diabetes: a risk factor for cancer · l’insulinoresistance au cŒur du syndrome mÉtabolique (1)...

Not for external distribution

Diabetes: a risk factor for cancer

Introduction

« Lorsque les gros maigrissent, les maigres meurent »

proverbe Chinois

Endostatique

Fluctuation Interne Fluctuation Externe

Fluctuation de ressources alimentaires

Equilibre Energétique

Systèmes de régulation de la prise alimentaire

Exostatique

2 systèmes destinés à assurer l’équilibre énergétique



Système endostatique de régulation de la prise alimentaire

Rôle : 1. Compenser les oscillations internes des ressources énergétiques 2. Obtenir et mobiliser les ressources nécessaires ! Faire face à nos besoins immédiats

Endostatique

Fluctuation Interne



Rôle :

1. Compenser la diminution des sources d’approvisionnement alimentaire

2. Constituer des réserves énergétiques

! Faire face à des restrictions futures

Système exostatique de régulation de la prise alimentaire

Fluctuation Externe

Exostatique

Systèmes de régulation et environnement pathogène

Dans un environnement d’abondance alimentaire et de moindre activité physique, ces systèmes de régulation deviennent inadaptés, ce qui peut expliquer l’explosion de l’obésité et des troubles associés du métabolisme glucido-lipidique.

Disponibilité variable des ressources alimentaires, au cours de l’évolution

- 200 000 ans Homo sapiens

- 7500 ans Domestication/Agriculture

- 4 Ma Australopithèque

Chasseur, Cueilleur Eleveur, Cultivateur

variables stables

Durée des différentes phases à l’échelle de l’évolution

Nécessité de stocks

énergétiques

Ressources alimentaires



Aujourd'hui Hier

Débordement pathologique des systèmes de régulation énergétique

Ressources supra-Stables

Facilite la survie Prédispose à la pathologie

Ressources variables

Je mange quand il y a de la nourriture

Source: Behavioral Risk Factor Surveillance System, CDC.

Obesity Trends* Among U.S. Adults BRFSS, 1985

(*BMI ≥30, or ~ 30 lbs. overweight for 5� 4� person)

No Data <10% 10%–14%




No Data <10% 10%–14%




No Data <10% 10%–14%




No Data <10% 10%–14%




No Data <10% 10%–14%






No Data <10% 10%–14%




No Data <10% 10%–14% 15%–19%




No Data <10% 10%–14% 15%–19%




No Data <10% 10%–14% 15%–19%




No Data <10% 10%–14% 15%–19%




No Data <10% 10%–14% 15%–19%






No Data <10% 10%–14% 15%–19%




No Data <10% 10%–14% 15%–19% ≥20%




No Data <10% 10%–14% 15%–19% ≥20%




No Data <10% 10%–14% 15%–19% ≥20%




No Data <10% 10%–14% 15%–19% ≥20%




No Data <10% 10%–14% 15%–19% 20%–24% ≥25%






No Data <10% 10%–14% 15%–19% 20%–24% ≥25%




No Data <10% 10%–14% 15%–19% 20%–24% ≥25%




No Data <10% 10%–14% 15%–19% 20%–24% ≥25%




No Data <10% 10%–14% 15%–19% 20%–24% 25%–29% ≥30%




No Data <10% 10%–14% 15%–19% 20%–24% 25%–29% ≥30%




No Data <10% 10%–14% 15%–19% 20%–24% 25%–29% ≥30%






No Data <10% 10%–14% 15%–19% 20%–24% 25%–29% ≥30%




No Data <10% 10%–14% 15%–19% 20%–24% 25%–29% ≥30%




No Data <10% 10%–14% 15%–19% 20%–24% 25%–29% ≥30%

Pourquoi prendre en charge ?

Les complications sont multiples :

Respiratoire

Ostéoarticulaire

Cutanéo-muqueuse ect…



Athérosclérose Diabète de type 2 Intolérance au glucose Dyslipidémie Hypertension artérielle

Diminution de Obésité (tronculaire) l’activité fibrinolytique

PAI1

Microalbuminurie Hyperuricémie Syndrome des ovaires polykystiques

SYNDROME D ’ INSULINORESISTANCE

METABOLIQUE

L’INSULINORESISTANCE AU CŒUR DU SYNDROME MÉTABOLIQUE (1)

Stéatose hépatique Cancer sein et corps utérin

Syndrome des ovaires polykystiques



Diabetes et obésité: facteurs de risque de cancer

49

•  Le diabète augmente le risque de cancer

•  L’obésité : facteur de risque de diabète et de cancer

•  Les médiateurs possibles

•  Conclusions

Pancréas (Huxley, Br J Cancer 2005); N=36

2.10

1.82

1.30

1.24

1.0

1.20

Endométre (Friberg, Diabetologia 2007); N=16

1.3 1.6 1.9 2.1 0.9 0.6

Colorectal (Larsson, J Natl Can Inst 2005); N=15

Vessie (Larsson, Diabetologia 2006): N=16

Sein (Larsson, Int J Can 2007): N=20

50

Diabetes et risque de cancer Meta-analyses 2005–2007

Risque augmenté

Summary OR:

