dossier trombofilias 2006 trombofilias gravidez

6 Boletim da SPHM Vol. 21 (3) Julho, Agosto, Setembro 2006

REVISÃO / REVIEW Trombofilias e Gravidez

TROMBOFILIAS E GRAVIDEZ

THROMBOPHILIA AND PREGNANCY

Jorge Lima*

*Especialista em Ginecologia e Obstetrícia, Hospital CUF Descobertas, Lisboa, Portugal, E-mail: [email protected]

SUMMARY

Thrombophilia is a term that refers to several specific abnormalities thatresult in an increased tendency toward hemocoagulation, which increases therisk of venous thromboembolic disease. Acquired or hereditary thrombophil-ias occur in almost two thirds of women who present with recurrent miscar-riages, pre-eclampsia, intrauterine restriction, abruption placentae, or still-birth that are associated with microvascular thrombosis in placental bloodvessels.

Prophylaxis is recommended for those who are at increased risk of throm-bosis. Therapeutic anticoagulation is recommended for those women whohave the most serious thrombophilias (antithrombin III deficiency, antiphos-pholipid antibody syndrome, homozygous for factor V Leiden mutation orthe Prothrombin 20210A mutation, two or more coexisting thrombophilias).

Low molecular weight heparin (either combined with or without aspirin)is safe and effective for improving pregnancy outcome and reducing latepregnancy complications in thrombophilic women.

The author reviews the screening and diagnosis of thrombophilias andproposed a systematized approach.

Key-words: Thrombophilia; Thrombosis; Obstetric complications; Lowmolecular weight heparin; Aspirin

RESUMO

Trombofilia é assim um termo que denomina um conjunto de várias ano-malias específicas que condicionam um estado de hipercoagulabilidade e umaumento do risco de doença tromboembólica. As trombofilias adquiridas ehereditárias ocorrem em cerca de dois terços das mulheres com aborto recor-rente, pré-eclâmpsia, restrição de crescimento intra-uterino, descolamentoprematuro de placenta normalmente inserida ou morte fetal associada a trom-bose microvascular dos vasos placentários.

A profilaxia está recomendada nas situações de risco aumentado de trom-bose. A terapêutica anticoagulante está indicada nas mulheres com trombofi-lias mais graves (deficiência de antitrombina III, síndroma de anticorpos

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antifosfolípidos, homozigotia para a mutação do factor V Leiden ou da muta-ção da Protrombina 20210A e a coexistência de duas ou mais trombofilias).

A heparina de baixo peso molecular (combinada ou não com a aspirina) ésegura e eficaz melhorando o desfecho da gravidez e reduzindo as complica-ções tardias da gravidez nas mulheres trombofílicas.

O autor faz uma revisão da metodologia de rastreio e diagnóstico das trom-bofilias e propõe uma abordagem sistematizada.

Palavras-chave: Trombofilia, Trombose, Complicações obstétricas, He-parina de baixo peso molecular, Aspirina

INTRODUÇÃO

Durante a gravidez e logo nas fasesiniciais ocorrem múltiplas adaptaçõesfisiológicas1. Estas alterações vão per-mitir a tolerância materna à unidadefeto-placentária geneticamente incom-patível, a nutrição e desenvolvimentofetal e a preparação e prevenção daseventuais adversidades que possamocorrer no parto. As adaptações funda-mentais da gravidez incluem resistên-cia à acção da insulina, imunossupres-são, hipervolémia e alteraçõespró-coagulantes. As mulheres jovens esaudáveis conseguem interagir perfei-tamente com estas alterações e a gravi-dez termina com sucesso. No entanto,a presença de determinados factoreshereditários ou adquiridos podem tercomo consequência a ocorrência decomplicações graves na gravidez.

As complicações vasculares gesta-cionais são a principal causa de mor-bilidade materno-fetal. As trombofili-as têm sido implicadas como umaimportante causa dessas complicaçõese as mulheres com estas alteraçõeshematológicas têm um risco aumen-tado de complicações na gravidez, talcomo aborto recorrente, pré-eclâmp-sia, restrição de crescimento intra-ute-rino, descolamento prematuro de pla-centa normalmente inserida (DPPNI)e morte fetal in útero2.

