dipartimento di medicina e chirurgia generale bpco: una malattia sistemica ? emilio santoro medicina...

Dipartimento di Medicina e Chirurgia Generale

BPCO: una malattia sistemica ?Emilio Santoro

Medicina Interna - Ospedale del Casentino

AUSL 8 AREZZO

Pathogenesis of COPD

Cigarette smokeor air pollutant

Alveolar macrophage

Neutrophil

Proteases

? CD8+ T-cell

Alveolar wall destruction

EMPHYSEMA

Mucus hypersecretion

CHRONIC BRONCHITIS

Inflammatory cytokines(IL-8, LTB4)

CXCL-10CXCL-10

CXCR3CXCR3

Inhaled particles:pulmonary and heart co-morbidity

Anemia

CVDMuscle weakness

Depression COPD

Cachexia

Cancer

Osteoporsis

Cognitive decline

The Systemic Manifestation of COPD

Tkàk J, et al. Ther Adv Resp Dis. 2007;1: 47-59

La BPCO si associa frequentemente ad altre malattie croniche, definite co-morbidità

Le comorbidità possono essere classificate come:1) causali (malattie con fattori di rischio comuni, es. fumo, età)2) complicanti (effetti sistemici della BPCO)3) concomitanti(malattie croniche coesistenti senza relazione causale nota con la BPCO)Fabbri. L, Ferrari R. Breathe 2006; 3:41

Principali comorbidità

Insufficienza cardiaca cronicaCoronaropatia e Infarto miocardicoVasculopatia periferica Embolia polmonare AritmieNeoplasia polmonareSindrome metabolicaOsteoporosiDepressione

Relazione fra prognosi e comorbiditàLe comorbidità hanno un importante effetto sulla prognosi del paziente con BPCO.

La coesistenza delle due malattie è condizione di peggioramento della prognosi

L'insufficienza respiratoria progressiva spiega solo un terzo circa della mortalità legata alla BPCO; quindi fattori diversi dalla progressione della malattia polmonare devono avere un ruolo di rilievo.

I decessi dei pazienti con BPCO avvengono prevalentemente a causa delle comorbidità piuttosto che per la BPCO.

Nei pazienti affetti da BPCO il 40-50% dei casi di

morte è imputabile a cause cardiovascolari

Circa 1/3 dei pazienti affetti da cardiopatie è affetto anche da BPCO che ne aumenta il rischio di morte

La riduzione del FEV1 è un fattore di rischio di mortalità per tutte le cause.

Pathophysiological features of COPD►Mucus hypersecretion►Reduced mucociliary

transport►Mucosal damage

►Increased numbers ofinflammatory cells/activation

►Elevated inflammatorymediators: IL-8, TNF-,LTB-4 and oxidants

►Protease/anti-proteaseimbalance

►Goblet cell hyperplasia/metaplasia

►Mucous gland hypertrophy

►Increased smooth muscle mass

►Airway fibrosis

►Alveolar destruction

►Poor nutritionalstatus

►Reduced BMI►Impaired skeletal

muscle► weakness► wasting

►Loss of alveolar attachments ►Loss of elastic recoil►Increased smooth muscle

contraction

IL = interleukinLTB-4 = leukotriene B4TNF-= tumour necrosis factor-

Airwayinflammation

Muco-ciliarydysfunction

Bronchospasm Structuralchanges

Systemiccomponent

Airwayinflammation

Muco-ciliarydysfunction

Bronchospasm Structuralchanges

Systemiccomponent

IPOTESI:aumento dei livelli circolanti dei mediatori della infiammazione nella BPCO possibile responsabile delle COMORBILITA’ e degli effetti extrapolmonari

Pinto-Plata et al.THORAX 2006;61:23-28 Man et al. Torax 2006;61:849-853Dahl et al. Am J Respir Crit Care Med 2007;175:250-255

Chronic diseases represent a huge proportion of human

illness58 million deaths in 2005:

Cardiovascular disease

30%

Cancer

13%

chronic respiratory diseases

7%

Diabetes

2%WHO, Lancet, 4 December 2007

Comorbidità Croniche Complesse

• Almeno il 20% dei pazienti è affetto da BPCO e insufficienza cardiaca

• Il 50% dei paz.BPCO presenta una o più componenti della sindrome metabolica

• Il 70% dei paz.BPCO è affetto da Osteoporosi• Il Diabete Mellito è associato con rischio di

Comorbilitàmultiple(Ipert.Arteriosa,CVD,

Obesità)

Circa il 50% della Popolazione ANZIANA(>65°a) è affetto da 3 patologie croniche; il 25% ne ha 5 o più

Leading Causes of Death in U.S.

