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Definizione
• The vasculitides are a heterogeneous group of
diseases linked by common clinical,
laboratory, and pathophysiologic features.
• The term vasculitis refers to several diseases
involving inflammation of blood vessels with
subsequent tissue destruction and/or organ
failure.Kelley's Textbook of Rheumatology, 8th ed.
VASCULITI VASCULITI -- DEFINIZIONEDEFINIZIONE
Le Vasculiti rappresentano un gruppo eterogeneeo di Le Vasculiti rappresentano un gruppo eterogeneeo di patologie caratterizzate da patologie caratterizzate da manifestazioni cliniche diverse e manifestazioni cliniche diverse e
sovrapponibili esovrapponibili edal dal coinvolgimento di vari tipi di vasi coinvolgimento di vari tipi di vasi sanguignisanguigni..
Sul Sul piano istologico piano istologico sono sono presenti fenomeni flogistici e presenti fenomeni flogistici e necrotici a carico delle pareti dei vasi necrotici a carico delle pareti dei vasi che possono esordire che possono esordire ed evolvere come unica espressione di malattia oppure far ed evolvere come unica espressione di malattia oppure far
parte di altri disordini del tessuto connettivoparte di altri disordini del tessuto connettivo
Le vasculiti possono essere PRIMITIVE o SECONDARIELe vasculiti possono essere PRIMITIVE o SECONDARIE
La prima descrizione di una vasculite come quadro clinico a se stante risale al 18011801quandoHeberdenHeberdendescrisse il caso di un bambino di 5 anni affetto da una vasculopatia che sarà poi riportata da Schöenlein nel 1937 e da Henoch nel 1974 e che noi conosciamo come porpora di Schöenlein-Henoch.
Nel 18521852, RokitanskyRokitansky descrisse il quadro anatomo-clinico della poliarterite nodosa (PAN), malattia che sarà definita sul piano clinico nel 1866 da Kussmaul e Maier. Nel 19031903OslerOsler descrive una vasculite in corso di LES, clinicamente diversa dalla PAN e dalla porpora di Schöenlein-Henoch Nel 19081908TakayasuTakayasuuna ischemia retinica derivante da una flogosi dei grossi vasi. Nel 19361936Klinger Klinger descrive il primo caso della sindrome che saràsuccessivamente descritta in dettaglio da Wegener (GW).
Nel 1937 Beh1937 Behççhet het descrive la vasculite che porta il suo nome
Nel 19481948ZeekZeek per primo parla di vasculiti da ipersensibiltà
Nel 1951 Churg e Strauss 1951 Churg e Strauss delineano una sindrome simile alla PAN con ipereosinofilia.
Kussmaul e Majer
Deutsch Arch Klin Med 1866;1:484-518
Periarterite nodosa“ più facile prevedere la prognosi che non conoscere la
diagnosi”
Sintomi e segniFebbre calo ponderale astenia anoressia mialgia
TachicardiaTosse
DispneaMalattia di Bright (proteinuria, ematuria)
Dolori addominaliDiarrea
Neuropatia sensitivaNeuropatia motoria (paralisi)
Demenza
Morte in 4 settimaneAutopsia
“Localizzati ispessimenti nodulari disposti come un filo di perle
oppure distribuiti come mele appese ad un albero” lungo le arterie
di medio calibro.
Man mano che il numero delle sindromi vasculitiche aumentava si ravvisava la necessità di criteri classificativi
per poterle distinguere le une dalle altre.
Dal 1950 sono riportati diversi tentativi di classificazione delle vasculiti basati sulla clinica, sull’interessamento
d’organo o sulla possibile secondarietà ad altre malattie.
Arterite di Takayasu descritta 1936
Granulomatosi di Wegener descritta 1936
Allergic granulomatous angiit is 1951 (Churg Strauss)
Necrotizing angiitis
Classificazione
7 vasculiti
807 pazienti
Arterite gigantocellulare
Arterite di Takayasu
Poliarterite nodosa
Granulomatosi di Wegener
Sindrome di Churg-Strauss
Vasculite da ipersensibilità
Porpora di Henoch-Schoenlein
L'inappropriato uso di questi sistemi classificativi a scopo diagnostico in pazienti sospettati di essere affetti da vasculite, si associa ad un basso valore
predittivo positivo e ad una scarsa precisione diagnostica
Nel 19941994, nel corso dellaChapel Hill Chapel Hill Consensus Conference (CHCC), Consensus Conference (CHCC),
usando criteri istopatologici basati sulle dimensioni dei vasi interessati,
venivano riclassificate le vasculiti.
Essa era incentrata sulla dimensione dei vasi prevalentemente colpiti dal processo infiammatorio,
escludendo le forme con manifestazioni da sovrapposizione e secondarie ad altre patologie
Definizioni
10 vasculiti
Arterite gigantocellulare
Arterite di Takayasu
Poliarterite nodosa classica
Malattia di Kawasaki
Granulomatosi di Wegener
Poliangite microscopica
Sindrome di Churg-Strauss
Angioite cutanea leucocitoclastica
Porpora di Henoch-Schoenlein
Vasculite crioglobulinemica
Typical Clinical Manifestations of Large, Medium, and Small
Vessel Involvement by Vasculitis.
Constitutional symptoms: fever, weight loss, malaise,
arthralgias/arthritis (common to vasculitides of all vessel sizes)
ELEMENTI CLINICI DI SOSPETTO DELLE VASCULITI
Sintomi sistemici: febbre, dimagrimento, astenia, malessere generale.
Manifestazioni secondarie ad insufficienza vascolare: soffi, assenza di polsi, claudicatio, angina.