É fundamental conhecer a bioquí-mica e a fisiologia da hemostase paramelhor compreensão de alguns aspec-tos fisiopatológicos e da terapêuticadas trombofilias.

Hemostase

As propriedades da hemostase sãoconfinar o sangue circulante ao leitovascular, manter a fluidez do sanguee prevenir a perda excessiva de san-gue após uma lesão dos vasos3. Ostrês importantes compartimentos he-mostáticos envolvidos neste equilí-brio são os vasos (endotélio e restan-te parede vascular), as proteínasplasmáticas (pró-coagulantes, antico-agulantes e do sistema fibrinolítico)e as plaquetas que devem ser normaisem número e em função.

Quando ocorre uma lesão vascu-lar, independentemente do “agenteagressor”, a exposição do colagéniosubendotelial e da membrana basalconduz à adesão e agregação plaque-tárias e activação da coagulação, le-vando à formação de um trombo he-mostático que previne a saída desangue do compartimento vascular epermite os eventos de reparação sub-sequentes (Figura 1).

Duas vias distintas (intrínseca eextrínseca) conduzem à formação do

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coágulo de fibrina. Apesar de sereminiciadas por mecanismos distintos,ambas convergem para uma via co-mum. A via intrínseca é activada emresposta a alterações da parede vas-cular na ausência de lesão tecidual,enquanto a via extrínseca é activadaquando ocorre uma agressão tecidu-

al. A cascata é complexa e envolve ainteracção de múltiplos factores, peloque o potencial de disfunção podeocorrer em qualquer uma das váriasetapas (Figura 2).

Tal como a formação do coágulo,também a sua destruição é importan-te no processo de reparação da lesão.A fibrinólise é mediada pelo activa-dor tecidual do plasminogénio que seliga à fibrina activando a plasmina.A plasmina por sua vez degrada a fi-brina podendo ser inactivada pela α2-antiplasmina e pela α2-macroglobu-lina. A fibrinólise é primariamentebloqueada pelo inibidor do activadordo plasminogénio produzido peloendotélio (PAI-1) e pela placenta(PAI-2) (Figura 3).

Tal como noutros processo bioló-gicos, o sistema da coagulação é re-gulado por vários mecanismos inibi-dores que têm por objectivo limitar aextensão das várias reacções bioquí-micas e a possível disseminação doprocesso de coagulação, onde se des-tacam o sistema da proteína C / pro-teína S e a antitrombina III. A proteínaC é activada na superfície endotelial,enquanto a trombina se liga à trom-bomodulina (receptor específico paraa trombina), transformando a enzimaprócoagulante (factor II) num poten-te activador da proteína C. A proteí-na C activada, na presença de fosfo-lípidos da membrana, cálcio e de umcofactor não enzimático (proteína S),inactiva os factores activados, Va eVIIIa, inibindo a coagulação (Figura4). Outro mecanismo fundamental naregulação da hemostase é a inibiçãode serino-proteases (factores activa-dos II, X, IX, XI, XII e calicreína),pela antitrombina III. A heparina,quando utilizada em terapêutica, vaiinterferir com a estrutura bioquímica

Figura 1

Figura 2

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da antitrombina III, aumentando as-sim a sua actividade inibitória sobrea hemostase (acção anticoagulante)(Figura 5).

As prostaglandinas desempenhamtambém uma função importante nafisiologia da hemostase (Figura 6). Osfosfolípidos das membranas das pla-quetas e das células endoteliais sãoconvertidos em ácido araquidónicopela enzima fosfolipase A

2, que é ac-

tivada pela trombina e pelo colagé-nio. O ácido araquidónico é conver-tido em prostaglandinas intermédiaspela ciclo-oxigenase (COX). Nas pla-quetas esses endoperóxidos cíclicossão convertidos em tromboxano A

2

(TxA2), um vasoconstritor e dos mais

potentes agregantes plaquetários des-critos. Nas células endoteliais essesmesmos produtos têm um destino di-ferente sendo convertidos em prosta-ciclina (PGI

2), um potente antiagre-

gante plaquetário e vasodilatador.

