Der Tumor

Kristian Müller

Sommersemester 2006

66 jährige Frau mit 8 kg Tumor

Krebs - die zweithäufigste Todesursache

Deaths by tumor type (year 2000); 52% male, 48% female

2003 Germany

total deaths: 853.946 100%

tumor: 214.788 25%tumor: 214.788 25%

ICD10 classification C00 - D48Federal Statistical Office of Germany

Brochure: Krebs in Deutschland 2005

Die Voraussetzungen für maligne Tumore

Apoptose(siehe Apoptose Vorlesung, 16.5.06)

Die klonale Evolution eines Tumors: Morphologie

Verlust derDifferenzierung

undifferenzierteProliferation

Invasion

Beispiel Cervix Karzinom

Gesund Differenzierung Proliferation

Gewebeschnitt

Pap (Papanicolaou) smear:Normal Dysplasie Karzinom

Basalmembran und Extracelluläre Matrix (ECM)

Die Evasion des Tumors

Destruktion derBasalmembran

Angiogenese

Einbruch inLymphgefäße

Invasion, VerlustZell-Zell Kontakt

Leukozyten(Entzündung)

Einbruch inBlutgefäße

Vom primären Tumor zur Metastase

Matrix-Metalloproteinasen dienen dem Tumorwachstum

• Abkürzung MMP• sezerniert oder membranständig• unreife Form mit Signal- und Propeptid• binden Zink2+• die meisten MM-Proteinasen werden NICHT vom

Tumor sondern den Zellen des Stroma gebildet

Überexpression von Metalloproteinasen im Mammakarzinom

MetalloproteinaseAnteil positiverTumoren

Anteil positivesNormalgewebe

Lokalisation

Einteilung von Tumoren in der Klinik

International Classification of Diseases (ICD)

Aktuelle Version ICD-10

Neoplasms(C00-D48)

C00-C75 Malignant neoplasms, stated or presumed to be primary, of specified sites, except of lymphoid, haematopoietic and related tissueC00-C14 Lip, oral cavity and pharynxC15-C26 Digestive organsC30-C39 Respiratory and intrathoracic organsC40-C41 Bone and articular cartilageC43-C44 SkinC45-C49 Mesothelial and soft tissueC45 C49 Mesothelial and soft tissueC50 BreastC51-C58 Female genital organsC60-C63 Male genital organsC64-C68 Urinary tractC69-C72 Eye, brain and other parts of central nervous systemC73-C75 Thyroid and other endocrine glands

C76-C80 Malignant neoplasms of ill-defined, secondary and unspecified sitesC81-C96 Malignant neoplasms, stated or presumed to be primary, of lymphoid, haematopoietic and

related tissueC97 Malignant neoplasms of independent (primary) multiple sitesD00-D09 In situ neoplasmsD10-D36 Benign neoplasmsD37-D48 Neoplasms of uncertain or unknown behaviour

ICD Tumorklassifizierung

Neoplasms (C00-D48)

Malignant neoplasms (C00-C97)

Malignant neoplasms of lip, oral cavity and pharynx (C00-C14)

C00 M li t l f li (E l d ki f li ( C43 0 C44 0))C00 Malignant neoplasm of lip (Excludes: skin of lip ( C43.0, C44.0))

C00.0 External upper lip · NOS · lipstick area · vermilion border

C00.1 External lower lip · NOS · lipstick area · vermilion border

C00.2 External lip, unspecified Vermilion border NOS

TMN Klassifikation des Krankheitsstadiums

Auch "Staging" genannt

Beispiel Darmkrebs

T TumorN NodusM Metastasen

Dem Buchstaben folgt eine Zahl, die das jeweilige T, N und M-Stadium wiedergibt.

T1-4 und Tis (Tumor)

Je höher die Zahl, desto stärker hat sich der Krebs in der Darmwand oder im umliegenden Gewebe ausgebreitet.

Tis So genanntes Carcinoma in situ: Sehr frühe Form von Krebs. Krebszellen sind hier nur in den oberen Schichten der Darmschleimhaut zu finden.

T1 Der Tumor beschränkt sich auf auf die Darmschleimhaut (Mukosa).T2 Zusätzlich zur Schleimhaut ist auch die Muskulatur (Muskularis) der Darmwand befallen.T3 Der Tumor ist in alle Schichten der Darmwand eingewachsen.T4 Der Tumor vom Darm sich in benachbartes Gewebe oder benachbarte Organe ausgebreitet.