Manifestazioni cutanee: fenomeno di Raynaud, orticaria, noduli, maculopapule, ulcerazioni.
Coinvolgimento di uno o più organi ed apparati: Infiltrati polmonari fugaci, alterazioni dei reperti urinari, neuriti ottiche, uveiti, retiniti, mononeurite multipla.
La Vasculite è una sindrome non una malattia
Rayard T. Horton 1934
Introduzione
• L'arterite a cellule giganti è una vasculite sistemica che colpisce arterie di grosso e medio calibro nei soggetti di età superiore a 50 anni
• Vasculite granulomatosa che colpisce le arterie muscolari dotate di una ricca membrana elastica interna e di vasa vasorum
• Caratteristicamente colpisce i rami cranici dell'arteria carotide esterna, in particolare l'arteria temporale superficiale (arterite temporale)
• Può interessare l'aorta e tutti i suoi rami principali e secondari, in particolare l'aorta toracica e i vasi epiaortici
Epidemiologia
•• L'ACG L'ACG èè la vasculite pila vasculite piùù frequente nei soggetti di etfrequente nei soggetti di etààsuperiore a 50 anni, e la sua incidenza aumenta con superiore a 50 anni, e la sua incidenza aumenta con l'etl'etàà, con un picco tra i 70 e gli 80 anni, con un picco tra i 70 e gli 80 anni
•• In Olmsted County, Minnesota, l'incidenza dell'ACG In Olmsted County, Minnesota, l'incidenza dell'ACG èè di 18.8 per 100.000 abitanti di etdi 18.8 per 100.000 abitanti di etàà superiore a 50 superiore a 50 anni e di 62.4 per 100.000 abitanti di sesso anni e di 62.4 per 100.000 abitanti di sesso femminile di etfemminile di etàà compresa tra 70 e 80 annicompresa tra 70 e 80 anni
•• In nord Italia, Salvarani e coll. hanno riportato una In nord Italia, Salvarani e coll. hanno riportato una incidenza di 6.9 casi per 100.000 abitanti di etincidenza di 6.9 casi per 100.000 abitanti di etààsuperiore a 50 anni.superiore a 50 anni.
Epidemiologia
•• Colpisce le donne piColpisce le donne piùù frequentemente degli frequentemente degli uomini, con un rapporto di 2uomini, con un rapporto di 2--3:1.3:1.
•• Studi di popolazione hanno riportato una Studi di popolazione hanno riportato una incidenza maggiore nei paesi Scandinavi e nei incidenza maggiore nei paesi Scandinavi e nei
paesi del nord America con una forte discendenza paesi del nord America con una forte discendenza scandinava (Olmsted County, Minnesota), mentre scandinava (Olmsted County, Minnesota), mentre l'incidenza l'incidenza èè pipiùù bassa nei paesi del bassa nei paesi del Mediterraneo, e si riduce ulteriormente nei paesi Mediterraneo, e si riduce ulteriormente nei paesi
arabi e nel continente asiaticoarabi e nel continente asiatico
Manifestazioni cliniche
Le manifestazioni cliniche della malattia
vengono classicamente distinte in:
• craniche
• muscoloscheletriche
• visive
• sistemiche
Manifestazioni cliniche
Smetana GW et al. Does this patient have temporal arteritis?
JAMA. 2002
Caratteristiche cliniche
Sintomi cranici
n Tra le manifestazioni craniche la più frequente
è la cefalea di nuova insorgenza, presente in
circa i due terzi dei pazienti.
n Generalmente si localizza in regione
temporale o occipitale, è continua e risponde
solo parzialmente ai comuni analgesici
Caratteristiche cliniche
Sintomi cranici
Cefalea
Prevalenza
40-90% (Salvarani et al, 1988, Cid et al 1998,
Huston et al 1978)
n Di nuova insorgenza
n Con recrudescenza notturna
n Accentuata da tosse o starnuto
n Più frequente nei pazienti senza sintomi oculari
Caratteristiche cliniche
Sintomi cranici
• In circa un terzo dei pazienti è presente
disestesia del cuoio capelluto, generalmente
localizzato in regione temporale od occipitale
e associato alla cefalea.
Caratteristiche cliniche
Sintomi cranici
Disestesia al cuoio capelluto
PREVALENZA
10-40 %
n Superficiale
n Accentuato dalla pressione (pettinarsi)
n Più accentuato alle eventuali cicatrici
Caratteristiche cliniche
Sintomi cranici
• Circa il 50% dei pazienti presenta claudicatio
mandibolare secondaria a ischemia dei
muscoli della masticazione.
• Sebbene non patognomonico, questo sintomo
è altamente specifico per ACG.
Caratteristiche cliniche
Sintomi cranici
Claudicatio mandibolare
PREVALENZA
23-44% (Salvarani et al 1988, Hayreh et al 1998,
Cid et al 1998)
n Dolore dei rami della mandibola che compare
con la masticazione
n Può essere monolaterale
Caratteristiche cliniche
Sintomi cranici
• All'esame obiettivo i rami frontali e parietali
dell'arteria temporale superficiale possono
presentarsi ispessiti, dolenti, con polso
ridotto o assente. Presenza di noduli e di
indurimento
Manifestazioni muscoloscheletriche
Tra le manifestazioni muscoloscheletriche la più
comune è senza dubbio la polimialgia
reumatica (PMR), presente in circa il 40% dei
pazienti.
