DOIS AINES

PARA O

TRATAMENTO

DOS DOENTES

COM DOR

Bial Portela & Ca | All rights reserved, also regarding any disposal, exploitation, reproduction, editing, distribution, as well as in the event of applications for intellectual or industrial property rights

O QUE É A

DOR?

A DOR É AQUILO QUE SINTO…

A DOR PODE SER DEFINIDA DE VÁRIAS FORMAS…

“a dor é o que a pessoa que experimenta diz que é, existindo

quando ela diz que existe” (McCaffery, 1980)

“uma experiência sensorial e emocional, desagradável, associada a lesão tecidular real ou potencial, ou descrita nesses termos“ (IASP)

McCaffery, 1980, International Association for the Study of Pain (IASP)

COMO PODE EVOLUIR?

INJURY ACUTE

PAIN

NORMAL

HEALING

HEALING

WITH

PLASTICITY

PAIN

RELIEF

HYPERALGESIA CHRONIC

PAIN

ALLODINYA CHRONIC

PAIN

SYMPTOM DISEASE

O “FARDO” DA DOR CRÓNICA

OMS estima que 20% das

pessoas a nível mundial

apresentem algum grau de

dor Crónica…

1/3 doentes europeus têm

dor grave e cerca de 50%

têm dor constante…

Norma 043/2011 – Terapêutica da Dor Neuropática, Turk DC, et al. The Lancet.2011; Breivik H et al.: Survey

of chronic pain in Europe: Prevalence, impact on daily life, and treatment. European Journal of Pain, 2006;

10:287-333

AS 10 CAUSAS DE INCAPACIDADE...

Data Source: U.S. Census Bureau, 2004 Survey of Income and Program Participation, Wave 5, June-

September 2005. as reported in: Hootman JM, Brault MW, Helmick CG, Theis KA, Armour BS. Prevalence

and Most Common Causes of Disability Among Adults — United States, 2005. MMWR 2009;58(16):421-426.

As lesões musculo-esqueléticas estão muitas vezes associada a Inflamação e Dor

TRAUMA

•Mechanical

•Thermal

•Chemical (inflamation, ischemia, lactic acid)

Ativação dos

nociceptores

MEDIATORS

Bradykinin

Histamine

Serotonin

Acetylcholine

Potassium ions

Prostaglandins (PGE2, PGI2)

Substance P

O LUGAR DOS AINEs/COXIBS NA ESCADA ANALGÉSICA DA OMS

WHO Pain Ladder. Disponível em: http://www.who.int/cancer/palliative/painladder/en/

ANALGÉSICOS - ANTI-INFLAMATÓRIOS AINE E COXIB

OPIÁCIO FRACO CODEÍNA | TRAMADOL (VIA ORAL)

OPIÁCIO FORTE MORFINA

EXXIV AINE SELETIVO DA COX-2

MECANISMOS DE AÇÃO DOS AINES E DOS COXIBS

IMPORTÂNCIA DA COX-1 E COX-2

Adaptado de Gene´ E, Calvet X, Moron A, Iglesias M. Emergencias. 2009; 21(4):295–300.

ESTIMULO

FISIOLÓGICO

COX-1

CONSTITUTIVA

TXA2

PLAQUETAS

PGI2

ENDOTÉLIO,

MUCOSA

GÁSTRICA,

ETC.

PGE2

RIM,

ETC.

EFEITOS SECUNDÁRIOS

DOS AINE’S

EFEITOS ANTI-INFLAMATÓRIOS DOS AINE’S

ESTIMULO

INFLAMATÓRIO

COX-2

INDUZIDA

MACRÓFAGOS / OUTRAS CÉLULAS

PROTEASES PGs

OUTROS

MEDIADORES

DA INFLAMAÇÃO

INFLAMAÇÃO

(-) AINEs

clássicos inibem COX-1

FUNÇÕES FISIOLÓGICAS

AINEs clássicos e Coxibs inibem COX-2

A IMPORTÂNCIA DA SELETIVIDADE

DO AINE

EXXIV 106

Rofecoxibe 35

Valdecoxibe 30

Celecoxibe 7,6

Nimesulide 7,3

Diclofenac 3,0

Etodolac 2,4

Meloxicam 2,0

Indometacina 0,4

Ibuprofeno 0,2

Piroxicam 0,08

A estrutura do etoricoxib foi elaborada especificamente para uma

selectividade máxima para a COX-2, o que proporciona uma eficácia

analgésica e anti-inflamatória potente associada a uma boa tolerabilidade

Adaptado de Shi S, Klotz U. Eur J Clin Pharmacol 2008;64:233–252; Data on File, MSD

