1Abstract— In this paper by applying the direct continuous-time system identification methods an accurate and reliable control oriented model of the conductivity in the polishing phase of the purification process of the nimotuzumab, a monoclonal antibody, is derived. A brief introduction to the theoretical aspects of the direct continuous-time system identification methods is presented. The complete direct system identification procedure, from the design of the experiment to model validation is developed. For this purpose, the CONTSID toolbox is used. The model validation results show that the model obtained reproduces with high accuracy the observed data, and therefore it can be used in the design of control systems and/or for prediction purposes.

Keywords— Direct continuous-time system identification, control

oriented model, monoclonal antibody, purification process, biopharmaceutical industry, nimotuzumab.

I. INTRODUCCIÓN

A biotecnología constituye uno de los campos del conocimiento científico que ha logrado un mayor impacto

en el desarrollo de diversos sectores sociales y económicos a nivel mundial, en particular en la medicina, la agricultura, la industria, y el medioambiente [1, 2]. En términos generales, la biotecnología se define como el campo del conocimiento científico relacionado con la integración de las ciencias naturales y la ingeniería para la manipulación de organismos vivos y sus posibilidades de modificación selectiva y programada para obtener productos y servicios de valor para la humanidad [3, 4].

Actualmente, la oncología es uno de los principales campos de investigación y desarrollo de la biotecnología, ya que es el área terapéutica donde más medicamentos biotecnológicos se están investigando [5], y se espera que este predominio de la I+D de medicamentos oncológicos aumente en los próximos años [6]. La lucha contra el cáncer es uno de los grandes desafíos de la sociedad actual [2]. Por consiguiente, las investigaciones relacionadas con el descubrimiento y producción de nuevos medicamentos para el tratamiento y erradicación de esta enfermedad presentan un elevado interés científico, económico y social, y constituyen un reto global [7]. Uno de los mayores éxitos de la industria biofarmacéutica en este campoconsiste en la producción de anticuerpos monoclonales humanizados utilizados en el tratamiento de pacientes con enfermedades neoplásicas

W. Piña, Centro de Inmunología Molecular (CIM), La Habana, Cuba,

wendy@cim.sld.cu V. Feliu, Escuela Técnica Superior de Ingenieros Industriales, Universidad

de Castilla-La Mancha (UCLM), Ciudad Real, España, vicente.feliu@uclm.es R. Rivas, Universidad Tecnológica de la HabanaJosé Antonio Echeverría

(CUJAE), La Habana, Cuba, rivas@automatica.cujae.edu.cu Correspondingauthor:RaulRivasPerez

malignas (diversos tipos de cáncer), las cuales originan la mayor cantidad de muertes en el ámbito mundial [8]. Se ha demostrado que la efectividad de las terapias antineoplásicasaumenta cuando se utilizan estos anticuerpos en combinación con otros fármacos, los cuales atacan a los tumores, evitando su evolución y dispersión, así como la aparición de recidivas futuras [9, 10, 11].

Los anticuerpos monoclonales humanizados constituyen proteínas (biomoléculas), pertenecientes a la súper familia de las inmunoglobulinas, producidas en laboratorios mediante el cultivo de descendientes (clones) de células hibridas únicas (hibridomas) que se preparan experimentalmente en base a la fusión de linfocitos B de ratas con células tumorales de humanos, las cuales cuando se inyecta en pacientes son capaces de dirigirse y destruir antígenos concretos (virus, o proteínas típicas de células tumorales) para defenderse, ya que dichos antígenos pueden resultar nocivos [8, 9]. Actualmente, existen varios anticuerpos monoclonales humanizados aprobados por la FDA para el tratamiento de pacientes con diversos tipos de tumores [6], uno de ellos es el nimotuzumab o hR3 desarrollado por el Centro de Inmunología Molecular (CIM) de Cuba [10, 11, 12]. El hR3 reduce el tamaño de los tumores, con el fin de transformarlos en padecimientos crónicos controlables, compatibles con una calidad de vida aceptable [13, 14, 15].

El proceso de producción industrial del hR3 es muy complejo debido a que se obtiene a partir de organismos biológicos vivos, con elevado peso y tamaño molecular, estructura tridimensional compleja e inestable, micro-heterogeneidad, inestabilidad física y química, posibles impurezas de difícil caracterización, actividad biológica condicionada por el proceso de producción y características farmacocinéticas y farmacodinámicas específicas [16]. Este proceso comprende dos grandes etapas: 1) el cultivo de células (upstream); y 2) el proceso de purificación industrial (downstream) [10]. Este trabajo se centra en la segunda etapa.

