Delirium in ICUCharacteristic, Diagnosis and 

Prevention

Marcelo G. Rocha, M.D.Marcelo G. Rocha, M.D.ICU Pav. Pereira Filho

S t C P t AlSanta Casa Porto Alegre RGS Brazil

OUTLINE OF THE TALK• Definitions

– types/prevalence/importance– risk factors/pathoetiology of deliriumrisk factors/pathoetiology of delirium

• What can we do to prevent delirium:a. Monitoringb. Non pharmacolgical interventionsp gc. Reduction in deliriogenic medications

• Use of Protocols and “less is more”• Use of Protocols and  less is more

d. Pharmacological interventionsa Antips choticsa. Antipsychoticsb. Dexmedetomidine

Definition of DeliriumDefinition of Delirium

• derived from Latin:derived from Latin:– de “away from”– lira “ furrow in field” – ium (Latin for singular)ium (Latin for singular)

DeliriumDelirium

li i i• Delirium is (1) fluctuation/change in mental status(1) fluctuation/change in mental status (2) inattention

either/or(3) disorganized thinking(3) disorganized thinking (4) altered level of consciousness( )

DSM IV and CAM‐ICU

Delirium – a brain organ dysfunction

Morandi et al ICM 2008;34:1907‐1915

Delirium Subtypesyp• Hyperactive delirium ‐agitation restlessness pulling catheters or tubesagitation, restlessness, pulling catheters or tubes, hitting, biting, and emotional lability. (At risk for self‐extubation and subsequent reintubation)q )

• Hypoactive delirium –ypwithdrawal, flat affect, apathy, lethargy and perhaps even unresponsiveness; often unrecognized due to h “ i ” ( i k f i ithese “quiet” symptoms; (At risk for aspiration, pulmonary embolism, decubitus ulcers, and other complications related to immobility)complications related to immobility)

• Mixed ‐ combinationMixed  combination

D li i C iti I i tDelirium versus Cognitive Impairment

• Delirium • Cognitive impairment– rapid onsetfluctuation

– variable to insidious onset– not fluctuating– fluctuation

– clouded consciousness

not fluctuating– no clouding of consciousness– Inattention, disorganized 

thought

consciousness– many domains impaired

– not chronic – persistent/chronic (?)

Gordon SM, Intensive Care Med 30:1997‐2008, 2004Jackson JC, Intensive Care Med 30:2009‐2016, 2004

Prevalence of ICU DeliriumPrevalence of ICU Delirium

• Occurs in up to 80% MICU/SICU MVpatients• 20‐50% of lower severity ICU patients develop20 50% of lower severity ICU patients develop• Hypoactive or mixed forms most common• 65‐70% goes undiagnosed if routine monitoring is not implementedp

Roberts B Aust Crit Care 2005;18:6 8‐9Ely EW. ICM. 2001;27:1892‐1900.Ely EW. JAMA. 2001;286,2703‐2710.Pandharipande. J Trauma. 2008;65:34‐41.Ely EW CCM 2001;29:1370‐1379

Roberts B. Aust Crit Care. 2005;18:6,8‐9.Thomason J. Crit Care. 2005;9:375‐381.

Ely EW. CCM. 2004;32:106‐112.Peterson. JAGS. 2006;54:479‐484.Ely EW. CCM. 2001;29:1370 1379.

Pandharipande. ICM. 2007;33:1726‐1731.Lat I. CCM.2009;37:1898‐1905

Ouimet S. ICM. 2007;33:66‐73.Spronk P. Neth J Med.2009;67:296‐300

Slooter A. CCM.2009. 37 (6):1881‐1885, 2009

“I i ibl ” O D f ti“Invisible” Organ Dysfunction

• Delirium is not routinely monitored in the ICU 1• Validated tools – ICU‐DSC 2 or CAM‐ICU 3‐4• “ICU Psychosis” traditionally an expected outcome• In non‐ICU settings delirium has been associated withIn non ICU settings, delirium has been associated with prolonged stay, institutionalization, and death 5‐7