TMN Klassifikation des Krankheitsstadiums

N0-2 (Nodus, lateinisch: Knoten)

N0 Die benachbarten (regionären) Lymphknoten sind frei von Tumorzellen.N1 Ein bis drei Lymphknoten in der Umgebung des Tumors sind von Krebszellen befallen.N2 Vier oder mehr Lymphknoten der näheren Umgebung sind von Krebszellen befallen.

M0-1 (Metastasen)

M0 Es sind keine Fernmetastasen vorhanden.M1 Es sind Fernmetastasen in anderen Organen oder entfernten Lymphknoten vorhanden.

Weitere Kürzel

x Anstelle einer Zahl bedeutet das "x", dass hier die Verhältnisse noch ungeklärt sind, z.B. T2, Nx, Mx.

c Vor der Operation beruht die TNM-Klassifikation auf den Ergebnissen der durchgeführten Untersuchungen (engl.: clinical). Dies kann mit einem "c" verdeutlicht werden, z.B. cT2, N1, M0.

p Wenn das Tumorgewebe nach der Operation mikroskopisch untersucht wurde, wird dieser pathohistologische Befund mit einem "p" angegeben, z.B. pT2, pN1, pM0.

m Wurden mehrere, von einander unabhängige Tumoren (keine Metastasen) gleichzeitig gefunden, findet das mit einem "m" (multiple) Berücksichtigung, z.B. T1(m), N0, M0.

r Handelt es sich um ein Tumorrückfall, ein so genanntes Rezidiv, wird dies mit dem "r" ausgedrückt, z.B. rT3, N1, M0.

Krankheitsstadien

Stadien I bis IV nach UICC

(Union Internationale Contre le Cancer UICC, Internationale Union gegen Krebs, 1997).

Die gebräuchlichste und klarste Einteilung. Jedes Stadium wird mit der TNM-Klassifizierung genau beschrieben.

Stadium (UICC) T N M

Stadium 0 Tis N0 M0

Stadium I T1, T2 N0 M0

Stadium II T3, T4 N0 M0

Stadium III jedes T N1, N2 M0

Stadium IV jedes T jedes N M1

Gewebeeigenschaften (Grading)

G1Niedriger Malignitätsgrad: Die Tumorzellen sind gut differenziert, z.B. sie besitzen noch das Aussehen von Schleimhautdrüsenzellen, wie sie in der Darmwand vorkommen.

G2Mittlerer Malignitätsgrad: Eine Zwischenform von G1 und G3; die Krebszellen sind mäßig differenziertKrebszellen sind mäßig differenziert.

G3Hoher Malignitätsgrad: Die Krebszellen sind schlecht differenziert, z.B. ihr Aussehen unterscheidet sich stark von normalen Schleimhautdrüsenzellen.

G4Sehr hoher Malignitätsgrad: Die Krebszellen sind völlig undifferenziert und ähneln den Schleimhautdrüsenzellen überhaupt nicht.

Einteilung nach Operationsergebnis

R Resttumor (Residualtumor)

R0Kein Resttumor vorhanden, d.h. vollständige Entfernung im Gesunden (R0-Resektion).im Gesunden (R0 Resektion).

R1Resttumor vorhanden, nur unter dem Mikroskop erkennbar.

R2Resttumor vorhanden, der auch mit bloßem Auge erkennbar ist.

Das Klinische Bild der Tumoren

Die verschiedenen Arten von Hautkrebs

•Malignes Melanom / schwarzer Hautkrebs

• aggresiver Hauttumor, metastasiert relativ früh• Vorsorgeuntersuchung ist wichtig

•Basaliom / Basalzelepitheliom / Basalzellkarzinom (basal cellcarcinoma BCC)

•in Mitteleuropa die häufigste Hautkrebsart•in den meisten Fälen (bis zu 80%) im Kopf-Halsbereich• extrem langsames Wachstum und seltene Metastasenbildung

•Spinaliom / Stachelzellkrebs, ein Plattenepithelkarzinom (squamouscell carcinoma)

• zweithäufigste Hautkrebsart• in der Regel auf stark sonnenexponierten Hautstellen• meist bildet sich eine Krebsvorstufe, die solare / aktinischeKeratose. Sie ist örtlich begrenzt, rötlich und hat eine raueOberfläche. Die solare Keratose ist noch kein Krebs und läßtsich sehr erfolgreich behandeln.