Adaptações Hematológicasda Gravidez

Na gravidez normal ocorrem pro-fundas alterações fisiológicas nosmecanismos hemostáticos com o de-senvolvimento de um estado de hiper-coagulabilidade 4. Este estado prótrom-bótico, condicionado pelos estrogénios,é devido ao aumento dos prócoagulan-tes (factores II, V, VIII, IX, X, XII, au-mento major do fibrinogénio), à dimi-nuição dos anticoagulantes naturais(proteína S, aumento marginal da re-sistência à proteína C activada na au-sência da mutação do factor V Leiden)e à supressão da fibrinólise (aumentodo PAI-2 placentário). Estas adaptaçõesfisiológicas, em conjunto com o aumen-to da volémia, previnem a hemorragia

anormal pós-parto e desempenhamuma função sinérgica com a contrac-ção miometrial.

A tríade de Virchow está presentena gravidez sendo caracterizada porhipercoagulabilidade, estase venosae por lesão vascular (lesão endotelialdos vasos pélvicos), que pode ocor-

Figura 3

Figura 4

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rer mesmo no parto vaginal. Este con-junto de alterações favorece um au-mento do risco de tromboembolismovenoso na gravidez e puerpério, mes-mo em mulheres sem trombofiliashereditárias ou adquiridas.

O número de plaquetas tende a di-minuir cerca de 10% durante a gravi-

dez normal5. A descida mais pronun-ciada ocorre no último trimestre, masapesar dos valores se manterem den-tro dos de referência, pode ocorrer umatrombocitopénia gestacional ligeira emcerca de 6 a 7% das grávidas6.

Relativamente às proteínas regu-ladoras da hemostase, a concentraçãode proteína C e de antitrombina IIInão sofrem qualquer alteração duran-te a gravidez4. A concentração séricade proteína S total não varia na gra-videz enquanto a proteína S livre so-fre uma redução significativa (40%)no 2.º e 3.º trimestres4. Do ponto devista laboratorial, na gravidez normalnão há alterações do tempo de pro-trombina e do tempo de tromboplas-tina parcial activado (aPPT).

Na gravidez é fundamental a ma-nutenção de um rigoroso equilíbrioentre as propriedades prótrombóticase as antitrombóticas do sangue/pare-de vascular prevenindo quer a trom-bose quer a hemorragia.

Definição

A doença tromboembólica é a prin-cipal causa de mortalidade maternanos países desenvolvidos. A morte fe-tal in útero, a restrição de crescimentofetal intra-uterina, a pré-eclâmpsia gra-ve e de início precoce são causas im-portantes de morbi-mortalidade peri-natal. No exame histológico dos vasosútero-placentários e da arquitecturaintervilositárias dessas gestações pa-tológicas são típicos o aumento dadeposição de fibrina, a trombose e asalterações endoteliais e do trofoblastoassociados à hipoxia. Estes achadossugerem que a trombose da circula-ção útero-placentária está implicada nafisiopatologia destes quadros obstétri-

Figura 5

Figura 6

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cos. Actualmente, a presença de trom-bofilias têm sido relacionadas com amaioria dos eventos trombóticos ve-nosos maternos e com complicaçõesadversas da gravidez2,7.

Trombofilia é assim um termo quedenomina um conjunto de várias ano-malias específicas, adquiridas ou he-reditárias que condicionam um esta-do de hipercoagulabilidade e umaumento do risco de trombose veno-sa (Figura 7)7.