La purificación es el procedimiento utilizado para el aislamiento (separación) de los anticuerpos monoclonales del sobrenadante de cultivo y suele ser la etapa del proceso productivo más compleja y la que requiere mayor inversión económica [4, 16]. Para la purificación del hR3 se utiliza la técnica de cromatografía líquida en columna debido a su gran eficiencia para separar las proteínas de los fluidos biológicos y lograr un producto de elevada pureza [12]. Este procedimiento se realiza en diferentes fases consistentes en varias cromatografías y filtraciones de distintos tipos. Por su importancia se destaca la última fase, conocida como pulido, en la que se busca alcanzar la pureza requerida del producto [16, 17]. En esta fase se requiere controlar de forma precisa la conductividad de la mezcla, para garantizar la calidad del producto final, así como el perfil de eficacia y seguridad de los pacientes [18].

L

Direct Continuous-Time System Identification of the Purification Process of the Nimotuzumab,

a Humanized Monoclonal Antibody W. Piña, V. Feliu, Senior Member, IEEE and R. Rivas

IEEE LATIN AMERICA TRANSACTIONS, VOL. 16, NO. 1, JAN. 2018 31

Actualmente, los controladores utilizados en el control de la conductividad de la mezcla son PID convencionales, ajustados mediante el método de prueba y error, los cuales no posibilitan controlar esta variable con la precisión y fiabilidad requeridas [18, 19]. Ello se debe, a que no se dispone, ni existen reportes de modelos matemáticos orientados al diseño de sistemas de control que describan de forma adecuada el comportamiento dinámico de dicho proceso, así como a la elevada dificultad dinámica del proceso de purificación, originada por la presencia de microrganismos vivos, las complicadas interacciones biológicas que existen entre estos microrganismos, y la alta complejidad de las reacciones metabólicas [18, 20]. Por consiguiente, desde la perspectiva del control automático, el proceso de purificación representa un enorme e interesante desafío para la comunidad científica, debido a que es bien conocido que cuando los procesos presentan comportamientos dinámicos complejos, los controladores PID convencionales no son suficientes y en este caso se requiere el diseño de controladores avanzados [21-25].

Para el análisis y diseño de sistemas efectivos de control de procesos se requiere disponer de modelos matemáticos rigurosos y fiables, ver por ejemplo [26-34]. Obviamente, el desempeño de los sistemas de control depende en gran medida de la precisión de los modelos utilizados en el diseño de los controladores [35]. Un buen modelo debe capturar el comportamiento dinámico más relevante de la planta en condiciones reales y ser tan simple y robusto como sea posible [36, 37].

Existen dos enfoques principales para obtener modelos matemáticos orientados al control de los procesos: 1) el uso de los métodos mecanicistas, que se fundamentan en ecuaciones de balance de masa y energía, ver por ejemplo [38-41], y 2) el uso de los métodos de identificación de sistemas, basados en los datos observados de entrada-salida del proceso objeto de estudio [35, 36, 42].

El proceso de purificación de anticuerpos monoclonales en el interior de una columna de cromatografía líquida se representa mediante el modelo mecanicista de transporte-dispersivo que describe la transferencia de masa dentro de la columna, asumiendo adsorción isotérmica, homogeneidad radial y coeficientes concentrados para la dispersión axial y la resistencia a la transferencia de masa [39, 41]. El modelo comprende una ecuación de balance de masa para la fase móvil y una ecuación cinética para la adsorción de fase estacionaria respectivamente [38-41]:

2

2

1

( )

TL

T T

m

C q u C CDt t z zq K q qt

εε ε

∗

−∂ ∂ ∂ ∂+ + =

∂ ∂ ∂ ∂

∂= −

∂

(1)

donde C y q son las concentraciones del soluto en las fases móvil y estacionaria, respectivamente, t es la coordenada del tiempo, z es la coordenada espacial tomada a lo largo de la columna, Tε es la porosidad total, u es la velocidad superficial,

LD es el coeficiente de dispersión axial aparente, mK es el

coeficiente de transferencia de masa, y q∗ es la concentración de soluto en la fase estacionaria en equilibrio definida por la

isoterma de equilibrio de adsorción. Las ecuaciones del modelo (1) son no lineales en derivadas

parciales con restricciones complejas, por lo que no resulta posible su aplicación de forma directa en el diseño de sistemas de control. Esto fundamenta la necesidad de disponer de modelos matemáticos simples del proceso de purificación de anticuerpos monoclonales que posibiliten su aplicación directa en el diseño de sistemas de control efectivo de sus variables críticas.