Stadien des Basilioms

Die meisten Basiliome sind gutartig

"DARF-nicht" der Haut

Druchmesser

Asymmetrie

Beste Prävention: keine übermäßige UV Strahlungsexposition (Sonnenschutz, Sonnenchreme)

Farbe

Rand

Brustkrebs

Sheryl Crow, Sängerin, Brustkrebs 2006

A t i Sä i B tk b 2003

Kylie Minogue, Sängerin und Schauspielerin, Brustkrebs, 2005

ca. 90% aller Brustkrebsfälle werden von den Frauen selbst festgestellt

Anastacia, Sängerin, Brustkrebs, 2003

Brustkrebs Selbstvorsorge

Anleitung: So untersuchen Sie Ihre Brust richtigJede Frau ab spätestens 30 sollte jeden Monat einmal die Brust abtasten, am besten innerhalb etwa

einer Woche nach der Regelblutung, denn dann ist das Drüsengewebe besonders weich.Betrachten Sie Ihre Brust vor dem Spiegel, indem Sie die Hände auf die Hüften legen. Hat sich die

Größe oder die Lage verändert? Neben den Brustdrüsenkonturen, sind Veränderungen derBrustwarzen und des Warzenhofes von besonderer Bedeutung. Achten Sie besonders aufeingezogene oder entzündete Warzen.

Verschränken Sie die Arme hinter dem Kopf und betrachten Sie vor dem Spiegel die Brust. AchtenSie besonders auf Hauteinziehungen und Konturveränderungen im ganzen Bereich derBrustdrüse. Wenn Sie die Arme bewegen, schauen Sie, ob die Brüste der Bewegung folgen.

Jetzt tasten Sie die Brust ab, indem Sie die eine Hand unter die Brust legen und sie leicht anheben.Mit der anderen Hand die flach und geschlossenen ist streichen Sie sanft die Brust aus undMit der anderen Hand, die flach und geschlossenen ist, streichen Sie sanft die Brust aus undtasten Sie sie Stück für Stück ab. Fühlen Sie derbe Stellen oder Knoten? Achten Sie auch darauf,ob sich aus den Brustwarzen eine Flüssigkeit herausdrücken lässt.

Wiederholen Sie dieses Ausstreichen und Abtasten während Sie auf dem Rücken liegen. Strecken Siedabei den Arm auf der Seite nach oben, die untersucht werden soll. Prüfen Sie auch dieAchselhöhle.

Hinweis : In 80 Prozent der Fälle sind bei jungen Frauen entdeckte Knoten gutartig. Trotzdem: JederKnoten muss unbedingt vom Frauenarzt abgeklärt werden.

Brustkrebs TherapieBrustkrebs ist die häufigste Krebsart bei Frauen. In den meisten Fällen ist der Tumor Östrogen-abhängig. Östrogen Antagonisten (z.B. Tamoxifen) zeigen sehr gute Therapieerfolge.

Pituitary: HypophyseAdrenal: NebenniereLHRH: luteinizing hormone (LH)-releasing hormoneCREB: cAMP-response-element-binding proteinPGE2: prostaglandin E2COX-2: Cyclooxygenase-2

Ovarien Brustkrebs-zelle

Fettgewebe

Östrogen RezeptorThe oestrogen receptor (ER) has three domains:AF1, regulated by phosphorylation; AF2, regulated by oestogen binding; DBD a DNA-binding domain.

Inactivated state: ER is bound to corepressor (CoR) complexes,which recruit histone deacetylases (HDACs, maintain histonesin a deacetylated state, which favours chromatin condensation).

Activated state: Oestrogen binding results ina conformational change in AF2 that facilitatesinteraction with co-activators (CoA), which bindhistone acetyltransferases (HATs, acetylationof histones leads to chromatin decondensation, facilitating transcriptional activation).

ER activity can be modulated by selective ER modulators (SERMs) is achieved by a balance between co-activator and corepressor complex recruitment to AF2. Cyclin D1 and growth-factor-induced phosphorylation of AF1, might facilitate ligand-independent recruitment of co-activators.ERE, oestrogen response element; H12, helix 12.

Lungenkrebs

Incidence of Lung Carcinoma Subtypes

Adenocarcinoma 49% Epidermoid 31%Oat cell carcinoma 15% Oat cell carcinoma 15% Large cell carcinoma 5%

Epidermoid and adenocarcinoma have about the same 5-year survival probability.

Large cell carcinoma, and oat cell carcinoma have almost no 5-year survival probability with a mean lifespan on the order of months from the time of diagnosis.

Overall 8% of lung cancer cases live past 5 years.

Adenokarzinom der Lunge>85% der Lungenkrebstoten sind Raucher<30% der Referenzpopulation sind Raucher

In Deutschland sterben jährlich ca. 28 000 Männer und 10 000 Frauen an Lungenkrebs.Rauchen fördert zudem weitere Krebsarten und Herz-Kreislauf Erkrankungen.