1. Myocardial Infarction2. Cancer3. Cerebrovascular Diseases4. COPD

Cigarette Related DiseasesLeading Causes of

Death Worldwide 2010

Risk Factors for COPD

NutritionNutrition

InfectionsInfections

Socio-economic Socio-economic statusstatus

Aging PopulationsAging Populations

metabolsyn_name

The „Metabolic Syndrome“

ObesityCircumference M>102; F>88cm(BMI>30mg/kg2

WHR M>0.9; F>0.85)

Secondary Complications

Insulin- Resistance (PCO, "HAIR-AN"-Sy)

DyslipidemiaTriglyzeride >1.7mMHDL-C M <1.0mM F <1.3mM

HypertensionBD>130/85mmHg (>160/90)

Diabetes mellitus Type 2P-Glc >6.1mmol/l (IFG), 2x; >7.0mmol/l (Dm)R-Glc / 2h 75g oGTT: >7.8 (IGT); >11 (Dm)

Genes

Alb/Krea i.U. >2.7mg/mmolATP III: Diabet Med 03; 20: 175-81

OBSTRUCTIVESLEEP APNOEA

HYPOXEMIASEDENTARY

SMOKINGRESTRICTION

TLC & VC

Courtesy of B Muller

vanGaal LF et al, Nature 2006; 444: 875

Natural history of atherothrombosis

Atherogenic stimuli (dyslipemia, hypertension, smoking)

Endothelialdysfunction

Destabilizing stimuli

Inflammation

Mechanism of inflammatory bone Mechanism of inflammatory bone lossloss

Takayanagi , J Mol Medicine 2005; Takayanagi , J Mol Medicine 2005; 83:170-983:170-9

MuscleWeakness /

Wasting

Metabolic Syndrome Type 2 diabetes

Osteoporosis

CRP

CardiovascularEvents Liver

?LocalInflammation

TNF IL-6

Fabbri LM et al, Eur Respir J 2008; JanuaryFabbri LM et al, Eur Respir J 2008; January

Cardiovascular mortality in COPDCardiovascular mortality in COPD

For every 10% decrease in FEVFor every 10% decrease in FEV11, ,

cardiovascular mortality increases by cardiovascular mortality increases by approximately 28% and non-fatal approximately 28% and non-fatal

coronary event increases by coronary event increases by approximately 20% in mild to moderate approximately 20% in mild to moderate

COPDCOPD

Anthonisen et al, Am J Respir Crit Care Med 2002Anthonisen et al, Am J Respir Crit Care Med 2002

FEV1 e rischio di stroke:the Copenhagen Stroke Study

≥100% 90-99% 80-89% 70-79% 60-69% 50-59% <50%

Percentuale FEV1 rispetto al previsto

Ris

ch

io R

ela

tivo

4

2

1.5

0.5

1

RR per maschi e femmine RR per maschi RR per femmine

Truelsen T et al Int J Epidemiol 2001

High CRPHigh CRP Severe Severe obstructionobstruction

High CRP High CRP and severe and severe obstructionobstruction

Car

dia

c in

farc

tio

n in

jury

sc

ore

Car

dia

c in

farc

tio

n in

jury

sc

ore

P=0.001P=0.001

Sin and Man, Circulation. 2003Sin and Man, Circulation. 2003

0

1

2

3

4

5

6

7

8

Systemic Consequences of COPD

Cardiovascular Morbidity

BPCO e probabilità di ricovero per cause cardiovascolari in pazienti senza cardiopatie note.