4 Ely EW CCM 2001;29,1370‐795 Inouye, Am J Med 1999;106:565‐5736

1 Ely EW CCM 2004;32:106‐1122 Bergeron, ICM 2001;27:859‐64

6 Lawlor, Arch Intern Med 2000;160:786‐7947 McCusker, Arch Intern Med 2002;162:457‐463

g , ;3 Ely EW JAMA 2001;286,2703‐2710

ICU D li i i li tiICU Delirium ‐ implications3 i hi h i k f d h b 6 h• 3 times higher risk of death by 6 months

• $15k to $25k higher hospital costs• Estimated national $4 to $16 billion associated costs • 5 fewer ventilator free days (days alive and off vent), adjusted P=0.03

• 9 times higher incidence of cognitive impairment at hospital discharge, adj. P=0.002

• Using similar methodology (CAM‐ICU, etc) a Taiwanese cohort found similar mortality data

Ely EW et al, JAMA 2004;291‐1753‐1762y , ;Milbrandt E et al, Crit Care Med 2004;32:955‐962Lin et al, Crit Care Med 2004;32:2254‐59

Risk factorsModifiable Risk Factor

Preexisting Risk Factors • Sedatives/analgesics• Sleep disturbances

• Dementia• Cognitive dysfunction

• Sleep disturbances• Prolonged immobilization• Poor oxygenation• Cognitive dysfunction

• Age• Severity of illness

• Poor oxygenation• Glucose• Pain• Severity of illness

• Comorbidities• Pain• Infection• Anticholinergic• Anticholinergic Medication

• Electrolyte disturbancesy• Dehydratation

Risk factors you can’t controlRisk factors you can t control

S i f lAgeEach year increase risk in 2%

Severity  of IlnessEach point increase risk in 6%

Pandharipande P et all. Lorazepan is an independent risk factor for transitioning todelirium in ICU patients, Anesthesiology, 2006; 104:21‐26

Risk factors you can control: medicationRisk factors you can control: medication

Pandharipande P et all. Lorazepan is an independent risk factor for transitioning todelirium in ICU patients, Anesthesiology, 2006; 104:21‐26

Midazolam and fentanyl as risk factors for delirium

Midazolam Fentanyl

Users

Midazolam

100

Users

Fentanyl

100

UsersNon-Users

ous

6080

p=0.014p=0.031

UsersNon-Users

ous

6080

p=0.007

p=0 936

Day

s D

eliri

o

406

Day

s D

eliri

o

406 p=0.936

%

20

%

20Surgical Trauma

Daily Midazolam Use (Exc Coma Days)

0

Surgical Trauma

Daily Fentanyl Use (Exc Coma Days)

0

Daily Midazolam Use (Exc. Coma Days) Daily Fentanyl Use (Exc. Coma Days)

Pandharipande et al., J Trauma.2008:65;34‐41

A basic pathoetiological model of deliriumMaldonado J, Crit Care Clin 2008

Hipoxemia, metabolic derangements Systemic Inflamation

DrugsActivation of primed 

microgliaGlobal impairment of cerebral metabolism

Decreased synthesis Neurotransmitter 

imbalance, disruptionIncreased cytokines levels in the brain

and release of neurotransmitters

imbalance, disruption of synaptic 

communication

deliri mdelirium

What should we do to preventWhat should we do to prevent delirium in ICU patients?p

1. Monitoring 2. Non pharmacolgical interventions2. Non pharmacolgical interventions3. Reduction in deliriogenic medications4. Pharmacological interventions

DexmedetomidineDexmedetomidineAntipsychotics

Two Step Approach to Assessing Consciousness

Step 1 Level:Arousal/Sedation Assessment (RASS, SAS)( f i h d )(If pt opens eyes to voice then proceed to Step 2)

Step 2 Content: Delirium Assessment (CAM‐ICU)

Confusion Assessment MethodCAM‐ICU

1 A t t f t l t t h1. Acute onset of mental status changes or a fluctuating course

and2 I i2. Inattention

andand 

or3. Disorganized  4. Altered level of Thinking consciousness

= DeliriumEly, E.W., et al.   JAMA; 286, 2703‐2710, 2001.    Ely, E.W., et al. Crit Care Med; 29, 1370‐1379, 2001.