Actualmente, para la derivación de modelos matemáticos precisos y robustos de plantas con comportamientos dinámicos complejos se vienen utilizando de forma exitosa las herramientas de identificación de sistemas, ver por ejemplo [42-49]. Estas herramientas, a diferencia de las utilizadas en la derivación de modelos mecanicistas [37, 41, 50], no necesitan de una descripción detallada del proceso y logran obtener modelos razonablemente precisos y robustos en situaciones donde es difícil o imposible modelar el comportamiento dinámico mediante la aplicación de otros métodos, ver por ejemplo [51-53].

El desarrollo de métodos directos en tiempo continuo (TC) de identificación de sistemas dinámicos, así como de procesos tecnológicos se originó a mediados del siglo pasado, pero fue rápidamente ensombrecido por los extensos desarrollos en los métodos de identificación en tiempo discreto (TD), los cuales estuvieron fomentados principalmente por la tendencia digital impulsada en esa época debido al auge de las computadoras digitales [54].

La última década ha sido testigo de un marcado del interés por los métodos directos en TC de identificación de sistemas en base a datos muestreados, ver por ejemplo [54-60]. Este interés se debe a la capacidad de estos métodos para proporcionar resultados consistentes en la identificación de plantas industriales con comportamientos dinámicos complejos [61, 62], y además están disponibles en herramientas amigables con el entorno de desarrollo de Matlab [59, 60].

El objetivo de este trabajo consiste en la obtención de un modelo matemático orientado al diseño de sistemas de control que describa con elevada precisión el comportamiento dinámico de la conductividad en la fase de pulido del proceso de purificación de anticuerpos monoclonales, mediante la aplicación de los métodos directos en TC de identificación de sistemas.

La principal contribución de este trabajo consiste en la obtención por primera vez, mediante la aplicación de las herramientas de identificación de sistemas en TC, de un modelo matemático orientado al control que describe con un elevado grado de adecuación el comportamiento dinámico de la conductividad en la fase de pulido del proceso de purificación del anticuerpo monoclonal hR3. Todos los estudios se realizaron utilizando información y datos obtenidos en tiempo real del proceso de producción industrial del hR3 en el Centro de Inmunología Molecular (CIM) de Cuba.

El trabajo ha sido estructurado de la siguiente forma: en laSección II se realiza una breve introducción a los aspectos teóricos de los métodos directos en TC de identificación de sistemas. En la Sección III se describe el proceso objeto de estudio y se desarrolla el procedimiento de identificación, desde el diseño del experimento hasta la obtención del modelo en base a datos muestreados en el dominio del tiempo. En la Sección IV se exhiben los resultados de validación del modelo.

32 IEEE LATIN AMERICA TRANSACTIONS, VOL. 16, NO. 1, JAN. 2018

Finalmente, en la Sección V se ofrecen las conclusiones.

II. FORMULACIÓN MÁTEMÁTICA DE LOS MÉTODOS DIRECTOS EN TC DE IDENTIFICACIÓN DE SISTEMAS

Un proceso de TC lineal invariante en el tiempo con entrada ( )u t y salida ( )y t puede ser siempre descrito como [54]:

)()()()( ttupGty ξ+= , (2) donde G es una función de transferencia, p es el operador

lineal de diferenciación en el dominio del tiempo ( /p d d t= ), y ( )tξ es el término aditivo que representa a los errores y perturbaciones de todas las naturalezas. Se asume que la señal de entrada { 1( ), Nu t t t t< < } se aplica al sistema, con ( )u t

y ( )y t muestreadas en tiempos discretos 1,...., Nt t . Las señales

muestreadas se denotan mediante { ( ); ( )k ku t y t }. El problema de identificación en tiempo continuo puede ser formulado como: determinar un modelo de TC para la planta original de TC a partir de N mediciones muestreadas de los datos de entrada y salida:

Nkkk

N tytuZ 1)}();({ == . (3)

Independientemente de cómo se enfoque el problema de identificación, una parametrización del modelo conducirá a la siguiente definición de un predictor [54]:

1ˆ( , ) ( , )kky t g Zθ θ −= , (4)

que depende del vector de parámetro desconocido θ , y de los datos pasados de entrada y salida 1kZ − . Como resultado, es posible obtener un modelo de TC del sistema (2) representado mediante la siguiente ecuación diferencial de coeficientes constantes:

1

1 1

0

( ) ( ) ... ( )

( ) ... ( ) ( ),

n n

nn n

m

mm

d y t d y ta a y tdt dtd u tb b u t v tdt

−

−+ + + =

+ + +

(5)

donde ii dttxd /)( denota la derivada de orden i de la señal de

TC ( )x t . El modelo (5) se puede mostrar mediante una variante alternativa del operador de diferenciación en el dominio del tiempo:

)()(

1)();()()()()( tv

pAtttu

pApBty =+= ξξ , (6)

donde

mmm bpbpbpB +++= − ....)( 1

10 , (7) 1

0 1( ) .... ,n nnA p a p a p a n m−= + + + > . (8)

En cualquier instante de tiempo kt t= , (5) se puede reescribir mediante la siguiente expresión de regresión:

)()()()( kkT

kn tvtty += θϕ , (9)

donde el regresor y el vector de parámetros se definen como: ( 1) ( )( ) [ ( ) ... ( ) ( ) ... ( )]T n m

k k k k kt y t y t u t u tϕ −= − − , (10)

1 0[ ... ... ]Tn ma a b bθ = . (11)

Los parámetros (11) del modelo pueden ser identificados mediante algún procedimiento de estimación estadística adecuado del sistema de ecuaciones de regresión (9), utilizando diferentes métodos, entre los que se encuentran [54]: método de modulación de funciones, métodos de filtro lineal, funciones ortogonales, SIRVC, etc.

III. IDENTIFICACIÓN BASADA EN MÉTODOS DIRECTOS EN TC DEL PROCESO OBJETO DE ESTUDIO

Las etapas del proceso de producción industrial del ingrediente farmacéutico activo (IFA) hR3 son las siguientes [12]: 1) inmunización de una rata con el antígeno de interés y extracción (del bazo de la rata) de las células B productoras de anticuerpos; 2) fusión de las células B con células tumorales procedente de un mieloma. Las células híbridas resultantes (hibridomas) fabrican un solo tipo de anticuerpo (el hR3); 3) cultivo y clonación in vitro de los hibridomas (como los hibridomas producen anticuerpos de un solo tipo, que proceden de un único clon, se denominan monoclonal); 4) selección de clones y expansión clonal (producción de las numerosas células hijas que resultan de una célula); 5) inoculación del fermentador de producción; 6) purificación; y 7) obtención del ingrediente IFA hR3. En la Fig. 1 se muestra un diagrama con las etapas de este proceso productivo.

Figura 1. Etapas del proceso de producción industrial del IFA hR3.

El proceso de purificación del anticuerpo monoclonal hR3 se realiza mediante un equipo computarizado, con un alto grado de integración, conocido como BioProcess [12], el cual se encuentra equipado con sensores de flujo, aire, presión, conductividad, absorbancia y pH, electroválvulas para el control de diferentes variables, bombas dosificadoras, controladores PID, y SCADA para la supervisión de todo el proceso.

Durante el proceso de purificación del hR3 se realizan varios

PIÑA et al.: DIRECT CONTINUOUS-TIME SYSTEM IDENTIFICATION 33

tipos de cromatografía líquida [12]. Este trabajo se centra en el paso de cromatografía de intercambio catiónico que tiene lugar durante la etapa de pulido del producto final, y en la cual se requiere realizar un control preciso de la conductividad de la mezcla. La fase estacionaria es una resina que contiene grupos cargados y tiene la propiedad de separar las especies ionizadas, y la fase móvil es el acetato2M que constituye una solución amortiguadora de la conductividad.

Primeramente, a la columna se le suministra un flujo de acetatopH5 con el objeto de preparar las condiciones iniciales, es decir garantizar que el gel se pegue a la columna. Luego se añade un flujo de trispH8 y un flujo de acetato2M (variable manipulada) para garantizar la conductividad requerida en la mezcla de 4 mS/cm. Cuando se alcanza esta conductividad, se detiene el suministro de trispH8 y se inicia el suministro del producto a purificar.

