MC. NAHÍM GUTIÉRREZ318141

UNIVERSIDAD AUTONOMA DE BAJA CALIFORNIA

ESCUELA DE CIENCIAS DE LA SALUDMEDICINAPEDIATRÍA

DR. ENRIQUE I. AMAYA

INTRODUCCIÓN Y CLASIFICACIÓN

• Deficit de secreción de insulina

• Lesión de células betha pancreáticas

Tipo 1

• Resistencia a la insulina en el músculo esquelético, hígado y tejido adiposo

• Diferentes grados de alteración de las células betha pancreáticas

Tipo 2

Alteración frecuente y crónicaHIPERGLUCEMIA

INTRODUCCIÓN Y CLASIFICACIÓN

DIABETES MELLITUS TIPO 1DIABETES MELLITUS INSULINODEPENDIENTE

DIABETES JUVENIL

Infancia y adolescencia• Complicaciones en desarrollo físico y emocional

• Alteraciones en estilo de vida

• Necesidad diaria de Insulina Exógena

• Control de glucemia• Dieta diaria• Niveles bajos de insulina o indetectables de insulina endógena

Afecciones crónicas a vasos • Retinopatía• Neuropatía• Cardiopatía Isquemica• Obstrucción crónica con gangrena de las extremidades

Complicaciones agudas• Cetoacidosis hiperglucemica hipoinsulinémica

DIABETES MELLITUS TIPO 1HISTORIA NATURAL DE LA ENFERMEDAD

FASE1

• Autoinmunidad preclínica contra las células betha con defecto progresivo de la secreción de insulina

FASE 2

• Inicio de diabetes clínica

FASE 3

• Remisión transitoria o período de luna de miel

FASE 4

• Diabetes establecida asociada con complicaciones agudas y crónicas y disminución de la esperanza de vida

ORIGENControlada genéticamente por los alelos de los genes del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) de clase II que expresan los antígenos leucocitarios humanos HLA

Autoanticuerpos contra el citoplasma de las células del islote pancreático ICA, contra la insulina IAA, contra la descarboxilasa del ácido glutámico (GADA o GAD65) y a ICA512 (IA2)

Asociado a otras enfermedades autoinmunitarias (tiroiditis, Enf. Celiaca, Esclerosis múltiple, Enf. De

No mediada por anticuerpo, principalmente en africanos o asiáticos, causas como fármacos, sustancias químicas, virus, radiación, comienzan con cetoacidosis con periodos largos de remisión, similar al tipo 2

DIABETES MELLITUS TIPO 2Niños y adolescentesObesosNo insulinodependientes comunmenteRara vez desarrollan cetosis (situaciones estresantes)Común en adultosDM del adulto, MODY o no insulinodependiente

RESISTENTE A LA INSULINAY DEFECTO PROGRESIVO A LA SECRECIÓN

Mayor Obesidad infantil = Mayor incidencia

DESARROLLODiagnóstico comúnHerencia dominante en caso de familiaresDiabetes adulta en el joven (MODY)Pueden requerir insulina

Aumento excesivo de pesoAstenia como consecuencia a la resistencia de la insulinaGlucosuria en la exploración físicaPolidipsia y poliuria infrecuenteAcantosis nigricansHiperinsulinemia relativa al momento del Dx30% en aumento en casos

Obesos en USA, Africanos y México (Adolescentes)

ORIGENNo destrucción de células betha ni de islotesNo asociados a HLA (Antígenos leucocitarios humanos)

Mutaciones en el gen que codifica la glucosinasa de las células betha pancreáticas y hepáticas (GK) o en los factores nucleares de transcripción del factor nuclear hepatocitario (HNF) (1-alpha, 4-alpha, 1-betha)

Defecto que regula el transporte de la glucosa a la célula Betha pancreática, GLUT2

Defectos en la glucogenosintasa, receptores de insulina, RAD (Ras asociado a diabetes) y a apoliproteina C-11