OR, odds ratio

51

Diabetes et mortalité par cancer

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2

1.4

1.6

1.8

No diabetes Prediabetes Undiagnosed diabetes

Known diabetes

Haz

ard

ratio

Men

Women

All

Adapté deZhou et al. Diabetologia 2010;53:1867–76

Incr

ease

d r

isk

Progression du diabéte

No diabetes Undiagnosed diabetes

Prediabetes Known diabetes

52




•  Conclusions

53

Relative risk of developing type 2 diabetes by BMI category

0

20

40

60

80

100

<24 <25 <27 <29 <31 <33 <35 35+ BMI (kg/m2)

Rela

tive

risk

of de

velo

ping

typ

e 2

diab

etes

N=114,281 female registered nurses aged 30 to 55

Data for women only Colditz et al. Ann Intern Med 1995;122:481–6 BMI, body mass index



54

Prevalence of diabetes increases with increasing BMI

Prospective Studies Collaboration. Lancet 2009;373:1083–96

Males

Females

BMI (kg/m2)

15 25 35 50

0

10

20

Prev

alen

ce (

%)

55

BMI et risque de cancer chez l�homme

Renehan et al. Lancet 2008;371:569–78

Oesophageal adenocarcinoma

Thyroid

Colon

Renal

Liver

Malignant melanoma

Multiple myeloma

Rectum

Gallbladder

Leukaemia

Pancreas

Non-Hodgkin lymphoma

Prostate

Gastric

Lung

Oesophageal squamous

5

4

22

11

4

6

7

18

4

7

12

6

27

8

11

3

0.5 0.8 1.0 2.01.5

1.52 (1.33–1.74)

1.33 (1.04–1.70)

1.24 (1.20–1.28)

1.24 (1.15–1.34)

1.24 (0.95–1.62)

1.17 (1.05–1.30)

1.11 (1.05–1.18)

1.09 (1.06–1.12)

1.09 (0.99–1.21)

1.08 (1.02–1.14)

1.07 (0.93–1.23)

1.06 (1.03–1.09)

1.03 (1.00–1.07)

0.97 (0.88–1.06)

0.76 (0.70–0.83)

0.71 (0.60–0.85)

<0.0001

0.02

<0.0001

<0.0001

0.12

0.004

<0.0001

<0.0001

0.12

0.009

0.33

<0.0001

0.11

0.49

<0.0001

<0.0001

24%

77%

21%

37%

83%

44%

7%

3%

0%

0%

70%

0%

73%

35%

63%

49%

Cancer'site'and' type Number'of'studies

Risk ratio (per 5 kg/m 2 increase)

RR'(95% 'CI) P I 2

56

BMI et risque de cancer chez la femme

Endometrium

Gallbladder

Oesophageal adenocarcinoma

Renal

Leukaemia

Thyroid

Postmenopausal breast

Pancreas

Multiple myeloma

Colon

Non-Hodgkin lymphoma

Liver

Gastric

Ovarian

Rectum

Malignant melanoma

Premenopausal breast

Lung

Oesophageal squamous

19

2

3

12

7

3

31

11

6

19

7

1

5

13

14

5

20

6

2

0.5 0.8 1.0 2.01.5

1.59 (1.50–1.68)

1.59 (1.02–2.47)

1.51 (1.31–1.74)

1.34 (1.25–1.43)

1.17 (1.04–1.32)

1.14 (1.06–1.23)

1.12 (1.08–1.16)

1.12 (1.02–1.22)

1.11 (1.07–1.15)

1.09 (1.05–1.13)

1.07 (1.00–1.14)

1.07 (0.55–2.08)

1.04 (0.90–1.20)

1.03 (0.99–1.08)

1.02 (1.00–1.05)

0.96 (0.92–1.01)

0.92 (0.88–0.97)

0.80 (0.66–0.97)

0.57 (0.47–0.69)

<0.0001

0.04

<0.0001

<0.0001

0.01

0.001

<0.0001

0.01

<0.0001

<0.0001

0.05

0.56

0.30

0.26

0.05

0.001

0.03

<0.0001

77%

67%

0%

45%

80%

5%

64%

43%

0%

39%

47%

4%

55%

0%

0%

39%

84%

60%

Cancer'site'and' type Number'of'studies

Risk ratio (per 5 kg/m 2 increase)

RR'(95% 'CI) P I 2

Renehan et al. Lancet 2008;371:569–78

Women

Sjöström, 2009

(Sweden)