ASPETOS DIFERENCIADORES DE

FARMACOCINÉTICA

Shi S, Klotz U. Eur J Clin Pharmacol 2008;64:233–252; Malmstrom K, et al. Clinical Therapeutics 2004;26(5):667-679

Início de ação em 24min Efeito farmacológico Além das 24h Toma única

INDICAÇÕES E

ESTUDOS

ETORICOXIB

ETORICOXIB ESTÁ APROVADO NAS SEGUINTES

SITUAÇÕES CLÍNICAS

RCM de Exxiv® 2013

RESUMO DOS ESTUDOS DE EFICÁCIA E DE INVESTIGAÇÃO CLÍNICA RELEVANTE SOBRE EXXIV

AUTOR OBETIVO/DESENHO RESULTADOS MAIS RELEVANTES

Clarke et al. 2012 Cochrane review

Revisão determinou NNT p/ reduzir até 50% dor nas primeiras 6h, em situações clinicas de pós-operatório moderado a severo.

Exxiv dose única de 120 mg obteve o melhor valor de NNT (primeiras 6h) e maior tempo sem necessidade de medicação de resgate, entre os vários AINES estudados.

Schumacher HR Jr, 2002; Rubin BR, et al. 2004

RCTs de Eficácia na artrite gotosa com comparador ativo: Indometacina

EXXIV foi tão eficaz como um dos “padrões de referência”, indometacina 50 mg 3 vezes por dia

Daniels SE, et al. 2011

RCT determinou a dose de etoricoxib para tratar dor aguda após pós-extração dentária (modelo extração de 3º molar). Comparadores ativos: placebo, ibuprofeno (2400mg), paracetamol e codeína (2400/240mg).

Exxiv 120 mg ou 90 mg demonstrou uma maior redução da doe nas primeiras 6h vs placebo e paracetamol+codeína. Os resultados não foram inferiores aos ibuprofeno na dose de 2400 mg/d. Sem diferenças entre as doses de 90 e 120 mg de Exxiv.

8 ensaios de eficácia (RCT) realizados em doentes com osteoartrose. Mais de 4400 doentes estudados. Duas doses aprovadas: 30 mg e 60 mg.

Stam, et al. 2012 Metanálise Indirecta

Comparação mista dos efeitos na dor, funcionalidade e avaliação do doente, para os principais AINE e analgésicos usados na prática clínica no contexto da osteoartrose da anca e joelho.

EXXIV® foi considerada com elevada probabilidade a melhor opção para melhorar a dor e função física (probabilidade de 95% e 96% respetivamente).

Hisiao-Yi Lin, et al. 2010

Avaliação do efeito de mudança de tratamento para Exxiv, em doentes com osteoartrose da anca e joelho, medicados com aine/analgésico, mas mantinham dor.

Subescala WOMAC: 52% de melhoria; IGART: melhoria significativa das pontuações globais; TSQM: melhoria significativa dos resultados; Melhoria da QL vida WOMAC: Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index; IGART: Investigator global assessment of response to therapy; TSQM: Treatment Satisfaction

Questionnaire for Medication; BPI: Questionário Brief Pain Inventory

Do

r ag

ud

a O

steo

artr

ose

CONTINUAÇÃO…

AUTOR OBETIVO RESULTADO MAIS RELEVANTE

Estudo de determinação de dose demonstrou que a dos mais eficaz é dose de 90mg. Dois ensaios de eficácia: realizados nos EUA e Ensaio internacional.

Curtis S, et al. 2001; Matsumoto AK, et al. 2002; Collantes E, et al. 2002

Ensaio de eficácia de Exxiv 90 mg/d vs Naproxeno 500 mg 2x/dia em doentes com Artrite Reumatoide

Etoricoxib demonstrou ser superior ao naproxeno num dos estudos (P<0,001) e semelhante ao naproxeno no outro estudo (P=0,665) na redução da dor, avaliada com base na Patient Global Assessment of Pain. Etoricoxib foi superior ao placebo nos dois estudos (P<0,001).