OTROS TIPOS ESPECIFÍCOS DE DIABETES SECUNDARÍA

Enfermedades del PáncreasFibrosis Quistica

Enfermedades

endócrinas no

pancreáticasSx

CushingFármacos o venenosRadicida de vacon

Sx GenéticosAnomalías

en el receptor

de insulina

INTOLERANCIA A LA GLUCOSAEstado metabólico intermedio ente la homeostasis de la glucosa y la diabetesGlucemia en ayunas 99mg/dl (5,5mmol/l) (Pérdida de la secreción aguda de insulina)

Mayor complicaciones macro y microvasculares

Muchas personas pueden se euglucémicas en su vida diaria (IG de 100-125mmg/dl) y pueden tener niveles normales de HbA1

Sin embarazo no se relaciona a entidad clínica, sólo a riesgo de Diabetes y enfemedades cardiovasculares

Se asocia a Sx de resistencia a la insulina

Resistencia a la InsulinaHiperinsulinemiaObesidad centralDislipidemia (Tri, LDL, VDLD)Hipertensión

DIABETES MELLITUS TIPO 1 (MEDIADA POR EL SISTEMA

INMUNITAIO)

GENÉTICA Y EPIDEMIOLOGÍA

Aumento de incidencia rápidaTendencia de presentarse cada vez a edad más temprana10% de todos los casos de DM1.4 millones en USA15 millones en todo el mundo40% menores a 20 añosEnfermedad crónica infantil más graveAumento del 3-4% anual en Europa Tasas de aumento 6.3 % (0-4 años) 3.1% (5-9 años) 2.4% en (10-14 años)Incidencia global 40% 2010 vs 2007

USA 1.9/1000 niños (aumenta con la edad)

1/1430 (5años)1/360 (hasta los 16 años)14.9/100000 casos al año 30,000 casos nuevos1/300 niños1/100 adultos

Africanos 30-60% prevalencia

Misma incidencia niños = niñasNo relación con estatus económico2 picos (1-2 años por agentes infecciosos)Pubertad por presencia de hormonas (esteroides gonadales)Aumento de la secrecion de hormona del crecimiento

GENESRegión HLA clase II del MHC Cr 6p21

HLA-DR3 y HLA-DR4 50% DMDQ-Alpha y DQ-Betha

DQ-B Ausencia homocigotica 57 No Asp/No Asp

DQ-BAusencia heterocigotica 57 Asp/no Asp

DQ-B ASPDQ-B Arginina en posición 52

Permiten o impiden la presentación del antígeno de los receptores de la célula T y

activan la cadena inmunitaria20% USA

Gemelos 1-6 veces mayorAfricanos similar a raza blanca HLA

6% en hermanos la incidencia

RIESGOHLA-DRB1*0301HLA-DRB1*0401HLA-DRB1*0302HLA-DQA1*0301

PROTECCIÓNHLA-DRB1*0403HLA-DRB1*0602HLA-DQA1*0102

DM-1

GENES20 loci no HLA

IDDM2 Cr11.5.5 alelos cortos VNTR de clase I y largos de clase III

Susceptibilidad en 10%

IDDM12 Cr 2q33Marcadores de células T y su

activaciónProteína 4 asociada a linfocitos T

citotoxicos CTLA-4 y CD28 CTLA-4 (A-G transposición)

Españoles e Italianos

DM!

AMBIENTEDR4-DQ8 y DRR3-DQ2 menor incidencia

Protección

Lactancia materna

Teoría de la higiene

Inmunidad colectica a los virus transplacentarios

Desencadenantes

Cereales

Tóxinas de tubérculos

Enterovirus

Estacionalidad

Ubicación geográfica

INFECCIONES VÍRICAS Y VACUNACIONES

Células B infectadas Cocksackie 3Cocksackie 4CMVRubéolaParotiditis

Rubéola asociada a DM-1 en etapas posteriores de la vida

10-12% DM-140% IGAsociada a HLA-DR3 y HLA-DR4

Factores estacionalesVariaciones estacionales y a largo plazoMayor incidencia en Otoño e InviernoNo varían con la edadNo relacionada con la presencia de parotiditis u otras infecciones víricas después del nacimiento