ICU Delirium Screening Checklist8 items based on DSM criteria8 items based on DSM criteria

Normal = 0,  1‐3 = subsyndromal delirium, ≥ 4 = delirium

1. Altered level of consciousness 12. Inattention 13. Disorientation 14 Hallucinations 04. Hallucinations 05. Psychomotor agitation or retardation 16. Inappropriate speech 07. Sleep/wake cycle disturbances 1p/ y8. Symptom fluctuation 1Total score (0 8) 6/8Total score (0‐8) 6/8

Bergeron, et al. ICM. 2001; 27:859

What should we do to preventWhat should we do to prevent delirium in ICU patients?p

1. Monitoring 2. Non pharmacolgical interventions2. Non pharmacolgical interventions3. Reduction in deliriogenic medications4. Pharmacological interventions

DexmedetomidineDexmedetomidineAntipsychotics

Daily Wake‐Up + Early MobilityOutcome Intervention

(n=49)Control(n=50)

P

Funcionally independent  at  discharge (nnt=4) 29 (59%) 19 (35%) .02

ICU delirium (days) 2 (0‐6) 4 (2‐7) .03

Time in ICU with delirium (%) 33% (0‐58) 57% (33‐69) .02

Hospital delirium (days) 2 (0‐6) 4 (2‐8) .02

Hospital days with delirium (%) 28% (26) 41% (27) .01

Barthel Index score at discharge 75 (7.5‐95) 55 (0‐85) .05

ICU‐acquired paresis at discharge 15 (31%) 27 (49%) .09

Ventilator‐free days 23.5 (7.4‐25.6) 21.1 (0 – 23.8) .05

Lenght of stay in ICU (days) 5.9 (4.5‐13.2) 7.9 (6.1‐12.9) .08

LOS hospital (days) 13.5 (8‐23.1) 12.9 (8.9‐19.8) .93

Hospital Mortality 9 (18%) 14 (25%) .53

Schweickert WD – Early physical and occupational therapy in MV, critically ill patients, a RCT, Lancet 2009

E i t l f tEnvironmental factor 

• Extremes in sensory experience (eg. Hypothermia)f h• Deficits in vision or hearing

• Immobility or decreased activityy y• Social isolation• Novel environment• StressStress

A “bundle” for delirium prevention?

• Family support (all levels, kids, childrens)

bu d e o de u p e e t o

y pp• Allow family at bedside, 24 h/dayO i i i• Orientation improvements– Daylights– Wall clocks

• Hearing aid• Hearing aid• Glasses• Sleep...

l d d d lSleep deprivation and deliriumD li iSleep Deprivation

D ti l i

Delirium

h• Daytime sleepiness• Lethargy• Irritability

• Lethargy• Agitation

• Irritability• Confusion• Poor short‐term memory

• Confusion• Inattention

Poor short term memory• Sympathetic stimulation• Anger and Frustration

• Sympathetic stimulation• Emotional liabilityg

• Restlessness• Anxiety

• Restlessness• Hallucinations 

Sl P t lSleep Protocol

• Design behavioral protocol to reduce sleep disturbance • Noise reduction at night• Light reduction at night (cover eyes)• Modify timing of patient/staff intervention at nighty g p / g• Avoid unnecssary analgesia and sedation• Ear plugsEar plugs • Pharmacology (melatonin, sedatives)• Back massage relaxation music therapy• Back massage, relaxation, music therapy• Record hours of sleep and discuss during round

What should we do to preventWhat should we do to prevent delirium in ICU patients?p

1. Monitoring2. Non pharmacolgical interventions2. Non pharmacolgical interventions3. Reduction in deliriogenic medications

‐ sedation protocols and “less is more”4 Pharmacological interventions4. Pharmacological interventions

