diffuse alveolar hemorrhage and infection-associated alveolar hemorrhage following hematopoietic...
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Diffuse alveolar hemorrhage and infection-associated
alveolar hemorrhage following hematopoietic stem cell transplantation : related
and high-risk clinical syndromes
Majhail Biol Blood Marrow Transplant.2006,12:1038-1046
Melle Julie CasoettoDESC 2ème annéeDesar St Etienne
Principes de HSCT• Conditionnement :
– Éliminer la moëlle osseuse du patient– Détruire les cellules malignes– Si allogreffe induire immunodépression pour éviter rejet
par:• TBI + CTH (ciclophosphamide à haute dose, cytosine-
arabinoside-melphalan)• CTH seule (busulfan à haute dose)• Minitransplant : conditionnement réduit pour effet GVL
(fludarabine+serum anti-lymphocytaire ±ciclosporine)
• Greffe : – allogreffe ou autogreffe– Cellules souches médullaires, périphériques, sang
placentaire
• Prise-greffe : réanimation hématologique, trt immunosuppresseur si allogreffe pour éviter GVH
Complications de HSCT• infectieuses : pdt aplasie, à BGN, à
staphylocoques, à streptocoques, à levures et à HSV. J 100 : Pneumocystis carinii, CMV ou Aspergillus sp
• non infectieuses (12 à 70%) : cystite hémorragique, mucosite, syndrome de fuite capillaire, hémorragie alvéolaire, maladie veino-occlusive hépatique – Rejet de greffe de 5 à 15%– GVH de 10 à 80%– après J 100, peut se développer une
bronchiolite oblitérante • Pulmonaires : 40 à 60%
Diagnostic HAD
• Hypoxie• Infiltrats diffus à
l’imagerie• LBA : saignement
continu, % de sidérophages
Hémorragie Alvéolaire Diffuse
• 1 à 5% lors d’autogreffe, 3 à7% si autogreffeAfessa AJRCCM 2002
• Mortalité 64 à 100% Pastores Chest 2003
• Etiologie inconnue et multifactorielle : lésions vasculaires :– Inflammation via cytokines post HSCT, RTH, CTH,– Effet GVHD,– Troubles hémodynamiques pdt HSCT,
• Participation du syndrome infectieux ?
Matériel et méthodes (1)
• Prospective unicentrique, université Minessota
• Janvier 1995 à Décembre 2004 soit 1919 patients bénéficiant d’une transplantation de cellules souches hématopoiétiques (HSCT).
• Inclusion : – HAD clinique, radiologique et au LBA– IAH = HAD + germes dans LBA ou ST ou sang
Exclusion : aspergillose.• Comparaison de HAD et IAH sur survie à J60
et facteurs de risques associés, incidence cumulée à J180.
Matériel et méthodes (2)
• Traitement HAD :– Correction plaquettes, troubles de
coagulation, troubles hydro-électrolytiques
– Assistance ventilatoire, oxygénation.
• ATB probabiliste puis adaptée au(x) germe(s) si IAH
• ±Corticoides (83%)
Matériel et méthodes (3)
• Facteurs de survie à J60 de l’HA (méthode de Kaplan Meier, 95% IC; comparaison des variables par test χ2 ou de Fisher p<0,05 ):
– Age, sexe,– Présence d’infections,– Source du donneur : auto- ou allogreffe géno- ou
phénotypique, cellules de cordon,– Intensité du conditionnement, TBI, busulfan,– Délai d’apparition de l’HAD par rapport à la
HSCT, à la prise de greffe et au taux absolu de PNN,
– Présence de GVHD aigue,– Corticotherapie.