Studio caso (n 45,966)/controllo (n 45,966) Kaiser Permanente Medical Care Program

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

Sidney S, et al. Chest 2005; 128:2068–2075

Rate Ratio

BPCO e Morte Cardio-Vascolare

Antoniser NR e coll.”The Lung Health Study”. JAMA 1994;272 1497-1505

FEV 1 -10%

Rischio di morte cardiovascolare

+30%

T E M IS T O C L E(h e a rT fa i lu rE e p id e M Io lo g ic a l S T u d y F A D O I -A N M C O in ita L ia n p E o p le )

C A R A T T E R IS T IC H E D I B A S E D E I P A Z IE N T I

M e d ic in e (n . 1 3 3 8 )

C a rd io lo g ie (n . 7 8 9 )

p

E tà m e d ia (m e a n ± S D ) 7 6 ± 1 0 7 0 ± 1 2 < .0 0 0 1 > 7 0 a n n i 7 6 .2 % 5 6 .3 % < .0 0 0 1 D o n n e 5 2 .1 % 3 8 .4 % < .0 0 0 1 1 r ic o v e ro n e ll’a n n o p re c e d e n te

4 2 .8 % 4 4 .7 % N S

C e n tro S tu d i A N M C O - F ire n ze

IL PAZIENTE CON SCOMPENSO CARDIACO IN MEDICINA INTERNA

pCardiologian = 789

Medicinan = 1.338

ns7.0%6.0%M. tiroide

0.023611.7%15.2%Anemia

0.026910.5%7.2%Disf. renale

ns27.1%29.1%Diabete

< 0.000135.7%44.5%COPD

< 0.000164.5%73.6%Comorbilita’

TEMISTOCLETEMISTOCLEhearhearTT failurfailurEE epideepideMIMI ologicalological STSTudyudy FADFADOOII -- ANMANMCCO in O in itaitaLLianian ppEEopleople

Di Di LenardaLenarda A, A, AmAm HeartHeart J 2003J 2003

Caratteristiche cliniche dei pazientiCaratteristiche cliniche dei pazienti

0

10

20

30

40

50

60

BPCO IRC ANEMIA DIABETE IPTS DEMENZA MAL INF CR CACHESSIA

CONFINECONFINEComorbidita’Comorbidita’

BPCO

Scompensocardiaco

Diagnosi

Trattamento

Gestione

Prognosi

Prevalence of PE in patients with exacerbation of COPD. Results of different studies

0

19 20

29

25

3,3

0

5

10

15

20

25

30

35

Pre

vale

nce

(%

)

BPCO BPCO & &

Problemi muscolari

MALNUTRIZIONE E BPCO

30-50% dei pazienti con BPCO sono malnutriti 60% dei pazienti con BPCO ed insufficienza

respiratoria acuta 74% in quelli ventilati

Labban et al; Chest 1993;103:1362

Dimagrimento / atrofia muscolare- ridotta assunzione - aumento del fabbisogno energetico per

unità di massa magra

Wilson et al; JPEN 1990;17:7

““ETEROGENEITA’ della BPCO”ETEROGENEITA’ della BPCO”PT # 1PT # 158 y58 y

FEV1: 28 %FEV1: 28 %MRC: 2/4MRC: 2/4PaO2: 70 mmHgPaO2: 70 mmHg6MWD: 540 mt6MWD: 540 mtBMI: 30BMI: 30SCORESCORE: 33

PT # 2PT # 262 y62 y

FEV1: 33%FEV1: 33%MRC: 2/4MRC: 2/4PaO2: 57 mmHgPaO2: 57 mmHg6MWD: 400 m6MWD: 400 mBMI: 21BMI: 21SCORE: 6SCORE: 6

PT # 3PT # 369 y69 y


PT # 4PT # 472 y72 y


Cote & CelliCote & Celli

BPCO BPCO & &

DepressioneDepressione

““la spirale”la spirale”““la spirale”la spirale”

fumofumo

BPCOBPCODepressioneDepressione

etàetà

DepressioneDepressione

1. Aumento del numero di riacutizzazioni

2. Aumento del numero di ricoveri

3. Maggiore gravità delle riacutizzazioni

4. Aumento del numero di giornate di degenza 5.5. Peggioramento della qualità di vita del soggetto, Peggioramento della qualità di vita del soggetto,

indipendentemente dallo stadio di malattiaindipendentemente dallo stadio di malattia6.6. Aumentato rischio di morte, a parità di età e stadio di malattiaAumentato rischio di morte, a parità di età e stadio di malattia

Accelerazione del declino della funzionalità respiratoria

Yohannes AM, et al. Yohannes AM, et al. Age and Ageing Age and Ageing 2006;35:457–9.2006;35:457–9.