Importante ensaio de eficácia vs placebo e comparador ativo: naproxeno.

Curtis S, et al. 2001; Matsumoto AK, et al. 2002; Collantes E, et al. 2002.

Avaliação de eficácia de Exxiv em doentes com espondilite anquilosante em estudo constituído por 2 partes, aleatorizado, com um comparador activo, controlado com placebo (só na parte 1), de grandes dimensões, com a duração de 52 semanas, que comparou etoricoxib com naproxeno.

Exxiv demonstrou ser eficaz no tratamento de doentes com espondilite anquilosante desde as 2 semanas, com superioridade na redução das raquialgias e dor nocturna vs naproxeno desde as 6 semanas (p<0.05) e até às 52 semanas de tratamento(p<0.05). Superiodidade também na melhoria funcional vs naproxeno.

WOMAC: Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index; IGART: Investigator global assessment of response to therapy; TSQM: Treatment Satisfaction

Questionnaire for Medication; BPI: Questionário Brief Pain Inventory

Art

rite

Reu

mat

oid

e Es

po

nd

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qu

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SEGURANÇA

GASTROINTESTINAL

ETORICOXIB

REDUÇÃO DA SÍNTESE DE PGE2 PROTETORA ETORICOXIB VS. AINE NÃO-SELETIVOS

GI = gastrointestinal; PGE2 = prostaglandina E2; NS = não significativo

*500 mg 2xdia

Adaptado de Dallob A, et al. J Clin Pharmacol 2003;43:573-585.

Sín

tese g

ástr

ica d

e P

GE

2 (

mé

dia

)

(pg

/mg

/min

)

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

naproxeno 1000 mg* Placebo Etoricoxib 120 mg

1xdia

Placebo

17,02

78,01

71,03 72,60

DIA 5 p<0,001

p=NS

(n=10) (n=27)

EFEITO SOBRE A SÍNTESE DA PGE2 GASTROPROTETORA

RISCOS RELATIVOS DE COMPLICAÇÕES GI

OS AINE NÃO TÊM IGUAIS RISCOS GASTROINTESTINAIS…

Adaptado de Gené E, et al. Emergencias 2009;21:295-300

ANÁLISE COMBINADA DE ENSAIOS CLÍNICOS: ETORICOXIB VS. AINE NÃO-SELETIVOS

INCIDÊNCIA CUMULATIVA DE PERFURAÇÕES, ÚLCERAS

E HEMORRAGIA*

*Análise combinada de 10 ensaios clínicos na OA, AR, e lombalgia crónica;

**naproxeno 1000 mg/dia, ibuprofeno 2400 mg/dia, ou diclofenac 150 mg/dia.

Adaptado de Hunt RH, et al. Am J Gastroenterol 2003;98:1725-1733; Curtis S, et al. Poster apresentado no EULAR, 2002.

Incid

ência

cum

ula

tiva

Dias (período de tratamento ativo)

0 90 180 270 360 540

0,02

0,04

0,06

0,00

Etoricoxib 60 mg (n=3142)

AINE não-seletivos combinados** (n=1828)

p<0,001

~55%

REDUÇÃO DO RISCO

450

ANÁLISE COMBINADA DE ENSAIOS CLÍNICOS: ETORICOXIB VS. AINE NÃO-SELETIVOS

DESCONTINUAÇÕES DEVIDO A EVENTOS GI *,**

*Eventos adversos GI ou dor abdominal; **Análise combinada de 8 ensaios clínicos na OA, AR, e lombalgia crónica; ***naproxeno 1000 mg/dia ou diclofenac 150 mg/dia

Adaptado de Harper S, et al. Poster apresentado no EULAR, 2002.

Taxa

cu

mula

tiva

Dias (período com tratamento ativo)

0 90 180 270 360 540

0,02

0,06

0,12

0,00

450

0,04

0,08

0,10

p<0,001

Etoricoxib 60 mg (n=2670)

AINE não-seletivos combinados*** (n=1358)

40-45% REDUÇÃO DO RISCO

ESTUDO CONDOR 4484 doentes de elevado risco gastrointestinal, com OA ou AR

SERÁ IGUAL USAR UM AINE+OMEPRAZOL OU UM COXIB?

