière Paris, Pr Delattre)
Objectifs: améliorer la prise en charge, développer la recherche clinique et translationnelle
Caractérisation histologique (Marseille, Pr Figarella-Branger)
Recherche translationnelle (F. Ducray, A. Idbaih)
Le réseau POLA Prise en charge des tumeurs OLigodendrogliales Anaplasiques
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Conclusion
Des progrès !!!
Poursuivre l’effort !!!