Adams, 2009

(Utah, USA)

McCawley, 2009

(Virginia, USA)

Men

Sjöström, 2009

(Sweden)

Adams, 2009

(Utah, USA)

Men'and'women

combined

Christou, 2008

(Canada)

•Prospective

intervention trial

•Retrospective

registry

•Retrospective

clinical data

respository

•Prospective

intervention trial

•Retrospective

registry

•Retrospective

hospital-based

10.9

12.5

9.9

10.9

12.5

5.05

79 (1410)

215 (5654)

53 (1482)

38 (590)

39 (942)

21 (1035)

130 (1447)

412 (7872)

203 (3495)

39 (590)

65 (1570)

487 (5746)

0.58 (0.44–0.77)

0.73 (0.62–0.86)

0.62 (0.46–0.83)

0.97 (0.62–1.52)

1.02 (0.69–1.51)

0.22 (0.14–0.34)

Age, smoking, weight change,

energy intake, and matching

Age and BMI

None

Age, smoking, weight change,

energy intake, and matching

Age and BMI

Age, sex, and BMI

0.2 0.5 1 1.5

First'author(country)

S tudysetting

Meanfollo w ;up(years)

Surgerycases(cohort)

C ontrolcases(cohort)

Risk' ratio(95%'C I)

Adjustments

Risk ratio

57

Chirurgie bariatrique et réduction du risque de cancer

Renehan. Lancet Oncol 2009;10:640–1

Quels pourraient etre les éléments explicatifs ?

59




•  Conclusions



Les candidats médiateurs

•  L’inflammation chronique •  L’hyperglycémie •  L’hyperinsulinémie •  Les traitements utilisés •  Autres...

L’inflammation chronique

62

L’inflammation joue un role dans le risque de developer un diabete de type 2

0.00.20.40.60.81.01.21.41.61.82.0

1 2 3 4 5

RR (

95%

CI)

Quintile of IL-18 concentration based on control distribution

Hivert et al. Diabetologia 2009;52:2101–8

•  Increased risk of developing type 2 diabetes with increasing levels of inflammatory markers

RR, relative risk; CI, confidence interval; IL, interleukin

63

Les cytokines inflammatoires jouent un role dans la progression du cancer

•  Ces memes voies inflammatoires sont trés activées dans le diabète de type 2

Condition Tumour Causes

Oesophagite Cancer Oesophage Acidité gastrique, alcool tabac

Pancreatite Cancer Pancreatique Alcool Tabac

MICI Cancer Colorectal MICI

Cholecystite chronique Cancer vésicule Lithiase

Adapté de Hong et al. World J Gastroenterol 2010;16:2080–93; Yu et al. Nat Rev Cancer 2009;9:798–809; Mantovani et al Nature 2008; 454:436–44

Hyperglycémie

65

La valeur de la glycémie est trés etroitement corrélée avec le risque de certains cancers

Korean Cancer Prevention Study (n=1,298,385) Jee et al. JAMA 2005;293:194–202

Relative risks (95% confidence intervals)

Cancer site Fasting plasma glucose (mmol/L)

<5.0 5.0-6.0 6.1-6.9 7.0-7.7 >7.8 p

Pancreas (men) 1 1.08 (0.95–1.24)

1.34 (1.09–1.64)

1.37 (0.94–2.00)

2.09 (1.70–2.58) 0.03

Pancreas (women) 1 1.27

(1.03–1.57) 1.30

(0.96–2.02) 1.99

(1.13–3.49) 1.67

(1.09–2.56) 0.04

Kidney (men) 1 1.08 (0.93–1.25)

1.07 (0.84–1.38)

1.24 (0.78–1.96)

1.26 (0.94–1.71) 0.02

Liver (men) 1 1.01 (0.95–1.06)

1.16 (1.07–1.27)

1.45 (1.24–1.70)

1.72 (1.56–1.89) 0.01



66

Interpretation

•  Par quels mécanismes ? De nombreuses hypothéses ?

•  La glycémie comme facteur ?

66 67

Effet du glucose sur la prolifération cellulaire

0

20

40

60

80

100

120

140

160

2.75 5.5 11 22

Prol

ifera

tion

(%

) re

lative

to

5.5

mM

gl

ucos

e

Glucose concentration (mM)

HT29

SW480

MDA MB468

MCF-7

PC3

T24

Masur et al. Br J Cancer 2011;104:345–52

Cell line

Est ce l’hyperinsulinisme ?

69

Les 10-15 ans d’hyperinsulinisme avant le diabète ?