Persistenza abitudine al fumo Scarsa compliance alla terapia

Aumento dei costi sanitari diretti/indiretti

Is COPD a systemic disease ?

Is COPD just one component of a

systemic chronic disease?

Should we examine and treat COPD or the patient with COPD?

Quattro concetti chiave1. La BPCO è una malattia del polmone caratterizzata da una

inadeguata/eccessiva risposta infiammatoria (soprattutto) al fumo di sigaretta.

2. La risposta infiammatoria nella BPCO non è limitata al polmone ma può essere identificata anche nel sangue periferico

3. L’infiammazione sistemica sembra avere importanti conseguenze cliniche

4. Il trattamento dell’infiammazione polmonare può ridurre l’infiammazione sistemica e potenzialmente può influenzare importanti esiti clinici come la mortalità

Is COPD a systemic disease?

MANIFESTAZIONI SISTEMICHE DELLA BPCO

ATS/ERS STATEMENT (2004):ATS/ERS STATEMENT (2004):

“…“…sebbene la BPCO colpisca i sebbene la BPCO colpisca i polmoni….essa produce anche importanti polmoni….essa produce anche importanti

conseguenze sistemiche.”conseguenze sistemiche.”

MANIFESTAZIONI SISTEMICHE DELLA BPCO

La novità?La novità?

Nel riconoscimento che l’effetto tossico di fumo ed altre sostanze nocive è mediato da una anomala risposta infiammatoria del polmone e che i segni di tale risposta si possono rilevare anche nel sangue periferico. E’ questo che noi chiamiamo infiammazione sistemicainfiammazione sistemica.

Agusti AG, Noguera A, Sauleda J, Sala E, Pons J, Busquets X. Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003

Infiammazione sistemica e BPCO

EvidenzeEvidenze

La risposta infiammatoria del polmone è La risposta infiammatoria del polmone è caratterizzata da:caratterizzata da:

1. Livello elevato di citochine proinfiammatorie e loro recettori solubili (TNFalfa,IL 6, IL8).

2. Incrementi dei reagenti della fase acuta (PCR, Fibrinogeno).

3. Segni indiretti di stress ossidativo.

4. Incremento delle cellule infiammatorie.

Infiammazione sistemica e BPCO

EvidenzeEvidenze

Queste stesse alterazioni le possiamo Queste stesse alterazioni le possiamo ritrovare nella circolazione sistemica di ritrovare nella circolazione sistemica di

questi pazienti.questi pazienti.

Concetto chiave per comprendere gli effetti Concetto chiave per comprendere gli effetti sistemici della BPCOsistemici della BPCO

Is COPD just one component of a systemic chronic disease?

La sindrome infiammatoria cronicaFabbri LM, Rabe KF, Lancet 2007

CHRONIC: CHRONIC: lento e progressivo sviluppo delle alterazioni

SYSTEMIC: SYSTEMIC: i fattori di rischio agiscono simultaneamente su tutti gli organi bersaglio

INFLAMMATORY:INFLAMMATORY: associazione di tutti i componenti con

l’infiammazione

SYNDROME:SYNDROME: caratteristiche cliniche che si presentano associate

Chronic Systemic Inflammatory Syndrome

(CSIS)

Age > 40 years

Smoking > 10 pack/years

Abnormal lung function

Ventricular dysfunction and/or ↑ BNP

Metabolic syndrome

↑ CRP

Fabbri and Rabe, The Lancet 1 September 2007

Should we examine and treat COPD or the patient with COPD?

““ETEROGENEITA’ della BPCO”ETEROGENEITA’ della BPCO”PT # 1PT # 158 y58 y

FEV1: 28 %FEV1: 28 %MRC: 2/4MRC: 2/4PaO2: 70 mmHgPaO2: 70 mmHg6MWD: 540 mt6MWD: 540 mtBMI: 30BMI: 30SCORESCORE: 33

PT # 2PT # 262 y62 y


PT # 3PT # 369 y69 y


PT # 4PT # 472 y72 y


Cote & CelliCote & Celli

L’uomo è ciò che respira

Grazie per l’attenzione

dipartimento di medicina e chirurgia generale bpco: una malattia sistemica ? emilio santoro medicina...

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