diabète de type 2 la place des médicaments dits · ukpds 33: lancet 1998; 352, 837-853. ......

Diabète de type 2

La place des médicaments dits

“incrétines” dans la stratégie

moderne du traitement

Prof. Bernard Charbonnel

Département d’Endocrinologie

Université de Nantes

l’institut du thorax Dualities of interest : BC has received fees for

consultancy, speaking, travel or accommodation from

Takeda, GlaxoSmithKline, Merck Sharpe & Dohme,

AstraZeneca, Bristol Myers Squibb, Boehringer Ingelheim,

Novo Nordisk, Roche, Sanofi-Aventis, Novartis.

Grobbee DE. Metabolism 2003; 52: 24–28.

* Most common

cause of death in

patients with

diabetes

DIABETES

MICROVASCULAR

COMPLICATIONS

MACROVASCULAR

COMPLICATIONS

Diabetic

retinopathy

Diabetic

nephropathy

Diabetic

neuropathy

Limb

amputation

• Coronary heart disease*

• Ischaemic stroke

• Congestive heart failure

Le diabète de type 2 : une maladie grave

0

4

8

12

16

6 7 8 9 10 11 12 Hemoglobin A1c

Rel

ati

ve

Ris

k

of

Com

pli

cati

on

s

UKPDS 33: Lancet 1998; 352, 837-853.

DCCT Study Group. N Engl J Med 329:977, 1993

Il a été démontré dans de nombreuses études que le niveau glycémique moyen, évaluée par l’HbA1c, est corrélé au risque des complications

Pour prévenir les complications du diabète,

il faut diminuer la glycémie

Valeur cible dans les

recommandations : < 6.5 - 7 %

Quels sont les moyens disponibles en 2011

pour atteindre la valeur cible d'HbA1c

1. Insulines

2. Metformine

3. Sulfamides et

répaglinide

4. Glitazones*

5. Acarbose

6. GLP1-agonistes

7. DPP4-inhibiteurs « incrétines »

Anti-diabétiques

classiques

*retirées

du marché

français

Repas

GLP-1

Glycémie

Intestin

Le rationnel des médicaments « incrétines »

Le GLP1 en physiologie

Le concept incrétine

Pancreas

Insuline

Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36:741–744.

L’action du GLP1 est gluco-régulée

*P<0.05

Placebo

GLP-1

Minutes

Insuline

Glycémie

150

250

200

100

50

0 60 120 180 240

15.0

12.5

10.0

7.5

5.0 *

*

* * * * *

* * *

* *

* * *

mm

ol/L

p

mo

l/L

n = 10

Perfusion de GLP1

Quand la glycémie

approche de la normale,

l’insuline n’est plus

stimulée

Pas de risque hypoglycémique

Insulin

Appétite Brain

Pancreas

Cardio-vascular effects ?

Meal

GLP-1

Intestine

The incretin

concept

GLP1

Blood

glucose

Weight loss

Gastric

emptying Post-prandial

Glucose Stomach

Heart and

Vessels

Glucagon

Le rationnel des médicaments « incrétines »

Le GLP1 en physiologie

GLP-1

Inactivation rapide

(≤2 min)

Metabolites

inactifs du GLP1

DPP4

Le GLP1 est inactivé in situ par l’enzyme DPP-4,

aussitôt après sa libération

Repas

Intestin

Pour augmenter le GLP1 : deux approches

pharmacologiques

Récepteur

du GLP-1

cerveau

glycémie

Insuline

Appetit

Perte de poids

Liraglutide

(Victoza) 1 injection par jour

Taux

pharmacologiques

1. Le remplacement de l’hormone : les agonistes du GLP1

résistants à la DPP4

= puissance : -1.2%

Metabolites

inactifs du GLP1

Pour augmenter le GLP1 : deux approches

pharmacologiques

Récepteur

du GLP-1

glycémie

Insuline

Sitagliptine (Januvia)

Saxagliptine (Onglyza)

Vildagliptine (Galvus)

2. Maintenir le GLP1 endogène par les inhibiteurs de

la DPP4

Taux

physiologiques

GLP-1

Intestin

DPP4 DPP4 inhibiteur

Les agonistes du GLP1

97% homology with human GLP1

<50% homology with human GLP1

injections

HbA1c %

Changes

from

baseline

Weight

Changes

from

baseline

(Kg)