Un'artrite periferica non erosiva, che può
associarsi a edema improntabile del dorso
delle mani e dei piedi, è riportata in circa il
25% dei casi
Caratteristiche cliniche
Sintomi visivi
• Circa il 20% dei pazienti sviluppa cecità
parziale o completa mono o bilaterale
• Questa temuta complicanza dell'ACG è più
frequentemente secondaria ad una
neuropatia ottica ischemica anteriore, causata
dall'occlusione delle arterie ciliari posteriori.
• Più raramente la cecità è secondaria
all'occlusione dell'arteria retinica.
Caratteristiche cliniche
Sintomi visivi
• Generalmente è una manifestazione precoce
della malattia e inizialmente è monolaterale.
• Se non prontamente riconosciuta e trattata vi
è un elevato rischio che l'occhio controlaterale
venga colpito nell'arco di una-due settimane.
• Una volta instauratasi la cecità è usualmente
irreversibile.
Intervallo tra cecità nel primo occhio e cecità
bilaterale in corso di AGCHayreh et al, Am J Ophthalmol 1998
SimultaneaSimultanea 16.7%16.7%
Da 1 a 7 giorniDa 1 a 7 giorni 45.8%45.8%
Da 8 a 14 giorniDa 8 a 14 giorni 8.3%8.3%
Da 15 a 30 giorniDa 15 a 30 giorni 8.3%8.3%
Da 1 a 2 mesiDa 1 a 2 mesi 12.5%12.5%
Superiore a 6 mesiSuperiore a 6 mesi 8.3%8.3%
Caratteristiche cliniche
Sintomi visivi
• Alterazioni visive transitorie e amaurosi
fugace sono riportate nel 10-15% dei pazienti,
ma precedono la cecità permanente nel 44%
dei casi.
• Circa il 6% dei pazienti riferisce diplopia
transitoria.
Aspetto del fundus in un caso di AION
Atrofia ottica post AION
Caratteristiche cliniche
Manifestazioni sistemiche
• Circa la metà dei pazienti presentano manifestazioni sistemiche di malattia, che comprendono febbre, fatica, anoressia e perdita di peso.
• Generalmente si associano alle altre manifestazioni di malattia, ma in alcuni casi possono rappresentare i sintomi dominanti il quadro clinico
• Circa il 15% dei pazienti con ACG si presenta con febbre di origine sconosciuta (FUO), ed è stato riportato che l'ACG è responsabile del 16% di tutti i casi di FUO in pazienti di età superiore a 65 anni
Caratteristiche cliniche
Interessamento dei grossi vasi
• Il coinvolgimento infiammatorio dell'aorta
(aortite) e dei grandi vasi è una evenienza
comune in corso di ACG ed è associata allo
sviluppo di importanti complicanze (aneurisma
dell'aorta, dissecazione o rottura aortica,
stenosi/occlusione dei grandi vasi)
• In uno studio di popolazione, il 27% dei pazienti
con ACG ha sviluppato complicanze secondarie al
coinvolgimento dell'aorta e/o dei grandi vasi (1)
1. Nuenninghoff DM et al. Incidence and predictors of large-artery in patients with giant cell arteritis: a
population-based study over 50 years. Arthritis Rheum. 2003
Caratteristiche cliniche
Interessamento dei grossi vasi
• La complicanza più temibile è sicuramente associata allo sviluppo di aneurisma dell'aorta e alle conseguenze che da esso possono derivare.
• Evans e coll. in uno studio di popolazione hanno riportato un rischio 17.3 volte maggiore di sviluppare un aneurisma dell'aorta toracica e 2.4 volte maggiore di sviluppare un aneurisma dell'aorta addominale tra i pazienti con ACG rispetto alla popolazione generale.
• Studi successivi hanno riportato la prevalenza di aneurisma dell'aorta nei pazienti con ACG tra il 9.5% e il 22.2%
Caratteristiche cliniche
Interessamento dei grossi vasi
Generalmente è una complicanza tardiva della
malattia.
Fattori di rischio associati allo sviluppo di
aneurisma o dissecazione aortica includono:
Ipertensione, iperlipidemia, malattia
coronarica, elevati valori di VES, presenza di
un soffio da insufficienza aortica alla diagnosi
di ACG
Caratteristiche cliniche
Interessamento dei grossi vasi
Dopo i 5 anni dalla diagnosi di ACG screening
annuale per aneurisma aortico:
• radiografia del torace ed ecocardio
transtoracico per lo studio dell'aorta toracica,
• esame ecografico per lo studio dell'aorta
addominale
Diagnosi di ACG?
