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DLI em 2019: Estado da arte

Adriana Seber

Dietz & Wayne. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2017 Cells to prevent/treat relapse following allogeneic stem cell transplantation

Kolb, J. Blood 112(12), 2008

História

Anos 50

• Estudos sobre a proteção da irradiação

• Demonstração em modelos murinos que somente a irradiação não conseguia curar leucemias

Anos 70

• Uso de TBI e quimioterapia

• Principais causas de morte: recidiva, DECH, infecções

Kolb, J. Blood 112(12), 2008

Horowitz at al. Blood 75(3):555-62, 1990

Desafio

Prevenir tanto a doença do enxerto contra o hospedeiro quanto a recidiva

Kolb, J. Blood 112(12), 2008

Modelo experimental em cães

• Trabalho experimental em Seattle

• Animais DLA-idênticos

• Transplante mieloablativo com depleção de linfócitos T para indução de quimerismo /tolerância

• Estudo de quanto tempo era necessário aguardar para infundir linfócitos sem causar DECH

• Transfusão de linfócitos mais de dois meses após transplante não causavam DECH nos cães

• Em animais com quimerismo misto, a infusão de um pequeno numero de linfócitos era capaz de converter a quimerismo completo

Kolb, J. Blood 112(12), 2008

Infusão de leucócitos do doador em humanos

• Jan, 1987 (Slavin, et al): LLA recidivada 1 mês após o TMO

• Out, 1988 (Kolb, at al): LMC com recidiva após TMO, sem resposta a interferon

Regimes de condicionamento de intensidade reduzida

Kolb, J. Blood 112(12), 2008

Mecanismo de ação

• As células dendríticas do receptor estimulam os linfócitos T do doador através da apresentação de antígenos menores de histocompatibilidade (mHA)

• Regime de condicionamento e infecções estimulam ainda mais as células dendríticas

• Para o estímulo dos linfócitos T são necessárias moléculas coestimulatórias, moleculas de adesão e citocinas

Kolb, J. Blood 112(12), 2008

Mecanismo de ação

• As células dendríticas ativam os linfócitos • T helper CD4 apresentando peptideos com a molécula do HLA Classe II

• T citotoxicos CD8 apresentando peptídeos com a molécula do HLA Classe I

• Linfócitos T ativados liberam IFN e GM-CSF que produzem um ciclo vicioso conhecido como tempestade de citocinas

• Após os transplantes são produzidos linfócitos T regulatórios, responsáveis pela tolerância entre doador e receptor

Kolb, J. Blood 112(12), 2008

Kolb, J. Blood 112(12), 2008

Aumento do risco de DECH com DLI

• Transplante com depleção de linfócitos T

• Regimes de linfodepleção antes da DLI - fludarabina e ciclofosfamida

• Quimioterapia

• Radioterapia

• Infecções

Kolb, J. Blood 112(12), 2008

DLI na Leucemia Mielóide Crônica Recidivada

• Primeiro modelo de sucesso

• Recidiva hematológica ou citogenética: 70%-80% de resposta completa

• Recidiva citogenética ou molecular: 80% de remissão

• Remissões duradouras – pacientes em remissão desde 1988

• Quanto mais avançada a doença menor a chance de resposta completa e menor a sua duração

• Ausência de resposta se DLI for de doador singênico (irmão gêmeo)

Kolb, J. Blood 112(12), 2008

DLI na Leucemia Mieloide Crônica Recidivada

• A reposta da LMC só é observada após pelo menos 4 a 8 semanas

• Alguns pacientes tem até progressão da doença no 1º mês. De maneira repentina há queda na leucometria e resposta da leucemia.

• Assim, o intervalo entre as infusões não deve ser inferior a 2 meses

• Remissão molecular é alcançada em 4 a 6 meses

• Pode haver resposta completa mais de 1 ano após a infusão

Kolb, J. Blood 112(12), 2008

DLI na Leucemia Mieloide Crônica Recidivada• Riscos da DLI: DECH e mielossupressão

• DECH moderada ou grave: 34% - muito menor do que ao TMO, mesmo sem profilaxia

• Segurança é maior com uso de doses escalonadas

• Doses < 2x 107 células mononucleares/kg tem < 5% de mortalidade do TMO com irmão HLA-idêntico

• Doses iniciais de linfócitos T CD3+/kg recomendadas são:

• 1 x 106/kg com irmão HLA-idêntico

• 0,5 x 106/kg com doador não aparentado HLA-idêntico

• 1 x 105/kg com doador haploidênticoKolb, J. Blood 112(12), 2008


Doses subsequentes:

• Doenças indolentes: 2 meses• Mediana de tempo para observar resposta

• Doenças agressivas: 4 semanas • Tempo para a maior parte dos pacientes apresentarem DECH

Kolb, J. Blood 112(12), 2008


• Riscos da DLI: DECH e mielossupressão

• Observada em 10% dos pacientes

• Risco aumenta com recidiva hematológica – menor reserva de hematopoiese do doador

• Tratamento: boost de medula óssea sem condicionamento pode ser efetivo em alguns pacientes

Kolb, J. Blood 112(12), 2008


Adjuvantes

• a-IFN

• GM-CSF

• Imatinib => 50% recidiva ao suspender a medicação

Kolb, J. Blood 112(12), 2008

DLI na Leucemia Mielóide Aguda

• Doença mais agressiva que a LMC

• Quimioterapia com baixas doses de citarabina entre 2 e 4 semanas antes da DLI para evitar liberação de citocinas

• > 80% dos pacientes não expressa a molécula coestimulatória CD86 nos blastos – escape do sistema imune

• GM-CSF e IFN podem estimular a produção de células dendríticas derivadas da leucemia • Aumento do efeito da DLI contra a leucemia

Kolb, J. Blood 112(12), 2008

Kolb, J. Blood 112(12), 2008


• Atenção escape da doença em santuários: SNC e testículo

• Necessidade de profilaxia

• Baixa efetividade da DLI em quaisquer sítios extra-medulares

Kolb, J. Blood 112(12), 2008

DLI profilática na LMA

• LMA de alto risco N = 46

• Condicionamento de intensidade reduzida

• Remissão por 120 dias sem doença, sem imunossupressão, sem DECH, sem infecção

• Dose escalonada CD3 106/kg, 5 x 106/kg, and 107/kg

• Intervalos mensais

Kolb, J. Blood 112(12), 2008

Schmid C, et al.Long term survival in refractoryacute myeloid leukemia aftersequential treatment withchemotherapy and reducedintensity conditioning for allogeneic stem celltransplantation. Blood. 2006; 108:1092-1099

Kolb, J. Blood 112(12), 2008

DLI na Leucemia Linfóide Aguda

• Menor chance de resposta quando comparado à LMA

• Menor proporção de respostas duradouras

• A maior efetividade é observada quando há incompatibilidade HLA entre a leucemia e as células do doador

• A resposta à LLA-T é mais frequente e mais duradoura

Kolb, J. Blood 112(12), 2008

DLI em Tumores Sólidos

• Existe reatividade imunológica com vários tumores sólidos- Carcinoma de células renais - Mama

- Neuroblastoma - Carcinoma de ovário

• Melhor resposta: paciente bem, doença menos avançada, DECH

• Antigenos menores de histocompatibilidade podem estar expressos em tumores sólidos

• Entretanto, estroma pode manter nutrir e proteger o tumor da apresentação antigênica e atividade imune

Kolb, J. Blood 112(12), 2008

DLI em TMO Haploidêntico

• Forte reatividade KIR

• Potencial efeito GVL sem DECH

• Maior efeito descrito na LMA do que na LLA

• Entretanto, otimo efeito anti-LLA com medula T depletada e, no D+6, DLI mobilizada (com depleção de CD6) que mantém células CD34, NK e a minoria CD8

• Melhores resultados em doador sexo feminino para masculino e mães

• Persistência de linfócitos T de memória da mãe contra antigenosmenores do filho?

Kolb, J. Blood 112(12), 2008

DLI 2019

✓História

• EBMT Guidelines 2019

•DLI terapêutica – Protocolo Chinês

• Futuro

DLI Profilática

Condições:

• Resolução do dano tissular produzido pelo regime de condicionamento

• Resolução das infecções

• Ausência de DECH ativa e de imunossupressão por pelo menos um mês

Indicação:

• Doença de alto risco de recidiva em remissão

Esquema de DLI:

• Inicio: entre D+90 e D+100 após TMO

• Dose de linfócitos CD3+ segundo o tipo de doador: entre 10(5) e 10(6) CD3/kg

• Dose única ou multiplas infusões

EBMT Handbook Cap 59, p.445, 2019

DLI PreemptivaIndicação:

• Doença presente: DRM+ ou redução no quimerismo do doador - altíssimo risco de recidiva

Esquema de DLI:

• Inicio assim que a doença é detectada

• Dose de linfócitos CD3+ segundo o tipo de doador: entre 10(5) e 10(6) CD3/kg

• Múltiplas infusões a intervalos de 4 a 12 semanas com doses escalonadas até obter resposta ou surgir DECH, geralmente total de 3 a 4 infusões