DexmedetomidinehAntipsychotics

Sedation Protocols: The EvidenceSedation Protocols: The Evidence

Trial RCT Outcome(s) improved by Protocol

Brook  AD, CCM 1999 Yes Ventilator days, ICU and HO LOS, need for tracheostomy

Kress JP, O’Connor NEJM 2000 Yes Ventilator days, ICU LOS

Brattebo G, BMJ 2000 No Ventilator daysBrattebo G,  BMJ 2000 No Ventilator days

Chanques G, CCM 2006 No Ventilator days, pain/agitation, infections

Quenot JP, CCM 2007 No Ventilator days, extubation sucess, VAP

Arias‐Rivera S, CCM 2008 No Extubation sucess,

Girart TD, Lancet 2008 (ABC) Yes Ventilator days, HO LOS, survival (nnt=7)

Robinson BR, J Trauma 2008 No Ventilator days, HO LOS

What should we do to preventWhat should we do to prevent delirium in ICU patients?p

1. Monitoring2. Non pharmacolgical interventions2. Non pharmacolgical interventions3. Reduction in deliriogenic medications

‐ sedation protocols and “less is more”4 Pharmacological interventions4. Pharmacological interventions

Antipsychoticsd dDexmedetomidine

Risperidone and DeliriumRisperidone and Delirium• Double‐blind randomized trialDouble blind randomized trial • Single dose (1 mg) of risperidone administered after 

dicardiac surgery• Reduced the incidence of postoperative deliriump p

– 11.1% (intervention) vs. 31.7% (placebo), P=.009RR=0 35 95% CI=0 16 0 77– RR=0.35, 95% CI=0.16‐0.77

Prakanrattana, et al. Anaesth Intensive Care. 2007;35:714‐719

Design: Double‐blind, placebo‐controlled

• Quetiapine 50mg PO/NGT twice daily vs Placebo• PRN IV haloperidol protocolized and encouraged in each group• Primary outcome Time to first resolution of delirium (first 12 hour• Primary outcome:  Time to first resolution of delirium  (first 12 hour period when ICDSC ≤ 3)

Results: Quetiapine added to as‐needed haloperidol results in faster delirium resolution, less agitation, and a greater rate of transfer to 

h h bili iCrit Care Med 2010 Vol. 38, No. 2

home or rehabilitation.

Modyfing the Incidence of Delirium (MIND Trial)

Girard T., Feasibility, efficacy, and safety of antipsychotics for ICU delirium: MIND trial ‐ CCMed 2010

Dexmedetomidine x Haloperidol

Randomised, open label, parallel‐groups pilot trial, p , p g p p

• 20 ventilated patients with agitated delirium

• Randomized to haloperidol 0.5‐2mg/hr ordexmedetomidine 0.2‐0.7 μg/kg/hr• Dexmedetomidine shorter hours to extubation Dexmedetomidine shorter hours to extubation42 (IQR 23.2‐117.8) vs 20 (IQR 7.3‐24), p=0.016• Dexmedetomidine decreased ICU length of stay6 5 (IQR 4‐9) vs 1 5 (IQR 1‐3) days p=0 0046.5 (IQR 4 9) vs 1.5 (IQR 1 3) days, p=0.004

Reade MC. Critical Care 2009, 13:R75

Dexmedetomidine x Haloperidol

Randomised, open label, parallel‐groups pilot trial, p , p g p p

• 20 ventilated patients with agitated delirium

• Randomized to haloperidol 0.5‐2mg/hr ordexmedetomidine 0.2‐0.7 μg/kg/hr• Dexmedetomidine shorter hours to extubation Dexmedetomidine shorter hours to extubation42 (IQR 23.2‐117.8) vs 20 (IQR 7.3‐24), p=0.016• Dexmedetomidine decreased ICU length of stay6 5 (IQR 4‐9) vs 1 5 (IQR 1‐3) days p=0 0046.5 (IQR 4 9) vs 1.5 (IQR 1 3) days, p=0.004

Reade MC. Critical Care 2009, 13:R75

MENDS Study

MICU/SICU V til t d S d tiMICU/SICU Ventilated on SedativesInformed Consent

ControlL (GABA)