A existência de uma predisposiçãopara a trombose, mesmo quando maisde um gene está afectado, é insufici-ente para causar um evento trombó-tico clínico. Os trombofílicos estãoem constante risco de trombose, o queé demonstrado bioquimicamente peloaumento de trombina no plasma,mesmo durante os períodos assinto-máticos. Quase sempre nesses indi-víduos é necessário um estímulotrombogénico para iniciar o eventotrombótico. Outro aspecto interessan-te das trombofilias é a grande varia-bilidade fenotípica, o que sugere umacomplexa interacção entre múltiplosgenes que determina uma predispo-sição hereditária para a trombose. Umevento trombótico atípico, isto é, iní-cio em idade precoce, recidiva fre-quente, história familiar marcada, lo-calizações invulgares migratórias ougeneralizadas e com gravidade des-proporcional a um determinado estí-mulo reconhecido deve levantar sem-pre a suspeita de trombofilia.

Investigação

As trombofilias hereditárias são aprincipal causa de tromboembolismomaterno e estão associadas a um au-mento de complicações na gravidez:

perdas fetais no 2.º e 3.º trimestres,descolamento de placenta normal-mente inserida, restrição de cresci-mento intra-uterino grave e pré-eclâmpsias graves e de início precoce.Todas as mulheres com estes antece-dentes obstétricos graves e com an-tecedentes de trombose venosa de-vem ser investigadas e excluída umatrombofilia (Figura 8)2,7,8.

As trombofilias mais frequentes ecom significado clínico são as hete-rozigotias para o factor V Leiden epara a Protrombina 20210A. Os dé-fices de proteína C e S têm um po-tencial trombogénico comparável,mas são muito mais raras. A homozi-gotia para as mutações do PAI-1 e dametilenotetrahidrofolato redutase(MTHFR C677T), a principal causade hiperhomocisteinémia, emborarelativamente frequentes têm um bai-xo risco trombótico. O défice de an-titrombina III, as homozigotias (fac-tor V Leiden e Protrombina 20120A)e as heterozigotias combinadas, ape-

Figura 7

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sar de muito raras, são altamente trom-bogénicas. A síndroma de anticorposantifosfolípidos é a principal trombo-filia adquirida. A gravidez aumenta opotencial trombogénico de todas es-sas trombofilias.

Deficiência de Antitrombina III

A deficiência de antitrombina III,apesar da sua baixa prevalência, é atrombofilia hereditária mais trombo-génica com um risco de tromboem-bolismo durante a vida de 70 a 90%7-

9. As deficiências em antitrombina IIIresultam de numerosas mutações,delecções e inserções e são herdadasde forma autossómica dominante.Existem duas classes de deficiência:a tipo I (associada a diminuição dosníveis antigénicos e da actividadefuncional da enzima) e a tipo II (comníveis normais antigénicos, mas comdiminuição da actividade funcionalenzimática). O risco de trombose en-tre as mulheres afectadas é de 60%

durante a gravidez e de 33% no puer-pério. Na gravidez ocorre um aumen-to de risco tromboembólico de 50 a250 vezes. Nas grávidas com estadeficiência o risco de morte fetal inútero é também elevado8,9.

Devido ao tipo de padrão de trans-missão hereditário o feto tem 50% deprobabilidade de adquirir a deficiên-cia e, como tal, deverá ser testado logoapós o nascimento. Níveis de antitrom-bina III inferiores a 30% dos valoresde referência implicam o tratamentocom concentrados de antitrombina IIIou plasma fresco de forma a prevenira trombose neonatal fatal7.

Deficiência de Proteína C

A deficiência de proteína C está tam-bém associada a um aumento de riscode complicações na gravidez, nomea-damente de morte fetal in útero e depré-eclâmpsia7,8. A deficiência de pro-teína C é herdada de forma autossómi-ca dominante e caracteriza-se por umaausência de inactivação dos factoresactivados V e VIII com consequentehipercoagulabilidade9. A heterozigotiapara a deficiência de proteína C existeem 0,3% da população geral e é umrisco significativo para trombose veno-sa. O risco de uma mulher com estadeficiência ter doença tromboembóli-ca durante a sua vida é de 50%7,8. Orisco de trombose durante a gravidezvaria entre 10 a 30%. O risco de trom-bose no puerpério é de 7 a 19%.