IFG, impaired fasting glucose

Obesity IFG Diabetes Uncontrolled hyperglycaemia

250 200 150 100 50

Insulin resistance

Insulin level Beta-cell failure

Insu

lin

Sec

retio

n (%

)

Normal

Adapted from Bergenstal et al. In: Degroot & Jameson (eds). Endocrinology 2001;821–35

Years of diabetes –10 25 20 15 10 5 0 –5 30

350 300 250 200 150 100 50

Postprandial glucose

Fasting glucose

Glu

cose

leve

l (m

g/dL

)

Normal

70

L’hyper insulinémie est associée à un moins bon pronostique de certains cancers

Carly et al. Endocr Relat Cancer, in press; Ma et al. Lancet Oncol 2008;9:1039–47

Insulin, nM Year since prostate cancer diagnosis

0 0.001 0.01 0.1 1 10 0.00

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

0.30

Ab

sorb

ance

(5

62

nm

)

Pro

bab

ility

of

Pca

-sp

ecif

ic s

urv

ival

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

0 3 6 9 12 15 18

Quartile 1 Quartile 2 & 3 Quartile 4

Par quels mécanismes l’hyperinsulinémie pourrait induire

des cancers ?

71



Mécanismes potentiels

•  mutations induites: ?

•  Induction de la survie cellulaire aprés mutation : possible

•  Stimulation de la croissance du cancer : trés probable

72

“Insulin and insulin-like growth factors are well known as key regulators of energy metabolism and growth. There is now considerable evidence that these hormones and the signal transduction networks they regulate have important roles in neoplasia.”

73

Insuline et IGF1

Pollak. Nat Rev Cancer 2008;8:915–28 IGF, insulin-like growth factor

74

La présence de récepteurs à ces subtances est corrélé au pronostic après cancer du sein

Cum

ulat

ive

surv

ival

Cum

ulat

ive

surv

ival

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

0 3 6 9 12 15 Time (years)

Negative IR Positive IR

Negative P-IGF-1R/IR Positive P-IGF-1R/IR

Law et al. Cancer Res 2008;68:10238–46 P, phosphorylated; IR, insulin receptor

Est ce la glycémie ou l’insuline le facteur prépondérant ?

�Elevated insulin production, as reflected by elevated concentrations of plasma C-peptide, may predict the risk of developing colorectal cancer, independently of BMI,, or levels of IGF-1 and IGFBP-3.�

Ma et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:546–53

Renehan et al. Endocr Relat Cancer 2006;13:273–8

1998 Hankinson 60/78

Year Study Cumulative cases/controls

2000 Toniolo 156/358

2005 Schemhammer 311/551

Rinaldi 449/810

2006 Rinaldi 721/1344

Schemhammer 850/1619

Cumulative risk ratio (95% CI)

p-value

2.13 (1.25,3.64) 0.006

Associations avec IGF-1: cancer du sein après age 50 ans years

76

C’est peut etre l’Igf1 le facteur prépondérant pour d’autres cancers

Increased risk

1.0 2.0 5.0 10.0 Cumulative risk ratio (log scale)

77

La metformine a t�elle un effet �anticancer�?

*Placebo controlled Jalving et al. Eu J Cancer 2010;46:2369–80

Reference Tumour type Design Setting Concomitant treatment

Primary outcome

NCT00659568 Solid tumours Phase 1b Advanced Temsirolimus MTD

NCT01087983 Solid tumours Phase 1 Advanced Lapatinib MTD

NCT00984490 Breast Phase I Neoadjuvant Proliferation apoptosis

NCT00930579 Breast Phase I Neoadjuvant AMPK mTOR

NCT00897884 Breast Phase II Neoadjuvant Proliferation

NCT00881725 Prostate Phase II Neoadjuvant pAKT Martin-Castillo et al. 1990 Breast, HER-2+ Phase II Neoadjuvant Unknown

NCT00909506 Breast Phase IIa Adjuvant Tamoxifen Weight loss

Muti et al.91 Breast Phase IIa Prevention Breast cancer Cazzaniga et al. 1992 Breast Phase IIa Neoadjuvant Proliferation

NCT01101438 Breast Phase III Adjuvant Standard Survival

MTD, maximum tolerated dose; AMPK, adenosine monophosphate kinase; mTOR, mammalian target of rapamycin; pAKT, phosphorylated AKT; HER, human epidermal growth factor receptor

Essai Prospectif de la metformine dans le cancer



78

•  Cancer deaths

•  People with diabetes

Augmentation de la

prévalence du diabéte et du

cancer. Néccissité de comprendre

mieux les liens qui les

unissent

2008 7.6 million

2010 285 million

2030 >11 million

2030 438 million

Prise en charge au CH de Chalons :

*consultations spécialisées médicales et diététiques *programme autorisé au sein de l’utep pour l’éducation

thérapeutique dans le diabète *Prise en charge des troubles du comportement alimentaire *Proposition de prise en charge chirurgicale en lien avec le

CHU actuellement en cours d’élaboration

diabetes: a risk factor for cancer · l’insulinoresistance au cŒur du syndrome mÉtabolique (1)...

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