Pubertad

Niñas antes que niñosAumento de estrógenosGenes regulados por estrógenos como IL-6

Factores dietéticosControvertida para los islotesLeche de vacaCereales antes de los 4 meses o después de los 6 mesesCompuestos N-nitrogenados de verduras y carnes

Aumentan autoinmunidad contra los islotes

Masa Corporal

>peso=> incidenciaTeoría del AceleradorResistencia de la insulina depende de la masa corporal

PRODUCTOS QUÍMICOSAloxanoEstreptozotocinaPentamidinaRaticida Vacor

Citotoxicos para células B DM1

PATOGENIA

Enf. Autoinmunitarí crónica mediada por células TDestrucción de células betha de los islotes por ataque autoinmunitaio Destucción gradual y progresiva de células B

Pérdida de la secreción de Insulina

Fase de luna de miel (regeneración)Disminución de la necesidad de insulina asociada con mejor funcionamientoDR3 y DR4 destrucción casi completa 80-90% durante los primeros 3 añosAnticuerpos múltiples GAD65, ICA512 e IAA destrucción rápida

RESPUESTA AUTOINMUNITARIA CONTRA CÉLULAS B PANCREÁTICAS

LESIÓN AMBIENTAL

ACTIVACIÓN DE CÉLULAS T

DIFERENCIACIÓN DE CÉLULAS T

DESTRUCCIÓN DE LAS CÉLULAS

BETHA

AMBIENTEPATOGENOS

DM

MIMETISMO PC2 cocksakie y GAD65

Proteína capside rubeola y 52kD del islote

Proteína CMV y 38KD islote

Presentación de autopeptidos a

las células T durante lesión o

infección de células T por

citocinas Expresión de coestimuladores y de MHC en la superficie de las

células presentadoras de

antigenos

Inducción e IFN-alpha por enterovirus Activa rceptores tipo Toll por ARN bicatenario o por Poli-C

similar al virus, IFN-a acelera o activa la destrucción de células B Estrés Psicosocial por hormonas, necesidad de insulina y neuroactividad

ACTIVACIÓN DE LAS CÉLULAS T

IL-1BTNF-aRadicales libresNO2/O2

Perforina Granzina

DESTRUCCIÓN CÉLULAS BInfiltración de los islotes pancreáticos por células mononucleares (insulitis)Disminución de células BInfiltrado compuesto de TCD8, CD4 células B y macrófagosdetección de Fas en las células B inflamadas, junto con el ligando de Fas es lo que desencadena la apoptosis selectiva de las células B en las células inflamadas lo que produce DM1

FISIOPATOLOGÍALo normal es un estado

anabólico posprandial con niveles altos de insulina y un estado catabólico del ayuno con niveles bajos de insulina

que afectan a hígado, músculo y tj adiposo

DM1 es un estado catabólico progresivo con niveles bajos

de insulina en el que la ingesta no lo revierte y los

exagera.

Con insulinopenia moderada, la utilización de glucosa por

músculo y tj adiposo disminuye y aparece

hiperglucemia posprandial

El hígado produce glucosa con la glucogenolisis y

gluconogenesis y comienza la hiprglucemia del ayuno

Hiperglucemia

FISIOPATOLOGÍAHIPERGLUCEMIA

Diuresis osmótica (glucosuria) cuando se supera el umbral renal de (180mg/dl)

Hipersecreción de hormonas (adrenalina, cortisol, hormona del

crecimiento y glucagón)

Descompensación metábolica• Adrenalina (>insulina)• Cortisol, adrenalina, FGH-1(inhiben su acción)• Disminuyen la utilización y el aclaramiento de

la glucosa

Deficit de insulina + aumento de hormonas contrarreguladoras

Lipolisis acelerada y alteración de la síntesis lípidicaAumento de las concentraciones plasmáticas de lípidos totales, colesterol, triglicéridos y ácidos grasos libresEl exceso de glucagón envía los ácidos grasos hacía la formación de cuerpos cetónicosB-hidroxibutirado y acetoacetatoPérdida de la utilización periférica y su excreción renal