Deficiência de Proteína S

A deficiência de proteína S é trans-mitida de forma autossómica domi-nante e tem uma prevalência de

Figura 8

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0,08%7. Estão descritas várias muta-ções, variando a gravidade da doen-ça com o local da mutação9. Os do-entes heterozigóticos têm, tal comona deficiência de proteína C, 50% dosníveis de proteína dos indivíduos nor-mais. A maioria dos heterozigóticossão assintomáticos, no entanto, 50%dos com história familiar positiva vãoter provavelmente uma complicaçãotromboembólica. As mulheres comdeficiência de proteína S têm um ris-co de 10 a 30% de terem pelo menosum episódio trombótico durante agravidez7,8. O risco de uma mulherafectada ter doença tromboembólicadurante a vida é de 50%. Devido aotipo de transmissão hereditária e, talcomo, na deficiência de proteína C,o recém-nascido pode estar afectadopelo que este deve ser avaliado apóso nascimento. As complicações dagravidez associadas à deficiência deproteína S incluem um aumento derisco (2 a 3 vezes) de morte fetal, pré-eclâmpsia (16%), DPPNI e RCIU2,7,8.

Resistência à Proteína C Activada(APCR) / Mutação do Factor VLeiden

A mutação do Factor V Leiden temuma frequência relativamente maiselevada nas populações caucasianas(9%), do que nos indivíduos oriundosde África, Médio-Oriente, Ásia, Aus-trália e Américas, o que explica emparte a raridade de fenómenos trom-boembólicos nessas populações10. Amutação focal no gene do factor V,identificada como sendo o defeito ge-nético responsável pelo fenótipo APC-R (Resistência à Proteína C Activada)numa vasta maioria de indivíduosafectados, envolve a transição da gua-

nina para adenina no nucleótido 1691no exão 10, com consequente síntesede uma variante da molécula do fac-tor V (factor V Leiden), onde a argini-na (R) 506 está substituída pela gluta-mina (Q)11,12. O mecanismo, através doqual esta mutação condiciona esta re-sistência à proteína C activada, pare-ce estar relacionado com o facto dasubstituição da arginina 506 pela glu-tamina promover uma alteração con-formacional a nível da Arg306 ou daArg506, o que bloqueia a clivagem dofactor Va pela proteína C activada(APC), com o consequente aumentodo tempo de vida média deste factorda coagulação. O aumento do factorV activado em circulação forma com-plexos activos de protrombinase como factor Xa, conduzindo a um aumen-to da formação de trombina e ao de-senvolvimento dum estado de hiper-coagulabilidade, conferindo um riscopermanente e aumentado de trombo-se nos indivíduos portadores desta re-sistência à proteína C activada.

A heterozigotia para a mutação dofactor V Leiden está presente em 20-40% das mulheres não grávidas comdoença tromboembólica13. A homozi-gotia para esta mutação, apesar de rara,confere um risco muito mais elevado(100 vezes) de tromboembolismo13.

Como já foi referido, a gravidezinduz uma redução da proteína S, oque poderá agravar os efeitos prótrom-bóticos do factor V Leiden. A propor-ção de grávidas com eventos trombo-embólicos atribuíveis ao factor VLeiden é cerca de 40%8. Apesar de nãohaver consenso sobre a associaçãoentre a mutação do factor V Leiden eperda precoce da gravidez (inferior a10 semanas), existe evidência cientí-fica da associação entre esta mutaçãoe a perda fetal tardia do 1.º trimestre,

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do 2.º e 3.º trimestres, RCIU grave,DPPNI e pré-eclâmpsia grave2,7,8,14-16.