Angiogenese

Angiogenese

Tumour cells form cuffs around functional microvessels in a Dunning rat prostate carcinoma xenograft. Tumour cells within 110 μm of a microvessel are viable (dashed line). Outside of this radius, tumour cells are dead (blue stain).

Start der Angiogenese (Angiogenic Switch)

Nat Rev Cancer 2003 3 401

Entwicklung der Angiogenese

Die Bildung von Blutgefäßen im Detail

a Blood vessels arise from pre-existingcapillaries or postcapillary venules intumours.

b Pericytes (green) detach and bloodvessels dilate before the basementmembrane and extracellular matrix isdegraded.

c Endothelial cells (red) migrate into theperivascular space towards angiogenicstimuli produced by the tumour cells orhost cells.

d Endothelial cells proliferate, looselyfollowing each other, and arepresumably guided by pericytes.

e Behind the migration columns,endothelial cells adhere to each otherand create a lumen, which isaccompanied by basement-membraneformation and pericyte attachment.Finally, blood-vessel sprouts will fusewith other sprouts to build newcirculatory systems. Little is knownabout this fusion mechanism.

p53 spielt auch eine Rolle bei der Angiogenese

VEGF (vascular endothelial growth factor):wichtiger Botenstoff für das Tumorwachstum

Hypoxische Tumore bilden Faktoren (e.g. FGF, VEGF) zur Blutversorgung

Tumor

Gefäßzellen

αvβ3 and αvβ5 Expression

AngiogeneseF kt

Integrine, Angiogenese und Tumortherapie

Gefäßzellen empfangen

Signale des Tumors

Faktoren

Gefäßwachstum Tumorwachstum

Bewegung einer Zelle in der ECM –Integrine für die Zellmotilität

Schematischer Aufbau der Integrine

Expression von Integrinen beim Melanom

• Cytokines secreted by tumors ‘activate’ normal quiescent vascular endothelial cells inducing expression of the integrins αvβ3 and αvβ5

• αvβ3 and αvβ5 integrins promote endothelial cell

– adhesion with components of ECM

– motility

– survival

• Such integrin-mediated activities are critical for angiogenesis

• Cilengitide contains the tripeptide in ECM molecules (RGD) that binds to αvβ3 and

αvβ3 und αvβ5 – Inhibition durch RGD-Pepidanalogon

• Cilengitide contains the tripeptide in ECM molecules (RGD) that binds to αvβ3 and αvβ5

• Cilengitide is a potent inhibitor of the activities mediated by αvβ3 and αvβ5

HN NH2

NH

HN

NH

NH

NHO

O

OH

N

O

O O OCilengitide

RGD-Motiv: Arginin-Glycin-Aspartat

RGD-Peptidanalogon zur Therapie:Cornea des Kaninchenauges als Modell

• Model: rabbit cornea

• Implant: growth factor

Control peptide Cilengitide

A B

Friedlander et al., 1998

• Implant: growth factor

• Therapy: 250μg i.v. daily

• Photo: day 9

FGF

VEGF

• Model: chick CAM, tumor-induced angiogenesis

• Induction: 50mg M21-L tumor at day 10

A B C

RGD-Peptidanalogon zur Therapie:Chorioallantoismembran des Hühnerembryos als Modell

Brooks et al. Cell 1994;79:1

• Therapy: 300μg i.v., day 11

• Photo: day 13Tumor + controlpeptide

Tumor + cilengitideanalogue

Tumor-adjacent CAM +

cilengitideanalogue

Model: nude mice, 4 weeks subcutaneous tumor growthTumor: M21-L melanomaTherapy: 250μg i.p., 3x/week, start day 6

RGD-Peptidanalogon zur Therapie:Nacktmaus als Modell

Möhler et al., 1998

Cilengitideαvβ3/β5blocker

Control peptideαvβ3/β5inactive

A

B

RGD-Peptidanalogon in der Therapie

We report a heavily pretreated patient with a tumour 15 cm in diameter representing fourth relapse ofsquamous cell carcinoma (SSC), which had its origin in the upper left jaw. The patient was treated with the antiangiogenetic, cyclic peptide, EMD 121974 [cilengitide] (600 mg/m2 over 60 minutes iv) on day 1 and 4 in combination with gemcitabine (1000 mg/m2 over 30 minutes) administered days 1 and 8 every 3 weeks for five months, and a partial remission was achieved. This resulted in a clinical improvement in the ability of the patient to eat and smell (Oral Oncol. 2004 40 228).