Criteri ACR Definizione CHCC
Vasculiti dei vasi di grosso calibro
Arterite gigantocellulare (AGC) (temporale)
1. Età all’esordio ≥ 50 anni2. Cefalea di nuova insorgenza o nuovo tipo di cefalea3. Anomalie all’esame clinico dell’arteria temporale (dolorabilità alla palpazione od iposfigmia non dovuta ad arteriosclerosi)4. VES ≥ 50 mm/Ih (metodo Westergren)5. Biopsia arteria temporale che mostra una vasculite con predominanza di cellule mononucleate o con infiammazione granulomatosa, di solito con cellule giganti multinucleate
Tre di questi criteri classificano la vasculite come ACG con una sensibilità del 93,5% ed una specificità del 91,2%
Arterite granulomatosa dell’aorta e dei suoi rami principali, con predilezione per le ramificazioni extracraniche dell’arteria carotideSpesso coinvolge l’arteria temporaleDi solito compare in pazienti d’età > 50 anni e spesso si associa a polimialgia reumatica
AGC
LIMITATIONS OF THE 1990 ACR
CLASSIFICATION CRITERIA IN THE DIAGNOSIS
OF VASCULITISRao et al., Ann Intern Med 1998
•• The positive predictive value for The positive predictive value for giantgiant--cell arteritis according to cell arteritis according to ACR criteria was 29% for 198 ACR criteria was 29% for 198 patients evaluated for possible patients evaluated for possible vasculitisvasculitis
•• ACR 1990 criteriaACR 1990 criteria were designed were designed for for use in investigative studiesuse in investigative studies to help to help distinguish giantdistinguish giant--cell arteritis from cell arteritis from other types of vasculitisother types of vasculitis
•• they are not useful for making the they are not useful for making the diagnosis in individual patientsdiagnosis in individual patients
•• La biopsia dellLa biopsia dell’’arteria temporale arteria temporale
èè il gold standardil gold standard per la diagnosi per la diagnosi
di ACGdi ACG
•• EE’’ raccomandata in tutti i raccomandata in tutti i
pazienti con sospetto di ACGpazienti con sospetto di ACG
Istologia
• Il quadro istologico tipico, riscontrabile nel
50% circa dei casi, è caratterizzato da un
infiltrato infiammatorio granulomatoso
transmurale con linfociti, macrofagi, e cellule
giganti multinucleate, che si localizzano alla
giunzione tra la tonaca media e l'intima, con
interruzione della membrana elastica interna.
GCA : Istologia. Classiche cellule giganti multinucleate
nei pressi della lamina elastica interna (EE, ×40).
Istologia
• Nel rimanente 50% delle biopsie il quadro
istologico è caratterizzato da una reazione
infiammatoria cronica con cellule
mononucleate e linfociti, rari neutrofili ed
eosinofili, ma senza cellule giganti
GCA : Istologia. Infiltrato linfomonocitario
transmurale senza cellule giganti (EE, ×40).
LA TERAPIA
Glucocorticosteroids are
the cornerstone of treatment of GCA
•• Adequate GC doses quickly suppress clinical Adequate GC doses quickly suppress clinical
manifestations of GCA and prevent most further manifestations of GCA and prevent most further
ischemic complications ischemic complications
•• If visual loss has occurred before starting therapy, it is If visual loss has occurred before starting therapy, it is
not usually reversed not usually reversed
•• We recommend an empiric initial dose of 40We recommend an empiric initial dose of 40--60 mg 60 mg
daily of prednisone (or equivalent) as a single or daily of prednisone (or equivalent) as a single or
divided dosedivided dose
•• Initial highInitial high--dose intravenousdose intravenous--pulse methylpulse methyl--
prednisolone (1000 mg every day for three days) can prednisolone (1000 mg every day for three days) can
be tried in patients with recent visual lossbe tried in patients with recent visual loss
Salvarani et al, Lancet 2008; Salvarani et al, N Engl J Med 2002Salvarani et al, Lancet 2008; Salvarani et al, N Engl J Med 2002
Glucocorticosteroids are
the cornerstone of treatment of GCA
•• The initial dose of GCs is usually given for two to four The initial dose of GCs is usually given for two to four
weeks until all reversible signs and symptoms have weeks until all reversible signs and symptoms have
resolved and acute phase reactants are back to resolved and acute phase reactants are back to
normalnormal
•• Then, the dose can be gradually reduced each week Then, the dose can be gradually reduced each week
or every two weeks by a maximum of 10 percent of or every two weeks by a maximum of 10 percent of
the total daily dosethe total daily dose
•• The needed duration of GC therapy is variable, but in The needed duration of GC therapy is variable, but in
most it can be discontinued within 1most it can be discontinued within 1--2 years2 years
•• Some patients have a chronic relapsing course and Some patients have a chronic relapsing course and
may require low doses of GCs for several yearsmay require low doses of GCs for several years
Salvarani et al, Lancet 2008; Salvarani et al, N Engl J Med 2002Salvarani et al, Lancet 2008; Salvarani et al, N Engl J Med 2002
Some considerations
nn The morbidity of GCA is related to The morbidity of GCA is related to the impact of longthe impact of long--term therapy term therapy with corticosteroids in elderly with corticosteroids in elderly patients, who often have many patients, who often have many comorbidities comorbidities
Corticosteroid-related side-effects in GCA
nn In a population based study: adverse In a population based study: adverse events associated with GCs were recorded events associated with GCs were recorded in 103 (86%) of 120 patients and 2 or more in 103 (86%) of 120 patients and 2 or more events occurred in 70 patients (58%) events occurred in 70 patients (58%)
nn Age and higher cumulative dose of GCs Age and higher cumulative dose of GCs were associated with the development of were associated with the development of adverse GC side effectsadverse GC side effects
Proven et al, Arthritis Rheum 2003Proven et al, Arthritis Rheum 2003
Major adverse events that occurred in 103 of 120 patients with giant cell arteritis
Type of adverse eventPatients with the event, number
(%)
Diabetes mellitus 11 (9)
Total fractures 46 (38)
Hip fracture 19 (16)
Vertebral fracture 27 (23)
Colles' fracture 3 (2.5)
Other fractures 11 (9)
Gastrointestinal bleeding 5 (4)
Hypertension 26 (22)
Infection 37 (31)
Posterior subcapsular cataract
49 (41)
Therapy of GCA
•• We need effective treatment in GCA We need effective treatment in GCA
that reduce exposure to that reduce exposure to
corticosteroidscorticosteroids
What is the evidence from randomized
controlled trials (RCTs)?