Hiperhomocisteinémia / Mutaçãoda MTHFR

A homocisteína é gerada no meta-bolismo de um aminoácido a metioni-na e normalmente circula no plasma auma concentração de 5-16 mmol/L(Figura 9)17. A hiperhomocisteinémiaé um estabelecido factor de risco detrombose venosa e arterial e pode serexacerbada pela deficiência de cofac-tores desse metabolismo: vitamina B6,B12 e ácido fólico. A hiperhomocis-teinémia induz disfunção endotelial(com perda das propriedades vasodila-tadoras e antitrombóticas dependentesdo endotélio) e proliferação do mús-culo liso vascular, ambos processoschave nos modelos actuais de atero-génese e trombose18. Esta perturbaçãopode ser classificada em 3 categoriasde acordo com o aumento da homocis-teína em jejum: grave (mais de 100

mmol/L); moderada (25-100 mmol/L)e ligeira (16-24 mmol/L)8. As formasgraves resultam da deficiência homo-zigótica autossómica recessiva de cis-tationina β-sintase ou da metilenote-trahidrofolato redutase (MTHFR) emanifestam-se com sintomatologianeurológica, aterosclerose prematurae tromboembolismo recorrente19.As formas ligeira e moderada resul-tam das deficiências autossómicas do-minantes (heterozigotia) de cistationi-na β-sintase ou, com mais frequência,da homozigotia para a variante termo-lábil de MTHFR 667CT19. Esta últi-ma mutação existe em cerca de 11%da população caucasiana europeia. Asmulheres com hiperhomocisteinémialigeira a moderada estão também emrisco de aterosclerose e tromboembo-lismo, assim como de defeitos de tuboneural e abortos recorrentes. A hi-perhomocisteinémia tem sido associa-da a complicações na gravidez, talcomo DPPNI, enfartes placentares,morte fetal, pré-eclâmpsia grave eRCIU grave7,8,16. Existe, no entanto, al-guma controvérsia relativa à associa-ção entre hiperhomocisteinémia eaborto recorrente, principalmente an-tes das 16 semanas de gestação20.

Mutação da ProtrombinaG20210A

A variante do gene da protrombi-na G20210A, transmitido de formaautossómica dominante, é hoje emdia, considerado um factor de riscogenético de trombose. A heterozigo-tia para esta mutação está presente emcerca de 3% da população caucasia-na europeia, condicionando um au-mento da concentração plasmática deprotrombina (> 115% IU/dL) 8. EstaFigura 9

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variante é responsável por 17% dotromboembolismo que ocorre na gra-videz, no entanto o risco actual detrombose numa grávida portadoraassintomática é apenas de 0,5%7,8.Além do risco de eventos tromboem-bólicos este gene tem também sidoassociado a complicações na gravi-dez, tal como, perda fetal, DPPNI,pré-eclâmpsia grave e RCIU2,14-16.Estudos recentes parecem demonstrarnão haver associação entre esta trom-bofilia e a perda precoce da gravidez(inferior a 10 semanas)21. A homozi-gotia para esta mutação confere umrisco de trombose equivalente à ho-mozigotia para o factor V Leiden13.

Mutação do PAI-1 4G/4G

Têm sido descritas várias anoma-lias genéticas associadas ao inibidordo activador tecidual do plasminogé-nio (PAI-1), que funciona como oprincipal inibidor circulante da fibri-nólise. Os indivíduos homozigóticospara o alelo 4G/4G têm um nível 3 a5 vezes superior de PAI-1 circulantecom subsequente inibição do sistemafibrinolítico e desenvolvimento deum estado de hipercoagulabilidade22.Esta mutação do gene do PAI-1 é re-lativamente frequente e causa umaumento do risco de tromboembolis-mo venoso, perda fetal, RCIU, pré-eclâmpsia e parto pré-termo23.