Antikörper für die Tumortherapie werden "humanisiert"

Nature Review Cancer 2001 1 118

Ak zur Therapie

Liste 2001

Zielgerichtete Therapie mit Antikörper(fragmenten)

Therapieziel ErbB-Familie

Nature Reviews Cancer 2005 5 341

EGF-R Struktur and Aktivierung

1

165

310

I(L1)

II(CR1)

III(L2)Extracellular

III

I

IIEGF

EGF-R Structure:

adapted from Burgess et al. Molecular Cell 2003

-Y-Y

953

643685

480

-Y

-Y-Y

620

1186

regulatoryregion

tyrosinekinase

IV(CR2)

Membrane

Intracellular

IVpdb-code: 1IVO

Model of EGF-R activation:

EGF-R und Antikörpertherapie (Film)

EGF gebunden an EGF-R

EGF

Hemmung des EGF-R durch Antikörper C225 (Erbitux)

Cancer Cell 2005 7 301

Bindungsstellen therapeutischer Antikörper

Cancer Cell 2005 7 287

cetuximab:EGF-R(Erbitux)

trastuzumab:ErbB2(Herceptin)

pertuzumab:ErbB2(Omnitarg)

EGF-R Tyrosinkinase Domäne mit Inhibitor Erlotinib (Tarceva)

J Biol Chem 2002 277 46265

Chirurgische Entfernung eines Tumors

Abgegrenzte Tumore können gut entfernt werden.Infiltratives Wachstum und Metastasen bereiten jedoch Probleme.

Liposarkom

Strahlentherapie

• Externe Bestrahlung: Bestrahlung von außen

• Brachytherapie: Plazierung der Strahlenquellen im Tumor

Strahlenschaden

Cancer

Nat Rev Cancer 2003 3 117

Strahlenwirkung hängt vom Zelltyp ab

Strahlenschaden hängt vom Organ und Alter ab

gering hoch

Zytostatika Angriffspunkte im Zellzyklus

Beeinflußbarkeit von Tumoren durch Chemotherapie

Tumor Komplette Remission%

Überleben nach ≥ 5 Jahren in %

Potentiell heilbare Tumoren (10Potentiell heilbare Tumoren (10--12% aller Neoplasien)12% aller Neoplasien)

Chorionkarzinom (Frau) 80-90 80-90

Hodentumoren 90 75-90

ä ( )Akute lymph. Leukämie (<20 Jahre) 90 50-90

M. Hodgkin III-IV 80-90 50-80

Burkitt-Lymphom III-IV 80-90 50-70

Non-Hodgkin-Lymphome II-IV 70-90 30-40

Akute myel. Leukämie 70-90 10-20

Kleinzelliges Bronchialkarzinom 60-90 10

Quelle: Vorlesung Leipzig

Platinverbindungen

Bei bestimmten Tumoren hohe Heilungsraten (z.B: Hodentumor Frühstadium >90%)

Aufnahme in die Zelle durch Diffusion und aktiven

Cisplatin, cis-diamminedichloroplatinum(II)

Nature Reviews Drug Dicovery 2005 4 307

Transport (Kupfertransporter CTR1).

Cisplatin wandelt sich in der Zelle in Aquakomplex um [Pt(NH3)2Cl(OH2)]+ and [Pt(NH3)2(OH2)2]2+.

Resistenzbildung durch Aktivierung des Multidrug Resistance Protein (MRP2) oder eines Kupfertransporters (ATP7B) sind möglich.

Platinverbindungen - DNA Bindung

Cisplatin bindet kovalent an die N7 Position der Purine (Guanin, Adenin) und bildet 1,2 oder 1,3 Intrastrangverknüpfungen.

Platinverbindungen - Erkennung des DNA Schaden

Die verzerrte DNA Struktur wird von zahlreichen Proteinen erkannt, insbesondere von High-Mobility Group (HMG) Box Proteinen.

Die Reperatur erolgt überwiegend duch nucleotide excision repair (NER).

(MMR: mismatch repair; ACF: ATP-utilizing chromatin assembly)

Vom DNA Schaden zum Zelltod

Literatur / Web-Verweise

http://www.molbiotech.uni-freiburg.de/km/lehre

http://www.rki.de (Broschüre "Krebs in Deutschland")

http://www.gbe-bund.de (unübersichtliche Datensammlung)

http://www.krebshilfe.de

http://www.krebs-kompass.de

http://www.who.int/cancer/en/ ; http://www.iarc.fr/

http://www.nci.nih.gov/

http://www.cancerindex.org/