Aumento de Cetoácidos acidosis metabólicaCetoacidosis diabética

Respiración de Kussmaul para intentarExcretar el CO2 exceso

Las cetonas se excretan en orina asociadas a cationes y aumentan las pérdidas de agua y salesLa deshidratación, la acidosis y la hiperosmolaridad progresiva y la desminución del consumo cerebral de O2 cerebral COMA

Elevación de glucosa periférica

Disminucion de glucosa en musculo

y tejidos.

…….Gluconeogenesis hepática.

GlucosuriaDeshidratación.

Acidosis metabólica

Cetoacidosis diabética.

Movilización de grasas y catabolismo

proteico

Oxidación hepática.

AC acetoacetico y

β–hidroxibutírico

CLÍNICA- Depende de:

- Insulinopenia- Disminución de

células Betha- Hiperglucemia

progresiva- Cetoacidosis

Poliuria y nicturiaEnuresis nocturnaPolidpsia Vaginitis candidiaceaHiperfagia compensadoraPérdida de grasa corporalPérdida de peso Disminución de los dépositos de masa subcutáneaDeshidrataciónAcumulación de cetoacidos

nauseas vómitomolestías abdominalesRespiración de KussmaulDisminución de función neurocognitivaComa

20-40% de los niños antes del DX

Complicaciones tardías.

- Movilidad articular limitada y osteopenia- Desarrollo temprano de complicaciones

microvasculares- Necrobiosis lipoidea, área atrófica oval

eritematosa- Lipoatrofia en los sitios de inyección

alteraciones

osteoarticulares

desaceleración de la

talla

nefropatía Retinopatía

Neuropatíaepatoesplenomegali

aDermopatía

s

Síndrome de Mauriac:

Complicaciones tardías.

Neuropatía periférica simétrica con parestesias en miembros inferiores por alteraciones en el metabolismo de la mielina, acúmulo de sorbitol, fructuosa y nutrición sanguínea deficiente

Neuropatía visceral con parálisis de los músculos extraoculares, vejiga neurogénica, diarrea o constipación a largo plazo.

Manifestaciones oculares con cambios refractivos originados por modificaciones en la tonicidad del humor acuoso y presencia de cataratas por a cúmulo de sorbitol, el cual, al

aumentar la osmolaridad del cristalino, origina mayor paso de agua y hace perder la

osmolaridad.

DIAGNÓSTICO

- Síntomas inespecifícos

- Dx Fácil- Poliuria inapropiada

en cualquier niño con deshidratación, escasa ganancia de peso o gripe

- Glucemia no en ayunas mayor de 200mg/dl

- +- Síntomas típicos con o sin

cetonuria

- * niños obesos checar DM2- Confirmar presencia de CAD- Enfermedad celíaca (1gA y

antitransglutaminasa tisular- Tiroiditis (anticuerpos

antoperoxidasa y antitiroglubulina, T4 y TSH)

TRATAMIENTOTx debe ajustarse al grado de insulinopedia 60-80% de los niños tienen síntomas leves o moderadosDeshidratación mínima sin antecedentes de vómitosResolver CAD

INSULINOTERAPIANiños de larga evolución y sin reserva de insulina requiren

0.7U/kg/día si son puberes1U/kg/día en la mitad de la pubertad1.2U/kg/día hacia el final de la pubertad

Niños de pronto Dx (1)Evaluación y cambiar a Dx (2) Función residual de BUna dosis de mantenimiento de insulina de liberación lenta y larga vida media, para el control de la glucosa entre comidasUna dosis de insulina de acción rápida en cada comida

Insulina.

American Diabetes Asociación 2004, modificación,2010

Acción relativa de insulinas humanas.