Aumento da Actividadedo Factor VIII

Os níveis de factor VIII superio-res a 150 IU/dL (1,5 IU/mL) têm sidoassociados a fenómenos tromboem-bólicos24. Em alguns casos, parece

haver um padrão hereditário, mas nãofoi identificado ainda nenhum defei-to genético. O painel de trombofiliasa pesquisar tem sido alargado nos úl-timos tempos, por exemplo, o aumen-to da concentração deste factor dacoagulação tem sido associado aoaborto recorrente25,26. Quando a con-centração de factor VIII é avaliadacomo um factor de risco de trombosevenosa é importante utilizar o “ratio”factor VIII/fibrinogénio de forma aexcluir uma “reacção de fase aguda”.O tipo de grupo de sangue AB0 e osníveis de factor von Willebrand sãotambém factores de risco trombóti-co, mas apenas porque são determi-nantes do factor VIII:C.

Síndroma de AnticorposAntifosfolípidos (SAAF)

O SAAF é uma situação de im-portante diagnóstico não só devido àsua prevalência como uma forma detrombofilia adquirida, mas tambémdevido à sua significativa morbilida-de e mortalidade27. O síndroma incluinão apenas o anticoagulante lúpico eos anticorpos anticardiolipina, mastambém um subgrupo de anticorposrecentemente identificados: anticor-pos dirigidos contra β-2-glicoproteí-na I, fosfatidilserina, fosfatidile-tanolamina, fosfatidilglicerol, fosfa-tidilinositol, fosfatidilcolina e anexi-na V28. Os fenómenos trombo-oclu-sivos associados a estes anticorposincluem trombose no sistema venosoe no sistema arterial, trombose dasartérias coronárias, trombose cérebro--vascular, acidentes isquémicos tran-sitórios, trombose vascular da retinae trombose vascular placentária. Detodos estes anticorpos os mais bem

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caracterizados são o anticoagulantelúpico e o anticorpos anticardiolipi-na, sendo os estudos mais recentessobre a antianexina V. A anexina V,um potente anticoagulante, tem umaelevada expressão na membranas api-cais do sinciotrofoblasto da placenta,formando uma camada bidimensio-nal sobre os fosfolípidos da membra-na, evitando assim que esses sirvamde “suporte” para o sistema enzimáti-co da coagulação. A ausência ou blo-queio desta proteína predispõe assim,para a activação da coagulação nosespaços intervilositários placentários,contribuindo de forma importante nafisiopatologia do aborto recorrenteassociado ao SAAF29.

Estão descritos 2 tipos de SAAF: oprimário (que ocorre na ausência dedoença subjacente), e o secundário (re-lacionado com o lupus eritematoso sis-témico, com outras doenças auto-imu-nes, com doenças neoplásicas ou comcondições patológicas)30. De forma afacilitar a consistência do diagnósticode SAAF estão definidas recomenda-ções consensuais relacionadas com oscritérios clínicos (trombose vasculare morbilidade obstétrica) e com os cri-térios laboratoriais (anticorpos anticar-diolipina e anticoagulante lúpico)31.Deve estar presente pelo menos umcritério clínico e um critério laborato-rial para se efectuar o diagnóstico deSAAF. Os testes serológicos devemser consistentes e positivos, em pelomenos, 2 ocasiões com 6 semanas dediferença, de forma a excluir anticor-pos transitórios, como os induzidospela infecção, e que normalmente nãotêm tradução clínica. A relativa sensi-bilidade, especificidade e valor predi-tivo dos testes clínicos não está bemdefinida, todavia é consensual a acei-tação de27-30,32: títulos elevados de an-

ticorpos antifosfolípidos (> 40 GPL)são mais preditivos de doença do queos títulos baixos; títulos de anticorposanticardiolipina têm relevância clíni-ca; anticorpos anti-β2-GPI são maisespecíficos do que os anticorpos anti-cardiolipina; o anticoagulante lúpicoestá mais correlacionado com a trom-bose e é mais importante que os anti-corpos anticardiolipina; em relação aosanticorpos anticardiolipina as IgGstêm maior significado clínico que asIgMs; e nenhum teste isolado atinge amáxima sensibilidade e especificida-de, pelo que são sempre necessáriosmúltiplos testes para uma correctaidentificação de doentes com risco dedoença vascular.