Exenatide (Byetta) : The AMIGO Studies

- 0.9 %

- 2 kg

Heine et al, Ann Intern Med. 2005;143:559-569

2 injections par jour,

agit dans les heures qui

suivent l’injection

Exenatide (Byetta) : a short-acting drug

reduces mainly post-prandial glucose

Exenatide has a half-life of 2.4 h

and clinical effects lasting 6-8 h

Avant traitement

Exenatide : Adverse events

≥5% incidence in the AMIGO studies

1. Barnett A. Expert Opin Pharmacother. 2007;8:2593-608. 2. Byetta® Package Insert, 2007. Amylin Pharmaceuticals Inc.

Nausea

Vomiting

Diarrhoea

Feeling jittery

Dizziness

Headache

Dyspepsia

Post-marketing cases of acute pancreatitis have been reported

Exenatide Placebo

44%

13%

13%

9%

9%

9%

6%

18%

4%

6%

4%

6%

6%

3%

Generally

transient

No or very few hypoglycaemia, if not combined to sulfonylureas or insulin

Liraglutide (Victoza) is a once-daily, human

GLP-1 analogue

7

36

9

Lys

His Ala Thr Thr Ser Phe Glu Gly Asp Val

Ser

Ser Tyr Leu Glu Gly Ala Ala Gln Lys

Phe

Glu

Ile Ala Trp Leu Gly Val Gly Arg

Human GLP-1

T½=1.5–2.1 minutes

Enzymatic degradation by DPP-IV Renal clearance

97% homology to human GLP-1 Improved PK: albumin binding and

self-association

• Slow absorption (Tmax 12 h) • Resistant to DPP-IV • Long plasma half-life (T½=13 h)

C-16 fatty acid (palmitoyl)

His Ala Thr Thr Ser Phe Glu Gly Asp Val

Ser

Ser Tyr Leu Glu Gly Ala Ala Gln Lys

Phe

Glu

Ile Ala Trp Leu Gly Val Gly Arg

Glu

Arg

7 9

36

Liraglutide

Bjerre Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:1664–9.

Exenatide 2 injections/jour

EASD meeting 2007

Liraglutide 1 injection/jour

La pharmacocinétique rend compte d’une action sur l’ensemble du

nycthémère, à la différence de l’exenatide short-acting

Liraglutide (Victoza) : a long-acting drug (over 24 hours)

Liraglutide clinical efficacy : The LEAD Studies

- 1.2%

Better than Exenatide : - 0.9%

and than DPP4-inhibitors : - 0.7%

Liraglutide 1.8 mg/day

BB 90 AB BL 90 AL BD 90 AD BT

Se

lf-m

ea

su

red

Pla

sm

a G

luco

se

(m

M)

8

10

12

14

Liraglutide (Victoza) : la pharmacocinétique rend

compte d’une action sur l’ensemble du nycthémère,

à la différence de l’exenatide short-acting (Byetta)

Avant

traitement

Sous

traitement

Pas d’effet sur le

« pic post-prandial »

Liraglutide is more powerful than Exenatide (short-acting) on

HbA1c due to pharmacodynamic advantages (long-acting)

The Head to Head LEAD 6 Study : Byetta vs Victoza

Lancet 2009; 374: 39–47

HbA1c

1 injection /

jour 2 injections /

jour

Liraglutide is better tolerated than Exenatide

The Head to Head LEAD 6 Study

Lancet 2009; 374: 39–47

Nausea-

Vomiting

Transient

GLP1-agonists : clinical differences

according to pharmacokinetics

*

*Liraglutide – Budyreon – Albiglutide…

DPP4-inhibiteurs

DPP4-inhibiteurs :

principales caractéristiques en pratique :

Bonne efficacité hypoglycémiante (- 0.7%). Tolérance similaire à celle du placebo.

Faciles d’emploi, avec un comprimé par jour (sauf vildagliptine).

Les DPP4-inhibiteurs

Molécule Commercialisation Europe/Phase clinique

Januvia/Janumet Commercialisés en 2006 (France 2008)

Galvus/Eucréas Commercialisés en 2008 (France 2009)

Onglyza Commercialisé en 2009 (France 2010)

Januvia/Janumet Commercialisés en 2006 (France 2008)

Galvus/Eucréas Commercialisés en 2008 (France 2009)

Onglyza Commercialisé en 2009 (France 2010)

Des similitudes,

mais aussi des différences

chimie des molécules, sélectivité, ½ vie…

Avantage Sitagliptine pour le recul

(recul 5 ans et dans tous les pays du monde)

Vildagliptine: non autorisée aux Etats-Unis

Les DPP4-inhibiteurs

Sitagliptine : analyse poolée des études

Tolérance quasi-similaire à celle du placebo

Pas de différence par rapport au groupe non exposé

pour les effets secondaires ou indésirables,

comprenant:

– Hypoglycémie (excepté quand combinée aux sulfamides)