Adaptado de Chan FKL, et al. Lancet 2010

4 vezes menos efeitos GI

Os eventos ocorreram em 0,9%

dos doentes medicados com

celecoxib vs. 3,8% dos doentes

medicados com

diclofenac+omeprazol.

O estudo CONDOR envolveu 4484 doentes de elevado risco gastrointestinal, com OA ou AR, dos quais 2238

foram medicados com coxib e 2246 com diclofenac 75 mg 2x/dia de libertação lenta e omeprazol 20 mg/d.

Coxib

0,9%

Diclofenac + omeprazol

3,8%

Incid

ência

cum

ula

tiva d

e e

vento

s a

dvers

os

clínic

os g

astr

oin

testinais

endpoint primário composto por eventos adversos clínicos gastrointestinais superiores e inferiores

17 VEZES MAIS DESCONTINUAÇÕES POR

EVENTOS ADVERSOS HEPÁTICOS COM DICLOFENAC*

*(5,0% VS 0,3%, P<0,001)

Baraf H et al.Gatrointestinal side effects of etoricoxib in patients with osteoarthritis: Results of the etoricoxib

versus diclofenac sodium gastrointestinal tolerability and effectivness (EDGE) trial. J rheumatology 2007;34:2

ESTUDO EDGE Estudo de eficácia e tolerabilidade em doentes com OA

MEDAL MAIOR ESTUDO

REALIZADO SOBRE

AVALIAÇÃO DA

SEGURANÇA CV DE COXIBS

BENEFÍCIO

A PRESCRIÇÃO DE QUALQUER FÁRMACO DEVE EXIGIR UMA AVALIAÇÃO DE BENEFÍCIO / RISCO

A AVALIAÇÃO DO RISCO/ BENEFÍCIO É ÚNICA PARA CADA DOENTE

RISCO

O que é o Programa MEDAL? • O Programa Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-

term (MEDAL) foi realizado através de uma análise combinada de 3 estudos (EDGE, EDGEII e MEDAL)

ETORICOXIB – PROGRAMA MEDAL

EDGE 7.111 doentes

Comparou a tolerabilidade gastrointestinal do etoricoxib

com a do diclofenac em doentes com osteoartrose

EDGE II 4.086 doentes

Estudo semelhante em doentes com artrite reumatóide

MEDAL 23.504 doentes,17.804 com osteoartrose e 5.700 com artrite reumatóide

Compara os eventos cardiovasculares em doentes medicados

com etoricoxib e em doentes medicados com diclofenac

EDGE: Diclofenac Sodium Gastrointestinal Tolerability and Effectiveness

34.701 doentes com múltiplos factores de risco • Objectivo do Programa MEDAL > Comparar os eventos cardiovasculares

em doentes medicados com etoricoxib e doentes medicados

com diclofenac.

ETORICOXIB – PROGRAMA MEDAL

Primeiro estudo em doentes com artrite especificamente concebido tendo como endpoint primário a ocorrência de eventos cardiovasculares trombóticos

Incidência cumulativa de eventos CV trombóticos

ETORICOXIB – PROGRAMA MEDAL

Taxas de eventos CV trombóticos

Taxas de eventos CV trombóticos específicos definidos como

primeira ocorrência de eventos CV trombóticos, incluindo EAM e AVC

O tratamento teve uma duração de até 3.5 anos, com uma média de exposição de 18.2 meses

AVC: Acidente Vascular Cerebral EAM: Enfarte Agudo do Miocárdio CV: Cardiovasculares

EXXIV® 60 mg e 90 mg = diclofenac

EXXIV® 60 mg e 90 mg = diclofenac

Antman, et al. Circulation 2007;115;1634-1642

Adaptado de Antman, et al. Circulation 2007;115;1634-1642;

COXIB AINE TRADICIONAL

http://www.medscape.com/viewarticle/820470_print

EXXIV®

EM RESUMO

ETORICOXIB vs. AINE TRADICIONAIS

ELEVADA EFICÁCIA DOR AGUDA: melhor NNT e menor necessidade SOS GOTA: tão eficaz como Indometacina 50mg 3x/dia (menos E.A.) OSTEOARTROSE: melhor opção com probabilidade de 95% ARTRITE REUMATOIDE: superior a naproxeno ESPONDILITE ANQUIL: superior a naproxeno