Debido a su acción y estructura química

Regular, simple o rápida

(Humulin R®, Novolin R®, Insulex R®) Acción intermedia o

NPH —protamina neutra de Hagedorn

(Humulin N®, Novolin N®, Insulex N®) Mezcladas con dos

tercios de intermedia y un tercio de rápida

(Humulin 70/30®, Novolin70/30. Acción ultrarrápida. Lispro (Humalog®), Aspart (Novorapid®). Mezcladas con

insulina NPH o intermedia (Humalog Mix® con 75% de intermedia).

Absorción lenta y sostenida

Glargina (Lantus®) y Detemir (Levemir®)

Un niño de 6 años de 20kg0.7 U/kg/24h = 14 unidades /24 hrs7 unidades (50%) como basal (al momento de acostarse) y 7 como bolo diario (2c comida)

Plan de tratamiento.Dos inyecciones al día Insulina Regular-Ultrarapida-NPH- La glucemia posterior al

desayuno y la cena se cubre con insulina Ur o R.

- La glucemia de la comida y durante la noche se cubre con NPH.

Riesgo de hipoglucemia nocturna e hiperglucemia de ayuno.

Plan de tratamiento.

Tres inyecciones Ur-NPH-R, Igual que en la pauta de dos inyecciones al día. La administración de NPH al acostarse en vez de la cena, controla mejor la glucemia durante la noche.

Plan de tratamiento.

Cuatro inyecciones Ur-NPH-APEn teoría dos dosis de NPH o una dosis de IAP, cubre el día y la noche.La de acción UR cubre glucemia posprandial, permite ajustar la insulina entre comidas basándose en la glucemia preprandrial, ingesta de hidratos de carbono y la actividad.

Plan de tratamiento.

Cuatro inyecciones al día R-NPH-APEn teoría, la insulina de acción R proporciona control glucémico diurno y para las comidas, y dos dosis de NPH o una dosis de AP (Glargina o Detemir) proporcionan cobertura basal día y noche.

Fenómeno de Somogyi (hiperglicemia reactiva)Entran en juego las hormonas diabetógenas,

produciendo glucosa (Hormona de crecimiento, Glucagón, Catecolaminas y Cortisol) Se debe sospechar cuando se pasa de:- Hipoglucemia a cetosis- Hipoglucemia a hiperglucemia- Persistencia de hiperglucemia a pesar del

aumento de insulina- Síntomas de hipoglucemia a pesar de la

hiperglucemia importanteLa conducta es reducir la insulina.

Fenómeno de dawn o ¨del amanecer¨

En este fenómeno no hay hipoglucemia vespertina o nocturna, y se debe a la presencia mayor de hormona de crecimiento (diabetógena) nocturna.

La conducta es aplicar 10–15% menos de la insulina intermedia nocturna o retardar su aplicación nocturna 2–3 horas (si es que está con el plan de insulina NPH)

OTROS TRATAMIENTOS

EDUCACIÓN ALIMENTACIÓN

ACTIVIDAD FÍSICA PSICOTERAPIA

Transplante y regeneración de Pancréas e islotes pancréaticosTransplante de epiplon

TASPLANTE Y REGENERACIÓN DE PANCREAS E ISLOTES PANCREATICOS

Recurrencia de la enfermedadTratamiento inmunosupresor y desarrollo de neoplasiasTransplante renal necesario

TRANSPLANTE DE EPIPLÓN

Hallazgos de autopsia y observaciones neuroquirúrgicos sugieren que la diabetes es causa de un desorden del hipotálamo anterior y del páncreas endocrino, causado por isquemia progresiva.De esta manera se provocan tres efectos primarios: obesidad, resistencia a la insulina y secreción inapropiada de insulina. Por consiguiente, estas zonas isquemicas deben ser revascularizadas por medio de epiplón: 1) transposición de epiplón sobre el páncreas2) Transplante de epiplón sobre el quiasma óptico y la bifurcación carttídea

BIBLIOGRAFIAAlemzadeh R y David T W (2012). Diabetes Mellitus Infantil. Nelson Tratado de Pediatría. ELSEVIER SAUNDERS. 18ªed. España.