– Nausées ou effets indésirables gastrointestinaux

– Pancréatites

– Rhinopharyngite

– Infections des voies respiratoires supérieures

– Infections urinaires

– Infarctus du myocarde

– Maladie coronarienne

19 grandes études en double aveugle, randomisées de Phase II /

III pendant 2 ans, portant sur 10 246 patients

Williams-Herman et al. BMC Endocr Disord. 2010; Engel et al. Int J Clin Pract 2010

DPP4-inhibiteurs

Tolérance quasi-similaire à celle du placebo

Pas de différence par rapport aux groupes non

exposés pour les effets secondaires ou indésirables,

comprenant:

– Hypoglycémie (excepté quand combinée aux sulfamides)

– Nausées ou effets indésirables gastrointestinaux

– Pancréatites (pas de différences dans les études cliniques randomisées)

– Rhinopharyngite (une augmentation modérée dans certaines études)

– Infections urinaires

– Infarctus du myocarde

– Maladie coronarienne

There have been postmarketing reports of acute pancreatitis...

Est-ce attribuable aux DPP4-inhibiteurs?

La fréquence des pancréatites est augmentée chez le diabétique.

La question reste ouverte

Sécurité cardiovasculaire de la Saxagliptine

Frederich R, et al. Postgrad Med. 2010;122(3):16-27

Diabète de type 2

Quelle stratégie de traitement en 2011

à l’ère des « incrétines »

Le diabète de type 2 est une maladie progressive

Combination of oral agents

Oral agents + insulin

Insulin

Oral agent

Nutrition and exercise

Progression du Diabète (HbA1c > 6.5 – 7%)

La stratégie de traitement du diabète de type 2

une intensification par étapes

Étape 4

Étapes 2 et 3

Étape 1

Il faut généralement intensifier le traitement,

d’abord une monothérapie orale, puis une bi

ou trithérapie orale, puis finalement les

injections (insuline – agonistes GLP1)

Diagnostic

Metformine pour tout le monde* étape 1

Diabète de type 2 : stratégie du

traitement, étape 1 (au diagnostic)

* si régime/activité physique insuffisants

* sauf contre-indications

Un insulinosensibilisateur, ce qui correspond

à la physiopathologie du début de la maladie

Un bon hypoglycémiant

Pas de prise de poids

Un possible effet protecteur cardio-vasculaire

Pas d’effets secondaires sérieux

Bon marché

Diagnostic

HbA1c 6.5-7%

Ajouter sulfamide

Ajouter glitazone

étape 1

étape 2

Les options de la bithérapie orale en 2011

ADO « classiques »

Régime/activité physique/metformine

Diabète de type 2 : stratégie du traitement,

étape 2 (l’intensification précoce)

Diagnostic

HbA1c 6.5-7%

Ajouter sulfamide

Ajouter glitazone

étape 1

étape 2


ADO « classiques »




Retirées du

marché français

Diagnostic

HbA1c 6.5-7%

Ajouter sulfamide

étape 1

étape 2

Les 2 options de la bithérapie orale en 2011




Ajouter DPP4-inhibiteur

Sitagliptin Showed Similar Glycemic Efficacy to

Glipizide when Added to Metformin at 2 years

Sitagliptine 100 mg (n=382)

Entre les groupes = –2,5 kg (p<0,001)

0 12 24 38 52

Temps (semaine)

86

88

90

92

94

Poids

corpo

rel (

kg)

Glipizide (n=584)

Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194–205.

Variation de poids

Sitagliptine + Met, comparée à Sulfamide + Met

Avantage sur le poids

Analyse Per-protocole



0 12 24 38 52

Temps (semaine)

86

88

90

92

94

Poids

corpo

rel (

kg)

Glipizide (n=584) Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194–205.

Variation de poids


Avantage sur le poids


Les DPP4-inhibiteurs :

effet neutre sur le poids



0 12 24 38 52

Temps (semaine)

86

88

90

92

94

Poids

corpo

rel (

kg)

4,9 %

32 %

p < 0,001

Semaine 52

0

10

20

30

40

50

Incide

nce (%

)

Glipizide (n=584) Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194–205.