MAIOR RAPIDEZ DE AÇÃO e MELHOR COMODIDADE

Início em 24 minutos e duração de 24 horas SEGURANÇA GI SUPERIOR A AINE tradicionais

Menos complicações GI Menor taxa de descontinuação

SEGURANÇA CV IDÊNTICA A DICLOFENAC

Taxa de Eventos Trombóticos semelhante Mortalidade CV e Global semelhante

ANALGESIA FARMACOLÓGICA

ESCADA ANALGÉSICA DA OMS

+ Terapêutica adjuvante

Intensidade da dor

Não opióides (AINEs;

paracetamol)

Dor

Ligeira

1º

Opióides fracos (Tramadol, Codeína) +

não opióides

Dor

Moderada

2º

Opióides fortes (Morfina, Metadona, Fentanilo, Oxicodona) +

não opióides

Dor

Severa

3º

AINE’s

Tópicos Não

tópicos

Isolados ou em associação

Existe evidência científica sobre a eficácia de AINE’s tópicos para no tratamento da osteoartrose com bons resultados de segurança quanto

a eventos adversos.

Moreira, M., Afonso, M., & Araújo, P. (2014). Anti-inflamatórios não esteróides tópicos no tratamento da dor por osteoartrose do joelho – Uma revisão baseada na evidência. Revista Portuguesa De Medicina Geral E Familiar, 30(2), 102-8.

Porque escolher

?

Penetração Cutânea

A lipossolubilidade é uma condição

importante para a

penetração cutânea

Absorção

A pele apresenta uma

camada lipídica externa

(estrato córneo -

queratinócitos), que

funciona como barreira

ETOFENAMATO TÓPICO

Penetração cutânea comprovada

Fonte: Rechziegeler H. Therapiewoche 1986; 36: 4674-4683

Apenas as substâncias neutras

apresentam lipofilia satisfatória.

A penetração das moléculas neutras

não é influenciada pelo pH.

A maior parte dos AINE’s são ácidos,

apresentando-se como moléculas

iónicas, prejudicando a sua absorção.

O etofenamato é quimicamente um

éster (molécula neutra), tendo uma

marcada Lipossolubilidade.

= 5,2

= 6,2

= 7,2

REUMON (etofenamato) foi sintetizado nos laboratórios de investigação Troponwerke, em Colónia, Alemanha.

Princípio ativo, etofenamato, é um derivado sintético do ácido flufenâmico.

Pertence ao grupo dos anti-inflamatórios não esteroides.

ETOFENAMATO

Mecanismo de ação e efeitos na inflamação

Inibição da

desnaturação

protéica

Potente ação

analgésica e

anti-inflamatória

Inibição da

libertação de

histamina

Inibição da

actividade do

complemento

Inibição da

actividade

fibrinolítica dos

fibroblastos

Inibição da

síntese de

Prostaglandinas

e Leucotrienos

Inibição da

libertação de

hialuronidase

Estabilização

da membrana

lisossomal

Inibição do

desenvolvimen

to de tecido de

granulação

ETOFENAMATO

Inibição de prostaglandinas + leucotrienos

Diclofenac

Indometacina Flurbiprofeno

Adaptado de Nakamura et al., 1987.

FARMACOCINÉTICA

Adaptado de Rechziegeler H. Therapiewoche 1986; 36: 4674-4683

A biodisponibilidade

do etofenamato, após aplicação tópica,

é muito elevada,

superior a 20%.

BIODISPONIBILIDADE

Evidência Científica:

Fonte: Walde HJ. 4th Int. Symposium on Etofenamate, 18-21 junho 1987; Stresa, Itália. p. 97-1015

Após a aplicação

cutânea

ETOFENAMATO

concentra-se

seletivamente nos

tecidos inflamados.

CONCENTRAÇÃO SELECTIVA

CONFIRMAÇÃO IN VIVO • Estudo realizado em 13 doentes submetidos a

cirurgia ao ligamento cruzado anterior

• Aplicação cutânea de ETOFENAMATO , 3 dias antes da cirurgia

• Colhidas amostras de vários tecidos 12 horas após a última aplicação

Adaptado de Walde HJ 1987

A concentração

mais baixa

foi encontrada no

sangue e no líquido sinovial.