•• MTXMTX may have may have a small steroida small steroid--sparing effectsparing effect
•• MTXMTX is effectiveis effective only after a latency period of only after a latency period of
2424--36 weeks36 weeks
•• High MTX dosages (20High MTX dosages (20--25 mg/week)25 mg/week) have not have not
been adequately studied been adequately studied
•• MTX does not decrease MTX does not decrease the incidence of the incidence of
steroidsteroid--related side effectsrelated side effects
Prognosi
•• Although patients with GCA have an Although patients with GCA have an
increased risk of developing thoracic aortic increased risk of developing thoracic aortic
aneurysms, they do not have overall aneurysms, they do not have overall
higher mortality rateshigher mortality rates
EULAR2009. SURVIVAL AND CAUSES OF DEATH IN GIANT CELL ARTERITIS (GCA) AND POLYMYALGIA
RHEUMATICA (PMR): THE PROSPECTIVE MULTICENTER DOUBLE COHORT GRACG STUDY.
J. Schmidt et al
% of causes % of causes ofof
deathdeath
Cerebral Cerebral infarctioninfarction
CancerCancer MyocardialMyocardialinfarctioninfarction
Heart Heart failurefailure
InfectionInfection
CasesCases 11.611.6
P=nsP=ns11.211.2
P=nsP=ns1.41.4
P=0.01P=0.018.88.8
P=0.01P=0.0116.316.3
P=0.004P=0.004
ControlControl 4.54.5 12.612.6 7.27.2 15.315.3 4.44.4
LL ’’ARTERITE DI TAKAYASUARTERITE DI TAKAYASU
Definizione
malattia infiammatoria idiopatica, rara e malattia infiammatoria idiopatica, rara e
cronica, caratterizzata da panarterite cronica, caratterizzata da panarterite
granulomatosa dellgranulomatosa dell’’aorta e dei suoi rami aorta e dei suoi rami
principali, esordisce in genere prima dei principali, esordisce in genere prima dei
40 anni di et40 anni di etàà
Epidemiologia
IncidenzaIncidenza
••RaraRara
••Maggiormente diffusa nel sudMaggiormente diffusa nel sud--est asiatico, India, America del sudest asiatico, India, America del sud
••Maggiore tra 2Maggiore tra 2°° e 3e 3°° decade, 10decade, 10--20% diagnosi dopo i 40 anni20% diagnosi dopo i 40 anni
••Il maggior ritardo diagnostico si verifica nelle forme giovaniliIl maggior ritardo diagnostico si verifica nelle forme giovanili
••Prevalenza nel sesso femminile (62Prevalenza nel sesso femminile (62--97% dei casi segnalati)97% dei casi segnalati)
Epidemiologia
Criteri ACR Definizione CHCC
Vasculiti dei vasi di grosso calibro
Arterite di Takayasu (AT) AT
1. Età all’esordio ≤ 40 anni2. Claudicatio delle estremità (soprattutto superiori)3. Iposfigmia di una o entrambe le arterie brachiali4. Differenza >10 mmHg nella pressione arteriosa sistolica tra le due braccia5. Soffio udibile su una o ambedue le succlavie o sull’aorta addominale6. Anomalie arteriografiche (restringimento od occlusione dell’aorta, dei suoi rami principali o dei tratti prossimali delle grosse arterie delle estremità, non dovute ad arteriosclerosi, displasia fibromuscolare o cause simili; tali alterazioni sono di solito focali o segmentali)
Tre di questi criteri classificano la vasculite come ATcon una sensibilità del 90,5% e con una specificità del 97,8%
Infiammazione granulomatosa dell’aorta e dei suoi rami principaliDi solito compare in pazienti con età < 50 anni
Difficilmente si riscontrano questi
segni nelle fasi iniziali della
malattia!!
INFILTRATO INFIAMMATORIO INFILTRATO INFIAMMATORIO (cellule dendritiche attivate, (cellule dendritiche attivate,
linfociti T, linfociti B, macrofagi e cellule giganti multinucllinfociti T, linfociti B, macrofagi e cellule giganti multinucleate) eate)
vasa vasorumvasa vasorum (Edema ed ispessimento avventiziale) (Edema ed ispessimento avventiziale)
Infiltrato cellulare dellaInfiltrato cellulare della tunica mediatunica media
ddistruzione focale istruzione focale della componente della componente muscolare ed muscolare ed
elasticaelastica proliferazione di proliferazione di miofibroblastimiofibroblasti
IperplasiaIperplasia intima intima perdita progressiva del perdita progressiva del lume lume
arteriosoarterioso StenosiStenosi--occlusioniocclusioni--formazione di aneurismiformazione di aneurismi
PATOGENESI
Fase pre-stenotica
•• AsteniaAstenia
•• MalessereMalessere
•• FebbricolaFebbricola
•• VES/PCR aumentataVES/PCR aumentata
•• ArtralgieArtralgie
Sintomi che persistono per diversi mesi o Sintomi che persistono per diversi mesi o
anni prima dellanni prima dell’’insorgenza di segni insorgenza di segni
vascolari!!vascolari!!Strachan RW. The natural history of Takayasu’s arterio-pathy. Q J Med 1984
Segni Clinici•• Fase preFase pre--stenoticastenotica
Esordio: Esordio:
•• Sintomi sistemici: febbre (42%), sudorazioni Sintomi sistemici: febbre (42%), sudorazioni
notturne, dimagrimento, artromialgienotturne, dimagrimento, artromialgie
•• Segni cutanei: eritema nodoso, ipodermite Segni cutanei: eritema nodoso, ipodermite
nodulare, ulcerazioni cutanee.nodulare, ulcerazioni cutanee.
•• Infiammazione vascolare progressivaInfiammazione vascolare progressiva
La fase occlusiva si evidenzia in media dopo 3La fase occlusiva si evidenzia in media dopo 3--4 4
anni dallanni dall’’esordio.esordio.