3.1. Diseño del experimento para la recolección de datos Para que el procedimiento de identificación sea satisfactorio,

es necesario que los datos utilizados para tal fin contengan una significativa información sobre el comportamiento dinámico del sistema, lo que implica un cuidadoso diseño del experimento de adquisición de datos [36, 61]. La idea básica del experimento consiste en obtener datos de entrada-salida que contengan información sobre el comportamiento dinámico relevante de la conductividad en el proceso objeto de estudio, una vez que esta variable ha sido estimulada con una señal de entrada excitante persistente [36]. En la Fig.2 se muestra un diagrama del arreglo experimental realizado para la recolección de datos en condiciones de funcionamiento del proceso objeto de estudio.

Figura 2. Diagrama del arreglo experimental realizado para la recolección de datos de salida/entrada del proceso objeto de estudio.

Para el desarrollo de este experimento se consideró como variable de entrada (manipulada) el flujo de acetato2M, el cual se inyecta a la mezcla mediante la bomba dosificadora P50, y como variable de salida la conductividad de la mezcla. Además, este proceso se encuentra afectado por diferentes perturbaciones entre las que se encuentran, el crecimiento y las interacciones de los microrganismos, las reacciones metabólicas, la temperatura y el pH de la mezcla, etc. Para el desarrollo de este experimento se utilizaron: PC industrial, tarjeta de adquisición de datos multifuncional (TADM), sensor/transmisor de conductividad y bombas dosificadoras.

Primeramente, se excitó el proceso con una señal escalón, consistente en una variación de un 10% del flujo de acetato2M, que se le inyectó a la mezcla, y se midió la variación de la conductividad, con el objeto de obtener una estimación del orden y de los parámetros del modelo de dicho proceso, para

subsiguientemente utilizar esta información en el diseño de un experimento más excitante, donde la conductividad siga a una señal binaria. La respuesta temporal que se obtuvo describe a un sistema de primer orden con retardo de tiempo τ =2 s, tiempo de establecimiento st =15 s y constante de tiempo T = 9.36 s.

Posteriormente se desarrolló un segundo experimento más riguroso utilizando como señal de entrada a una señal binaria pseudo-aleatoria (PRBS), la cual se encuentra considerada como una señal excitante persistente en un amplio rango de frecuencia [36, 61]. Los valores de variación de la amplitud de la señal de entrada (flujo de acetato2M) se determinaron en base al rango de operación nominal de esta variable que es de 10-14 mL/min, Por consiguiente, el modelo matemático a obtener caracterizará el comportamiento dinámico nominal del proceso objeto de estudio [62, 63]. El periodo de muestreo seleccionado para la recolección de datos fue de sT =1 s. En la Fig. 3 se muestran los resultados del experimento de recolección de datos de salida/entrada con señal PRBS. Los datos obtenidos fueron divididos en datos de estimación y datos de validación (datos en azul y rojo, respectivamente), así como sometidos a un procedimiento de pretratamiento para posibilitar una correcta estimación de los parámetros del modelo [36, 61].

Figura 3. Resultados del experimento con señal excitante persistente (PRBS).

Se realizó una caracterización estadística de los datos obtenidos para disponer de una evaluación cualitativa de los mismos. Se comprobó que la información que exhiben se corresponde con el diseño del experimento. En la Tabla I se muestran los resultados de este estudio, de donde es posible observar que los datos se encuentran dentro del rango de variación esperado.

TABLA I ANÁLISIS DE DATOS PARA LA IDENTIFICACIÓN

Variable No de datos Mínimo Máximo Media

C (mS/cm) 1275 2.890 3.477 11.678

F (mL/min) 1275 10 14 2.890

3.2. Selección de la estructura del modelo La selección de la estructura del modelo constituye una de

las etapas importantes de los métodos de identificación de sistemas debido a que de su certera selección depende la exactitud con la que el modelo describirá el comportamiento dinámico de la planta real [36, 63]. Encontrar el mejor modelo implica escoger una estructura conveniente, en combinación con un adecuado número de parámetros [36]. Se realizaron