As concentrações

mais elevadas

foram encontradas na

membrana sinovial,

músculo, rótula, tendão

Rotuliano e ligamento

cruzado.

A EFICÁCIA DE REUMON

NO TRAUMATISMO FECHADO

Adaptado de Schlemmer H (1979)

ESTUDO DA EFICÁCIA

Reumon em 300

doentes com

traumatismo

fechado, medicados

com Reumon

(etofenamato 5%)

durante 6 a 12 dias.

Avaliada a dor

espontânea e

com movimento,

edema, limitação

funcional.

Recuperada

a funcionalidade total

das articulações durante

período do tratamento

em 85% e melhoria da dor

em quase 100%.

O estudo decorreu em duas fases. A primeira fase durou 1 a 2 semanas e os doentes foram medicados com anti-reumatismal oral.

Na segunda fase, que durou 1 a 2 semanas, aplicou-se Reumon® Gel (etofenamato) 4 vezes por dia e foi-se reduzindo a dose do

anti-reumatismal oral até ao mínimo possível.

Adaptado de Blumberger W . Therapiewoche 30:4949-4954

REUMON DIMINUI NECESSIDADES

DE AINEs ORAIS

Ensaio multicêntrico realizado em 3584 doentes com

reumatismo muscular e patologia articular crónica.

• Os AINEs orais podem ser reduzidos pela utilização de AINEs tópicos.

• A incidência de efeitos secundários a nível gastrointestinal é reduzida com esta abordagem!

Reumon Gel® permitiu uma redução da

medicação oral aprox. em:

• 40%, em patologia reumática inflamatória

• 50%, em patologias degenerativas

• 60%, em afeções dos tecidos moles

EM RESUMO…

VANTAGENS QUE TÊM DESTACADO REUMON

Três tipos de formulações selectivas e distintas;

Elevada capacidade de penetração na pele;

Capacidade de se concentrar sobretudo nos locais de

inflamação;

Mecanismo de ação abrangente na inflamação;

Incidência de efeitos secundários muito baixa.

INDICAÇÕES

• Mialgias;

• Bursites; tendinites tenossinovites;

• Contusões, entorses, lesões

musculares

(exemplo, a traumatismos desportivos);

• Artropatias

(periartrite, artrite, artrose, poliartrite,

espondilose, osteoartrose);

• Nevralgias

(síndroma cervical, lombalgias,

ciatalgias).

Afecções dolorosas localizadas

do sistema músculo-esquelético, nomeadamente:

COMO APLICAR E

POR QUANTO TEMPO?

• Aplicar 3 vezes por dia numa quantidade suficiente

para cobrir a região da dor

Respeitar posologia pode ser essencial para tratar

adequadamente

• Agudização da dor reumática: durante 3 a 4 semanas

• Dor aguda: durante 2 semanas

GEL, CREME OU LOÇÃO?

Gel (1 g de gel 5% contém 50 mg de etofenamato)

Tipo de pele

Naturalmente oleosa (gel não é oleoso).

Vantagem

Indicado nos traumatismos agudos localizados,

(penetração rápida, efeito refrescante).

Desvantagem

Efeito menos duradouro, absorção rápida

limita a massagem.

INDICADO:

Nos traumatismos agudos, sem necessidade de imobilização.

GEL, CREME OU LOÇÃO? GEL, CREME OU LOÇÃO? Creme (1 g de creme 10% contém 100 mg de etofenamato)

Tipo de pele

Seca e sensível (efeito hidratante).

Vantagem

Nos traumatismos localizados e com ligadura

(absorção lenta, mas efeito prolongado).

Desvantagem

Consistência pastosa, difícil de espalhar e difícil de

massajar (só para áreas localizadas).

INDICADO:

Traumatismos localizados agudos, com necessidade de

imobilização.

GEL, CREME OU LOÇÃO?

Loção (1g de loção 10% contém 100 mg de etofenamato)

Tipo de pele

Qualquer tipo de pele

(características intermédias gel e creme).

Vantagem

Ideal para aplicar com a massagem, porque é fluida, fácil

de espalhar, com absorção prolongada e duradoura (após

evaporação fase aquosa permanece uma elevada

quantidade de principio activo).

INDICADO:

Ideal para aplicar em áreas mais extensas.

Ideal sempre que se pretenda efeito de massagem.