Sélection/inclusion
229 patients avec suspicion d’hémorragie pulmonaire
116 HAD
57 diagnostic clinique
ou rx
31 diagnostic autopsique
6 aspergilloses invasives
LBA : 16 sans signes définis de AH,
3 négatives
caractéristiques Total = 116 (%)
DAH=45 (%) IAH=71 (%) p
Age (années)-moyen-intervalle
400,6-71
370,6-71
410,6-63
0,51
Sexe-Masculin-Féminin
70(60)46(40)
25(56)20(44)
45(63)26(37)
0,40
Délai (jours)HAD/HSCT-Médiane-Intervalle
283-785
215-785
313-450
0,22
corticoides 96(85) 41(91) 55(78) 0,06
IOT et VM 99(85) 41(91) 58(91) 0,16
précoce
Type HSCT-Autologue-Allogreffe géno-identique-Allogreffe phéno-identique-Sang cordon
13(11)49(42)
28(24)
26(23)
7(16)18(40)
15(33)
5(11)
6(8)31(44)
13(18)
21(30)
0,04
Source des cellules souches-Médullaire-Périphérique-Sang cordon
48(41)42(36)26(23)
20(44)20(44)5(11)
28(39)22(31)21(30)
0,06
Conditionnement-Busulfan-TBI-CTH-Intensité réduite
17(15)98(84)98(84)18(16)
9(20)34(76)39(96)6(13)
8(11)64(90)59(83)12(17)
0,190,040,61
GVHD aigue 47(41) 14(31) 33(46) 0,1
PNN lors de HAD 1,7 1,6 1,7 0,5
Temps d’aplasie (j)médiane 17 15 18
0,09
caractéristiques Total = 116 (%)
DAH=45 (%) IAH=71 (%) p
87%
Indications HSCT
LAM
LMC
LMNH
SMD
LLA
LMH
FanconiLLCMM
Autres
Incidence cumulée à J180
• Hémorragie alvéolaire après HSCT : 5%– HAD : 2%– IAH : 4%
• Selon la source du donneur (p<0,01)– Autologue : 2%– Allogreffe géno-identique : 8%– Allogreffe phéno-identique : 6%– Sang cordon : 7%
IAD
0 10 20 30 40 50 60 70
ST/LBA
Sang
staphylococcus sp enterococcus sp CMV C.A
C.glabrata pyo staphylococcus aureus VRS
enterobacter cloacae Strpetococcus viridans adénovirus HI
Saccharomyces pneumocystis carinii corynebacterium C.krusei
E.coli
Survie à J60
• Global à J6O : 26%• La médiane de mortalité est à 15 jours du
début de l’HA• Tendance mais pas de différence
significative de survie entre HAD et IAH (16 vs 32%; p=0,08)
• Pas de différence significative de survie – entre infection respiratoire et sanguine (34 vs
25%; p=0,20),– entre infection bactérienne, fongique et virale
(33 vs 38 vs 36%; p=0,80)• Taux de survie après J180 : 21% sans
séquelles pulmonaires majeures
Facteurs de risques
• Meilleur pronostic : – HA précoce (<30j) : survie à J60 34% vs
16% (p=0,02)– HA péri-prise de greffe : taux de survie à
J60 à 48% vs 24% 5 jours avant et 15% 5 jours après (p=0,01)
– Seul facteur indépendant prédictif de survie : temps entre HA et prise de greffe (RR 0,5;CI,0,3-0,8;P<0,01)
FdR indépendants de HAD/IAH post HSCT
• Age élevé,• Source allogénique ou autologue,• Conditionnement
immunosuppresseur/intensité réduite• Présence de GVHD aigue
Soubami Chest 1996
Discussion
• IAH : – Pb diagnostic de l’IAH : Faux Négatifs+++– Pb de colonisation du LBA à SCN.– Pas de données dans littérature (exclus)– Hypothèses physiopathologiques :
potentialisation des lésions alvéolaires.• HAD :
– Pb 88 /229 faux négatifs (diagnostic, autopsie)– Meilleur pronostic si précoce (< 30j)
Afessa AJRCCM 2002
– Pas d’incidence sur la survie de l’usage de corticothérapie
Conclusion de l’article
• HAD même entité que l’IAD– Pas de différence d’incidence des
facteurs de risque– Pas de différence significative de survie
• Favoriser meilleure compréhension physiopathologique de cette maladie
• Evaluer autres trt anti-inflammatoires (anti-TNF,…), …
Commentaires
• Etude prospective descriptive sur 10 ans : évolution des thérapeutiques (dvlpt cellules de cordon)
• Etude descriptive comparative non randomisée (TBI et cellules de cordons + fréquents dans IAD)
• Critères infectieux microbiologiques seuls. Pb des faux négatifs et des ‘faux’ positifs
FDR HAD
• + fréquente si :– Allogreffe (24% vs 2,9% p<0,001)– GVHD aiguëLim J Korean Med Sci 2006
• TBI ↑ incidence HA ? (Soubami Chest 1996)
• Usage cellules de cordon placentaire : cellularité - riche, mais + de disponibilités
Conclusion
• Tendance non significative vers pronostic plus sévère si IAH
• Germes : témoins ou potentialisateur des lésions ?
• ‘Biais’ dans les données microbiologiques
• HAD et IAH : mêmes entités à pronostic sévère
• Thérapeutiques à venir…
Bibliographie• Lim. Pulmonary Complications After Hematopoietic Stem Cell
Transplantation J Korean Med Sci 2006; 21: 406-11• Pastores. Pulmonary Complications After Hematopoietic Stem Cell
Transplantation Chest 2003;124;2400-2403• Afessa, Outcome of Diffuse Alveolar Hemorrhage in Hematopoietic Stem
Cell Transplant Recipients Am J Respir Crit Care Med Vol 166. pp 1364–1368, 2002
• Soubami Chest 1996
Afessa AJRCCM 2002