Differenti espressioni cliniche e classificazione
•Giappone, Nord America, Italia: coinvolgimento arco aortico e TSA
•India, Tailandia, Cina: aorta addominale e rami principali, arti inferiori.
Yoshida M. DNA typing of HLA-B gene in Takayasu’s arteritis. Tissue Antigens 1993; 42: 87-90.
Segni cliniciSegni cardiovascolariSegni cardiovascolari
••Assenza o diminuzione del polso (50Assenza o diminuzione del polso (50--96%)96%)
••Claudicatio intermittente > arti superiori(30Claudicatio intermittente > arti superiori(30--60%)60%)
••Soffi vascolari: carotidi, succlavie, addominali, piSoffi vascolari: carotidi, succlavie, addominali, piùù sedi (30sedi (30--80%)80%)
••Ipertensione arteriosa (30Ipertensione arteriosa (30--70%), peggiora consensualmente alla stenosi delle aa 70%), peggiora consensualmente alla stenosi delle aa
renalirenali
••Carotidodinia (30%); dolore toracico ; dispneaCarotidodinia (30%); dolore toracico ; dispnea
••Insuff. Aortica (7Insuff. Aortica (7--20%): ispessimento valvolare e dilatazione aorta toracica20%): ispessimento valvolare e dilatazione aorta toracica
••Insuff. Cardiaca: origine valvolare, ipertensiva, ischemicaInsuff. Cardiaca: origine valvolare, ipertensiva, ischemica
••Attenzione ai segni, subdoli, di ipertensione polmonare (interesAttenzione ai segni, subdoli, di ipertensione polmonare (interessamento delle arterie samento delle arterie
polmonari, 15polmonari, 15--70% dei casi)70% dei casi)
Segni neurosensorialiSegni neurosensoriali
••Cefalea (20Cefalea (20--40%)40%)
••Disturbi visivi (19Disturbi visivi (19--28%)28%)
••Malessere (16Malessere (16--47%)47%)
••PiPiùù raramente: convulsioni, eventi ischemici cerebraliraramente: convulsioni, eventi ischemici cerebrali
••Retinopatia ischemica (37Retinopatia ischemica (37--50%)50%)
Segni biologici
•• Anemia (50%)Anemia (50%)
•• Aumento VES e PCR (70Aumento VES e PCR (70--90%)90%)
•• Aumentata produzione di citochine (ILAumentata produzione di citochine (IL--6; 6;
ILIL--8) correlati all'attivit8) correlati all'attivitàà di malattia: di malattia:
attivazione di linfociti T e monociti nella attivazione di linfociti T e monociti nella
fisiopatologia della malattiafisiopatologia della malattiaNorris M. InterleukinNorris M. Interleukin--6 and RANTES in Takayasu arteri tis: a guide for therapeutic dec6 and RANTES in Takayasu arteri tis: a guide for therapeutic decisions? Ci rculation. 1999;100:55isions? Ci rculation. 1999;100:55--60.60.
Come fare la diagnosi?
•• Esplorando i vasi con la diagnostica per Esplorando i vasi con la diagnostica per
immagini.immagini.
•• LL’’arteriografia rappresenta il gold standard arteriografia rappresenta il gold standard
diagnostico.diagnostico. Arthritis Rheum. 1990;33:1Arthritis Rheum. 1990;33:1
•• Negli ultimi 10 anni si Negli ultimi 10 anni si èè assistito allassistito all’’avvento avvento
di nuove tecniche di esplorazione vascolaredi nuove tecniche di esplorazione vascolare
•• Progressi nella diagnostica per immagini Progressi nella diagnostica per immagini
non invasiva:non invasiva: ll’’obbiettivo obbiettivo èè accorciare la accorciare la
latenza diagnostica, predire con maggiore latenza diagnostica, predire con maggiore
accuratezza la prognosi, orientare accuratezza la prognosi, orientare
ll’’indirizzo terapeutico. indirizzo terapeutico.
•• Possono avere un reciproco ruolo Possono avere un reciproco ruolo
complementare complementare
•• LL’’arteriografia, pur rimanendo il gold arteriografia, pur rimanendo il gold
standard, si riserva ormai a casi selezionati.standard, si riserva ormai a casi selezionati.
Ecodoppler arterioso
•• Ampiamente utilizzato e permette Ampiamente utilizzato e permette
l'individuazione di lesioni di parete, di l'individuazione di lesioni di parete, di
edema infiammatorio (durante le fasi edema infiammatorio (durante le fasi
precoci). Utile nel followprecoci). Utile nel follow--up.up.
•• Elevata accuratezza per lo studio dei TSAElevata accuratezza per lo studio dei TSA
•• La sensibilitLa sensibilitàà può essere superiore a quella può essere superiore a quella
dell'angiografia, della RMN e TC.dell'angiografia, della RMN e TC.