34 IEEE LATIN AMERICA TRANSACTIONS, VOL. 16, NO. 1, JAN. 2018

evaluaciones de diferentes estructuras de modelos de TC, entre las que se encuentran [54]: a) Estructura COE (error de salida de TC), definida mediante la siguiente expresión:

( ): ( ) ( ) ( )( )COE k k kB pM y t u t e tF p

τ= − + , (12)

donde ( )B p se determina mediante (7), 1

1( ) .... 1f f

f

n nn f bF p p f p f n n−= + + + ≥ − , (13)

( )ke t es una secuencia Gaussiana en TD de ruido blanco de media cero, τ es el retardo de tiempo en unidades de tiempo. De aquí en adelante, el retardo de tiempo se considera como un número entero relacionado con el periodo de muestreo sT ,

es decir k sn Tτ = . Esta estructura se denota mediante la triada

[ ]b f kn n n , donde bn y fn representan al número de

parámetros a estimar en los respectivos polinomios y kn es el número de retardos de tiempo. Para la estimación de los parámetros de esta estructura de modelo se utilizaron las rutinas de la caja de herramientas de identificación de sistemas de tiempo continuo para Matlab CONTSID [59]: srivc - basada en el método iterativo simplificado de la variable instrumental refinada, y coe - implementa el algoritmo de Levenberg-Marquardt mediante funciones de sensibilidad. b) Estructura CARX (autoregresivo con entrada controlada en TC), representada como:

: ( ) ( ) ( ) ( ) ( )CARX k k kM A p y t B p u t e tτ= − + , (14)

donde ( )A p y ( )B p se determinan mediante (7) y (8).Esta estructura se denota mediante la triada [ ]a b kn n n , donde an es el número de parámetros a estimar en el polinomio correspondiente. Para la estimación de los parámetros de esta estructura se utilizaron las rutinas de CONTSID: lssvf - utiliza el método del filtrado de variables de estado (SVF) basado en mínimos cuadrados y ivsvf - emplea el método SVF basado en una variable instrumental. c) Estructura BJ híbrida en TC, dada por:

1

1

( ) ( ): ( ) ( ) ( )( ) ( )BJ k k kB p C qM y t u t e tF p D q

τ−

−= − + , (15)

donde /1 1

1( ) 1 .... ncncC q c q c q− −= + + + , (16)

/1 11( ) 1 .... nd

ndD q d q d q− −= + + + . (17)

En esta estructura, el modelo del sistema dinámico básico se representa en TC, mientras que el modelo de ruido aditivo asociado es un proceso de media móvil autoregresivo (ARMA) en TD. Esta estructura se denota como [ ]b c d f kn n n n n ,

donde cn y dn constituyen el número de parámetros a estimar en los respectivos polinomios. Para la estimación de los parámetros de esta estructura de modelo se utilizó la rutina de CONTSID: rivc - emplea el método óptimo refinado de la variable instrumental.

III. VALIDACIÓN DE MODELO

Para la validación de los modelos obtenidos en cada una de las estructuras de modelos seleccionadas y la determinación del modelo que mejor describe el comportamiento dinámico de la conductividad en el proceso objeto de estudio se utilizaron dos medidas estadísticas. La primera es el coeficiente de determinación ( 2

TR ), y la segunda es el Criterio de Información de Young (YIC ), definidos mediante las siguientes expresiones [54]:

2

2ˆ2 1y

eTR σ

σ−= , (18)

⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛+= ∑

=

θ

θ

σσσ

θ

n

i i

iie

ye

pn

YIC1

2

2

2

2

ˆˆ1

logˆ

log , (19)

donde 2eσ es la varianza del ruido estimado )(ˆ kte , 2

yσ es la

varianza de la salida medida )( kty , 2σ es la varianza de los

residuos del modelo final, θn es el número de parámetros

estimados, iip es una estimación de la varianza de la incertidumbre estimada en la i-ésima estimación de parámetros, 2iθ es el cuadrado de la i-ésima estimación de parámetros del

método de la variable instrumental refinada simplificada iterativa para la identificación de modelos de TC (SRIVC). 2

TR es una medida normalizada que posibilita evaluar que tan bien la parte determinista del modelo estimado describe la varianza de salida de la planta. Cuanto más cerca de 1 sea el valor de 2

TR mejor es la aproximación. El YIC proporciona una medida de lo bien que los parámetros se encuentran definidos estadísticamente. Cuanto más negativo es el YIC , mejor es la definición. Por consiguiente, es recomendable seleccionar el modelo de forma tal que se establezca un compromiso entre los dos criterios: el más negativo YIC , con el valor más cercano a 1 de 2

TR . La caja de herramientas CONTSID posibilita calcular estas dos medidas estadísticas en base a los datos muestreados del proceso objeto de estudio. En la Tabla II se muestran los resultados de los mejores modelos obtenidos en cada una de las estructuras de modelos seleccionadas en base al 2

TR y al YIC . Los resultados de la validación cruzada de los modelos mostrados en la Tabla II se exhiben en la Fig. 4.