Variation de poids Hypoglycémies

n = 50

n = 657


Avantages sur le poids et les hypoglycémies


-1.00

-0.50

0.0

-0.25

-

-

-

Varia

tio

n m

oyen

ne a

justé

e d

e

l’H

bA

1c (

%) ±

écart-

typ

e

-0.75 -

MET + GLIPIZIDE (n=293)

MET + SAXAGLIPTINE 5mg (n=293)

Göke B, et al. Int J Clin Pract. 2010

Non infériorité démontrée pour une limite supérieure de l’intervalle de confiance à 95% de la différence de variation d’HbA1c entre les 2 groupes prédéfinie < 0,35%

Variation de l’HbA1c Saxagliptine vs Glipizide, en association à la metformine après 52 semaines

-0.80 -0.74

7.5% HbA1cinitiale:

Ajouter un DPP4-inhibiteur ou un Sulfamide à la

metformine : efficacité hypoglycémiante équivalente

7.5%

0

20

30

50

40

-

-

-

-

Pro

po

rti

on

de p

ati

en

ts (

%) ±

IC

3.0*

36.3

10 -

Proportion de patients avec ≥1 épisode hypoglycémique à 52 semaines

MET + GLIPIZIDE (n=430)

MET + SAXAGLIPTINE 5 mg (n=428)

Göke B, et al. Int J Clin Pract. 2010

* p<0.0001

Hypoglycémies sous Saxagliptine versus Glipizide, en association avec la Metformine

HbA1c 6.5-7%

Ajouter sulfamide


Choisir un traitement combiné à la metformine

Un traitement familier et bon marché

Mais avec des limites :

• risque hypo

• non durabilité d’effet

ADOPT : il y a des différences dans l’efficacité

hypoglycémiante des ADO « classiques »

Sulfamides (ou Glinides) :

rapidement efficaces mais non

durables

et risque hypo

+ prise de poids

HbA1c 6.5-7%

Ajouter sulfamide


Ajouter DPP4-inhibiteur

Choisir un traitement combiné à la metformine

Un traitement familier et bon marché

Mais avec les limites du risque hypo (freine l’intensification

précoce) et de la non durabilité d’effet

Le traitement sans doute appelé à

devenir le traitement de référence,

car en théorie le mieux adapté aux

données modernes

HbA1c > 7-8 %

Metformine +

Sulfamide

Insuline

Injections

GLP1-agonistes

Généralement recommandées

Bithérapie

orale

Etape 3 de l’intensification

En cas de résultat insuffisant d’une bithérapie orale

Trithérapie orale

Ajouter

DPP4-inhibiteur

Metformine +

Sulfamide

HbA1c > 7 %

Étape 3

Ajouter

Victoza Trithérapie orale

Injections

Baisse moyenne de HbA1c : -1.2%

Perte moyenne de poids : -2 Kgs

Une alternative à

l’intensification du

traitement oral

obesity

La place du Liraglutide

Ajouter

DPP4-inhibiteur

HbA1c

-1.3%

- 0.9%

Poids

- 2 Kgs

Metformine +

Sulfamide/DPP4

Les options injectables

la place du Liraglutide

Bithérapie orale

insuline

Le “gold standard”

HbA1c > 7.5 - 8 %

• Le plus efficace, si

la dose est bien titrée

• Risque d’hypos

• Prise de poids

• Nécessite une éducation

insuline

Le “gold standard” GLP1-agoniste

HbA1c > 7.5 - 8 %

• Le plus efficace, si

la dose est bien titrée

Une bonne alternative

à l’insuline

• Perte de poids

• Pas de titration

• Pas d’ hypos (si

arrêt des SUs) • Risque d’hypos

• Prise de poids

• Nécessite une éducation

Metformine +

Sulfamide/DPP4

Les options injectables

la place du Liraglutide

Bithérapie orale

Comparaison “face à face”

Insuline Glargine et Liraglutide

Etude LEAD-5

(1) Russell-Jones D et al. ADA 2008. Abs 536-P (et poster actualisé).

Diminution de l’HbA1c from baseline (8.3%)

-sous glargine : - 1,09%

-sous liraglutide : -1,33%

un résultat supérieur sur

l’HbA1c (mais titration

insuline non optimale),

avec une perte de poids

Metformin +

Sulfonylurea/DPP4 Dual oral treatment

insulin

The “gold standard” GLP1-agonist

HbA1c > 7.5 - 8 %

Étape 3

•The best option if

HbA1c is very high

and if body weight is

normal

Around 20-30%

of patients?

•More and more often

chosen as an additional

step before insulin

obesity More than 50% of

patients, when no

restriction for costs.

Diabète de type 2 : Les options injectables

Dual therapy : combined to

Metformin or Sulfonylureas or

Pioglitazone : - 0.6 to 0.8%

Combined with insulin

(± metformin) : - 0.6%

Triple oral therapy : - 0.9%

Monotherapy : - 0.7%

The many indications for DPP4-inhibitors

Pros: potency and weight loss

Cons: DPP4-inhibitors are easier

to use

The best subgroups of

patients : very obese ?

A good alternative

to insulin

The best indications for GLP1-agonists

diabète de type 2 la place des médicaments dits · ukpds 33: lancet 1998; 352, 837-853. ......

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