•• Limiti (accessibilitLimiti (accessibilitàà anatomiche e anatomiche e
operatore)operatore)UltrasoundMedBiol1991;17:695UltrasoundMedBiol1991;17:695––701701
Stroke 1996;27:2178Stroke 1996;27:2178--8282
Angiology 1997;48:9Angiology 1997;48:9––2020
Rheumatology 2002;41:496Rheumatology 2002;41:496––502502
Angio TC e RMN
•• Permettono lo studio non invasivo dei vasiPermettono lo studio non invasivo dei vasi
•• Buona accuratezza nellBuona accuratezza nell’’evidenziare le evidenziare le
alterazioni di parete e del lume dei grandi e alterazioni di parete e del lume dei grandi e
medi vasimedi vasi
•• Scarsa sensibilitScarsa sensibilitàà--specificitspecificitàà per i vasi distaliper i vasi distali
ANGIO - TAC
Ispessimento della parete Ispessimento della parete
delldell’’aorta toracica e addominaleaorta toracica e addominale
ANGIO - RM
Ispessimento dell’aorta ascendenteprima di infusione di Gadolinium Dopo infusione di Gadolinium
FDG PETPiù di recente, alcuni studi hanno dimostrato l'utilità della tomografia ad emissione di positroni (PET) con 18FDG nelle arteriti infiammatorie
L’iperfissazione tuttavia non èspecifica l'arterite infiammatoria (può essere osservata nell’aterosclerosi). In tal caso però risulta molto meno intensa
Role of imaging studies in the diagnosis and follow-up of large-vessel vasculit is: an update. Pipitone N, Versari A, Salvarani C. Rheumatology (Oxford). 2008 Apr;47(4):403-8. Epub 2008 Feb 21.
Clin Rheumatol. 2011 Jan;30(1):37-42.18F-FDG PET as a diagnostic procedure in large vessel vasculit is-a controlled, blinded re-examination of routine PET scans.Lehmann P et al
Radiol Clin North Am. 2007 Jul;45(4):735-44, VIII. [(18)F]fluorodeoxyglucose PET in large vessel vasculit is. WalterMA.
Comparazione delle metodiche
Esame Vantaggi ______________
Diagnosi
____Utilità____
Performance/angiografia
_________
Ruolo
Svantaggi
Eco doppler Non invasivaEconomica
Accurata nella visualizzazione della parete. DD Arterite/l’ateroscl.Diagnosi precoce
> Per i TSA Monitoraggio spessore di parete. stenosi. Occlusioni Alone.(per i vasi accessibili)
Male per Vasi profondiOperatore dipendente
Angio RM Non invasivaBuona analisi arterie profonde (aorta e rami principali)
Analisi parete. Arterie polmonari
Correlazione diagnostica RM/angio = 88/98%
Evidenzia edema di parete . Modificazioni del lume(aspecifico)
Male per vasi distali e calcificazioniCostosa
Angio TC Buona analisi arterie profonde (aorta e rami principali)
Analisi parete.Calcificazioni.Arterie polmonari
Sensibilità 93%Specificità 98%
Modificazioni di parete e lume (aspecifico)
Male per vasi distaliRadiazioniMdc
18FDG PET Non invasiva Diagnosi precoceFollow-up terapia
__ Correla con l’attivitàinfiammatoria
Analisi morfologicaAccessibilitàcosti
•• La misurazione di La misurazione di VES e PCRVES e PCR può essere di aiuto, può essere di aiuto, ma non ma non èè affidabileaffidabile
•• ll’’infiammazione della parete vascolare e infiammazione della parete vascolare e la la progressione delle lesioni arteriose possono progressione delle lesioni arteriose possono
persistere nonostante la normalitpersistere nonostante la normalitàà degli indici di degli indici di flgosi.flgosi.
Monitoraggio
Criteri di Kerr (1994)
•• Presenza/nuova insorgenza di 2 o piPresenza/nuova insorgenza di 2 o piùù dei dei
seguenti criteri indica un peggioramento:seguenti criteri indica un peggioramento:
•• Febbre/artralgiaFebbre/artralgia
•• VES>20 mm/hVES>20 mm/h
•• Segni vascolariSegni vascolari: ischemia o infiammazione : ischemia o infiammazione
(claudicatio, diminuizione/assenza dei (claudicatio, diminuizione/assenza dei polsi, soffi, dolore vascolare, valori pressori polsi, soffi, dolore vascolare, valori pressori
asimmetrici (AASS o AAII)asimmetrici (AASS o AAII)
•• Segni angiografici di progressioneSegni angiografici di progressione
trattamento
•• Mancanza di studi RTCMancanza di studi RTC
•• Terapia corticosteroidea:Terapia corticosteroidea: sisi può ottenere una può ottenere una
remissione clinica fino al 60% dei pazienti e in alcuni remissione clinica fino al 60% dei pazienti e in alcuni
casi casi èè stato evidenziato un ritorno della pulsazione stato evidenziato un ritorno della pulsazione
arteriosa.arteriosa.
•• Dose di attacco: 0.75Dose di attacco: 0.75--1 g die di prednisone per un 1 g die di prednisone per un
mese, riduzione graduale e cauta fino a mese, riduzione graduale e cauta fino a
mantenimento di dose efficace minima o mantenimento di dose efficace minima o
sospensione (arco di 12sospensione (arco di 12--24 mesi)24 mesi)
•• Limitazioni: Limitazioni: effetti collateralieffetti collaterali..
•• Immunosoppressori risparmiatori di steroideImmunosoppressori risparmiatori di steroide..
trattamento
•• Piccoli studi OpenPiccoli studi Open--Label dimostrano che Label dimostrano che MetotrexateMetotrexatee e AzatioprinaAzatioprina sono in grado di indurre la remissione sono in grado di indurre la remissione della malattia e prevenire lo sviluppo di nuove lesioni della malattia e prevenire lo sviluppo di nuove lesioni arteriose angiografichearteriose angiografiche
•• Per ora il Per ora il rimangono i farmaci di prima sceltarimangono i farmaci di prima scelta
•• Mofetil MicofenolatoMofetil Micofenolato
•• CiclofosfamideCiclofosfamide: : limitata a casi eccezionalilimitata a casi eccezionali..