TABLA II RESULTADOS DE VALIDACIÓN DE LOS MODELOS DERIVADOS

Estructura de modelo

Ordenes de los modelos 2TR YIC

na nb nc nd nf nk

CARX (lssvf)

2 1 - - - 2 0.67 -

CARX (ivsvf)

2 1 - - - 2 0.70 -

COE (coe)

- 2 - - 1 2 0.63 -

COE (srivc)

- 2 - - 1 2 0.70 -6.19

BJ hibrida (rivc)

- 2 0 1 1 2 0.70 -8.31

PIÑA et al.: DIRECT CONTINUOUS-TIME SYSTEM IDENTIFICATION 35

Figura 4. Resultados de validación cruzada de los modelos derivados.

De la Tabla II y de la Fig. 4 se observa que el modelo que mejor describe el comportamiento dinámico de la conductividad en la fase de pulido del proceso de purificación del anticuerpo monoclonal hR3 es el que presenta estructura BJ hibrida, el cual explícitamente se representa mediante la siguiente expresión:

1

0.06582 0.04191 1( ) ( 2) ( )0.17 1 0.8683BJ k k kpy t u t e t

p q−+

= − ++ −

. (20)

El modelo obtenido (20) caracteriza el comportamiento dinámico nominal del proceso objeto de estudio y se utilizará en el diseño de sistemas de control robusto, para lo cual se requiere disponer de modelos adecuados de la planta a controlar [64-66].

V. CONCLUSIONES

Mediante la aplicación de los métodos directos en TC de identificación de sistemas se obtuvo un modelo matemático orientado al diseño de sistemas de control que describe de forma adecuada el comportamiento dinámico nominal de la conductividad en la fase de pulido del proceso de purificación del anticuerpo monoclonal hR3. Se determinó que el modelo matemático que mejor describe el comportamiento dinámico de dicha variable, presenta estructura BJ hibrida, es de primer orden, con retardo de tiempo de 2 s.Los resultados de validación del modelo derivado muestran que reproduce con una elevada exactitud los datos observados de entrada-salida que no fueron utilizados en la estimación de sus parámetros, por lo que dicho modelo puede ser utilizado con fines de diseño de sistemas efectivos de control automático y/o de predicción.

Los próximos objetivos de esta investigación consisten en identificar el comportamiento dinámico de otras etapas del proceso de producción industrial del IFA hR3 y utilizar los modelos derivados en el diseño e implementación de sistemas robustos de control y supervisión de dicho proceso industrial.

AGRADECIMIENTOS

Este trabajo de investigación fue patrocinado mediante una beca para profesores visitantes de la Universidad de Castilla-La Mancha.

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Wendy Piña Ortega received the M.Sc degree in industrial informatics and automation from the Havana Technological University, Cuba, in 2017. Currently, she is a PhD student of advanced control in the same university. Her present research include applications of direct continuous-time and robust system identification approaches to modeling and control biotechnological industrial processes.

Vicente Feliu Batlle received his M.Sc. (with honors) in Industrial Engineering and a Ph.D. from Polytechnic University of Madrid, Spain in 1979 and 1982, respectively. He also holds and M.Sc. in Physics (1986). Currently he is leading Automation and Robotics group at the same university. He is senior member of the IEEE and a member of IFAC.

Raul Rivas-Perez received his M.Sc (with honors) inAutomatic Control engineering from Odessa StatePolytechnicUniversity,Ukrainein1979,andaPh.DfromInstituteofHydraulicEngineeringandLandReclamationof Ukrainian Academy of Agrarian Sciences in 1984. Hehas been professor in Havana Technological Universitysince1995.He isameritmemberofCubanAcademyofScienceandamemberofIFAC.

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