• A cada infusão aumentar a dose em 5 a 10 vezes a dose anterior

• Alternativa: iniciar com dose 5 a 10 vezes maior que a DLI profilática já na primeira dose


Leucócitos coletados para a DLI

• Os leucócitos podem ser provenientes:

- Coleta direta do sangue periférico

- Leucoaférese não mobilizada

- Leucoaférese com células-tronco mobilizadas com G-CSF

- À fresco

- Criopreservadas


DLI para tratamento de Recidiva hematológica

• É obrigatória a associação de quimioterapia

• Dose inicial é geralmente 1 x 10(7) CD3/kg

• Doses podem ser repetidas em 6 a 8 semanas se houver persistência da doença

• Se avaliação DRM for factível e doença estiver respondendo, DLI podem ser repetidas a cada 8 a 12 semanas até remissão completa

• Considerar sensibilidade da doença ao efeito GVL• Alta: LMC, mielofibrose, linfomas indolentes• Intermediária: LMA, SMD, MM, linfoma Hodgkin• Baixa: LLA, linfoma difuso de grandes células


Combinações

• Imunomoduladores

• Interferon-α

• GM-CSF

• Azacitidina (Vidaza)

• Inibidor HDAC

• Inibidor Flt3-inhibiting

• Inibidor TKI


DLI 2019

✓História

✓EBMT Guidelines 2019

•DLI terapêutica – Protocolo Chinês

• Futuro

Biol Blood Marrow Transplant 25 (2019) 912-920

Protocolo Chinês (Beijing - Huang et al)

• Condicionamento: Ara-C, bussulfano, ciclofosfamida, simustina, ATG

• Enxerto: Medula + sangue periferico

• Profilaxia DECH: Ciclosporina, MMF e metotrexato

• Tratamento da recidiva:

• Suspensão imediata da imunossupressão

• Quimioterapia (término 48-72h antes da DLI): • LMA = AA (aclacinomicina, ara-C 100 mg/m2 x 5), FLAG ou HAA (harrigtonina,

aclacinomicina, AraC, Mtx)• LLA – Mtx 1g/m2 x1 ou CODP (Ctx 800 mg/m2 x2, VCR 1 mg/m2, dauno 40

mg/m2x3, pred 60 mg/d x 7)



• Tratamento da recidiva:

• DLI: G-CSF ao doador

• 1-2 x 10(8) células mononucleares/kg = 1-10 x 10(7) CD3/kg

• Se sem DECH e sem resposta completa repetido com 3, 6 e 9 meses

• Se sem DECH com resposta complet, consolidação aos 6 meses

• Se sem DECH e nova recidiva, esquema repetido mensalmente

• Profilaxia de DECH:

• CsA ou Mtx

• Irmão HLA- compativel: 2-4 semanas

• Haploidêntico: 6 semanas



• Tratamento da DECH induzida pela DLI

• CsA NS 150

• Metilprednisolona 1-2 mg/kg/dose por 3 dias

• Mtx 5 – 10 mg D3 ou D4 e D8, seguido de esquema semanal

• 2ª linha: daclizumabe


Bio

lBlo

od

Mar

row

Tran

spla

nt

25

(2

01

9)

91

2-9

20

A presença de DECH crônica antes da recidiva:

• Aumenta a incidência cumulativa de nova DECH em 5 anos de 42% para 70% (p=0,008) mas

• Não modifica a incidência de nova DECH crônica grave (10% vs 16%), mortalidade não associada à recidiva, sobrevida livre de progressão, nem sobrevida global


A presença de DECH crônica após a DLI:

• Aumenta a incidência cumulativa de remissão de 19% para 62%

• DECH em 5 anos de 42% para 70% (p=0,008) mas

• Não modifica a incidência de nova DECH crônica grave (10% vs 16%), mortalidade não associada à recidiva, sobrevida livre de progressão, nem sobrevida global


LLA vs. LMA

• Sem diferença significativa na chance de alcançar

• remissão completa (50%)

• Sobrevida livre de progressão LMA 24% vs LLA 10%

• Sobrevida global LMA 27% e LLA 24%


DLI 2019

✓História

✓EBMT Guidelines 2019

✓DLI terapêutica – Protocolo Chinês

• Futuro

DLI (+/- QT) vs 2º TMOvs CAR

vs Associação de estratégias

dli em 2019: estado da arte - sbtmoebmt handbook cap 59, p.445, 2019. dli para tratamento de...

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