EULAR raccomandazioni
•• Per mancanza di prove, i consigli inerenti la durata e dose di tPer mancanza di prove, i consigli inerenti la durata e dose di terapia erapia sono limitatisono limitati
•• EULAR 2009: raccomanda dose di EULAR 2009: raccomanda dose di prednisoneprednisone iniziale di iniziale di 1 1 mg/kg/giorno mg/kg/giorno (dose massima totale di 60 mg al giorno). Oppure 0. 5 (dose massima totale di 60 mg al giorno). Oppure 0. 5 mg/kg/giorno per coloro che si presentano con malattia pimg/kg/giorno per coloro che si presentano con malattia piùù limitata. limitata. Con graduale Con graduale tapering di circa il 10% alla settimana fino a tapering di circa il 10% alla settimana fino a mantenimento di 10 mgmantenimento di 10 mg. Poi valutare.. Poi valutare.
•• MetotrexateMetotrexate (15(15--25 mg/sett.) in associazione eventuale 25 mg/sett.) in associazione eventuale
•• Monitorare la progressione ogni 6 mesi per 2 anniMonitorare la progressione ogni 6 mesi per 2 anni, e quindi , e quindi considerare una cauta sospensione dello steroide se non ci sono considerare una cauta sospensione dello steroide se non ci sono segni segni di attivitdi attivitàà, tenendo presente il rischio di recidiva , tenendo presente il rischio di recidiva (il 20% dei pazienti (il 20% dei pazienti ha un andamento monofasico)ha un andamento monofasico)
•• Considerare i Considerare i Fattori di rischio cardiovascolariFattori di rischio cardiovascolari: necessit: necessitàà di un di un approccio multidisciplinareapproccio multidisciplinare per il trattamento di pazienti affetti da per il trattamento di pazienti affetti da questa malattia. questa malattia.
Anti TNF
•• Risultati incoraggianti : Risultati incoraggianti : Etanercept ed InfliximabEtanercept ed Infliximab in in
relazione ad uno studio Openrelazione ad uno studio Open--Label (Label (Hoffman et al, Hoffman et al,
Arthritis Rheum 2004)Arthritis Rheum 2004)
•• Etanercept (50 mg/settimana) o Infliximab (5 mg/kg ogni Etanercept (50 mg/settimana) o Infliximab (5 mg/kg ogni
66--8 settimane) 8 settimane)
•• Riduzione o sospensione del corticosteroide nel 60%, o Riduzione o sospensione del corticosteroide nel 60%, o
persistente riduzione della dose di steroide nel 28% dei persistente riduzione della dose di steroide nel 28% dei
pazienti (dose prednisone < 10 mg al giorno)pazienti (dose prednisone < 10 mg al giorno)
•• TocilizumabTocilizumab: molto incorraggiante : molto incorraggiante
rivascolarizzazione
Quando possibile la procedura chirurgica deve essere rinviata alQuando possibile la procedura chirurgica deve essere rinviata al momento della momento della
remissione clinica.remissione clinica.
Indicazioni per l'intervento di rivascolarizzazioneIndicazioni per l'intervento di rivascolarizzazione::
••lesione aneurismatica con rischio di rotturalesione aneurismatica con rischio di rottura
••Grave insufficienza aortica o coartazione dell'aortaGrave insufficienza aortica o coartazione dell'aorta
••Lesioni stenosate o occlusive delle arterie coronarie o segni diLesioni stenosate o occlusive delle arterie coronarie o segni di malattia cerebrovascolaremalattia cerebrovascolare
••Ipertensione non controllata come conseguenza di stenosi dell'arIpertensione non controllata come conseguenza di stenosi dell'arteria renaleteria renale
••Ischemia critica degli arti o addominale (in assenza di circoli Ischemia critica degli arti o addominale (in assenza di circoli collaterali)collaterali)
••La claudicatio secondaria a stenosi dell'arteria succlavia migliLa claudicatio secondaria a stenosi dell'arteria succlavia migliora spesso in seguito allo ora spesso in seguito allo
sviluppo di circoli collateralisviluppo di circoli collaterali e e senza interventosenza intervento..
••Procedure chirurgiche di bypass utilizzano innesti autologhi e sProcedure chirurgiche di bypass utilizzano innesti autologhi e sinteticiintetici
••I tassi di sopravvivenza a lungo termine dopo la chirurgia di byI tassi di sopravvivenza a lungo termine dopo la chirurgia di bypass sono buoni. A lungo termine pass sono buoni. A lungo termine
(5(5--20 anni) 20 anni) rere--stenosi fino al 30% dei casistenosi fino al 30% dei casi
••I pazienti necessitano di monitoraggio permanente, che dovrebbe I pazienti necessitano di monitoraggio permanente, che dovrebbe includere uno screening per includere uno screening per
gli aneurismi anastomoticigli aneurismi anastomotici
Prognosi
•• MortalitMortalitàà dal 3% al 35% (in base alle accessibilitdal 3% al 35% (in base alle accessibilitàà
mediche di paesi meno sviluppati)mediche di paesi meno sviluppati)
•• Il 20% dei pazienti ha una malattia monofasica Il 20% dei pazienti ha una malattia monofasica
autolimitanteautolimitante
•• 80% dei pazienti hanno almeno una recidiva, con 80% dei pazienti hanno almeno una recidiva, con
remissione nel 60% dei casi dopo terapia remissione nel 60% dei casi dopo terapia
immunosoppressivaimmunosoppressiva
•• Sopravvivenza dellSopravvivenza dell’’85% dopo 15 anni85% dopo 15 anni
Red flags per la diagnosi precoce