InterventionD d idi ( 2)Lorazepam (GABA)

+/- FentanylDexmedetomidine (α2)

+/- Fentanyl

Pandharipande et al JAMA. 2007 Dec 12;298(22):2644-53

p=.01 p=.09 p=.001

Brain Dysfunction

12

p .01 p .09 p .001

106

84

62

0

DexmedetomidineLorazepam

Delirium/Coma‐Free Days Delirium‐Free Days Coma‐Free Days

Pandharipande PP, et al. JAMA 2007;298:2644‐53

SEDCOM Trial

MICU PatientsVentilated & Sedated

Control InterventionControlMidazolam (GABA)

± Fentanyl

InterventionDexmedetomidine (α2)

± Fentanyl

ik llRiker R. et all JAMA 2009 301, 5:489

Daily Incidence of Delirium

Dexmedetomidine Midazolam

54% DEX vs 76.6% MDZ, p<0.001

75.7

70

80

m

Dexmedetomidine Midazolam

*

†

54,660

70

Del

irium

** P < 0.05

40

50

ents

with

*

*

† P < 0.001

20

30

nt o

f Pat

ie *

**

0

10

Perc

en

0Baseline 1 2 3 4 5 6 7 8 Total

Treatment Day

Daily Delirium ‐ CAM‐ICU Negative at Baseline

Dexmedetomidine Midazolam †55,3

50

60

um_

†

33 340

with

Del

iriu * P < 0.05

† P < 0.001*

33.3

30

ubje

cts

w

10

20

rcen

t of S

0

10

Per

Baseline 1 2 3 4 5 6 7 8 TotalTreatment Day

Daily Delirium ‐ CAM‐ICU Positive at Baseline

Dexmedetomidine Midazolam †

Daily Delirium  CAM ICU Positive at Baseline

94,6

90

100

m *

69,770

80

th D

eliri

um

* * P < 0.05† P < 0.001

50

60

atie

nts

wit

*

*

P < 0.001

30

40

rcen

t of P

a *

**

10

20

Perc *

0Baseline 1 2 3 4 5 6 7 8 Total

SEDCOM ResultsSEDCOM Results

Dexmedetomidine MidazolamOutcome Dexmedetomidinen=244

Midazolamn=122 P

Ti d ti t t 77 3 (%) 75 1 18Time sedation target 77.3 (%) 75.1 .18

Delirium prevalence 132 (54%) 93 (76%)% <0,001p ( ) ( )

Delirium free‐days 2.5 1.7 .002

Time to extubation 3,7 days 5.6 days .01

ICU LOS 5 9 7 6 24ICU LOS 5,9 7,6 .24

Summary of MENDS & SEDCOMSummary of MENDS & SEDCOM• Two multicenter, double blind RCTs ofTwo multicenter, double blind RCTs of benzodiazepines vs dexmedetomidine (GABA vs. Alpha 2 agonists) in high severity medical and surgical ICUagonists) in high severity medical and surgical ICU patients:

R d d i id d d ti f d li i /– Reduced incidence and duration of delirium/coma

– Significant or trend towards shorter time to extubation and ICU length of stay

– Other very interesting hypothesis generating findings suchOther very interesting hypothesis generating findings such as reduced infection rates and improved survival in severe sepsisp

ConclusionsConclusions• Delirium is a frequent disease in the ICU and• Delirium is a frequent disease in the ICU and associated with poor outcomes.

• Delirious is under‐recognized, can be monitored and rapidly identified.rapidly identified.

• New approaches to manage and prevent delirium i dare emerging every day.

• Dexmedetomidine has a place in this new strategies. p g

Conclusions (6 points for DEX)1. GABA‐agonists increase delirium

( p )g

2. Dexmedetomidine improves outcomes compared to GABA agonistsGABA‐agonists

3. Dexmedetomidine reduces incidence of delirium4. Dexmedetomidine facilitates clearing of delirium5 Dexmedetomidine saves money compared to5. Dexmedetomidine saves money compared to GABAagonists

6. Dexmedetomidine may be better than haloperidol