Uma grande proporção de perdasfetais relacionadas com o SAAF ocor-re no 2.º e 3.º trimestres7,27. O abortoespontâneo recorrente (≥ 10 semanasgestação) está também associado aoSAAF28,30. Ao contrário do aborto re-corrente, os anticorpos antifosfolípidosestão raramente associados às perdasda gravidez esporádicas e precoces30,32.A pré-eclâmpsia precoce e grave, a in-suficiência útero-placentária e a RCIUsão complicações da gravidez de mu-lheres com SAAF e todas contribuempara o aumento do parto pré-termo as-sociada a esta trombofilia 27,28,30,32.

Laboratório

Perante uma suspeita de trombo-filia devem ser pedidos estudos ge-néticos e análises, das quais devemfazer parte o estudo imunológico,uma vez que é frequente a associa-ção com doenças auto-imunes (Figu-ra 10 e 11).

É fundamental antes da avaliaçãoanalítica saber qual a medicação que

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a mulher ou que a grávida estão a fa-zer, uma vez que os anticoagulantesorais, a heparina não fraccionada, oscontraceptivos orais, a terapêutica hor-monal podem interferir com os resul-tados. Por outro lado, se o rastreio forefectuado durante a gravidez ou du-rante um episódio trombótico agudo,estes induzem alterações dos parâme-tros da hemostase. Sendo assim, o di-agnóstico de uma deficiência congé-nita deverá sempre ser confirmadoapós a normalização dos parâmetrosda hemostase, isto é, 6 semanas apóso parto e após resolução da trombose.

O rastreio deve começar por umacontagem de plaquetas e o estudobásico da coagulação (tempo de pro-trombina, tempo de tromboplastinaparcial activado, doseamento do fi-brinogénio). É preciso não esquecerque: a anticoagulação oral aumenta oINR (International Normalized Ratio)e o tempo de protrombina; a hepari-na não fraccionada, ao contrário daheparina de baixo peso molecular,altera o APTT; e que o fibrinogénioaumenta fisiologicamente com a gra-videz. Para o rastreio das disfibrino-genémias recomenda-se a realizaçãode testes funcionais e imunológicospara o fibrinogénio, assim como adeterminação do tempo de trombina.

A determinação da actividade an-tigénica da proteína C, da proteína S(livre e total) e da antitrombina III éefectuada através de testes imuno-re-activos que detectam, quer defeitosquantitativos, quer qualitativos oufuncionais. A terapêutica com hepa-rina induz um declínio nos níveis deantitrombina III e os anticoagulanteorais fazem o mesmo às concentra-ções de proteína C e S. Se os níveisde actividade da proteína S estiveremdiminuídos (valores de referência na

não grávida ³60% e na grávida ³35%)a determinação das 2 fracções livre etotal (funcional) permite definir me-lhor o defeito, uma vez que a gravi-dez diminui a actividade desta prote-ína. Em alguns casos de deficiênciahereditária de proteína S podemosencontrar níveis baixos da fracção li-

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vre com concentrações normais ou“borderline” da proteína S total.

Os testes para a avaliação da activi-dade da proteína C e S podem dar va-lores falsamente positivos se a muta-ção para o factor V Leiden estiverpresente, pelo que é importante excluiresta mutação perante valores alteradosdestas proteínas. O teste de resistênciaà proteína C activada (valor de referên-cia 2-5) é um teste funcional que servepara excluir a mutação para o factor VLeiden. Um APCR (Ratio) inferior a 2significa resistência e implica a genoti-pagem para o factor V Leiden que éefectuada a partir na análise do ADN,obtido das células mononucleares desangue periférico. Na gravidez ocorrecom frequência uma resistência fisio-lógica à proteína C activada, devido àdiminuição dos níveis de proteína S,pelo que é necessário a identificaçãoda mutação do factor V Leiden (por“Polymerase Chain Reaction”) parafazer o diagnóstico.

A hiperhomocisteinémia pode serdiagnosticada pelo doseamento dahomocisteína em jejum, por cromato-grafia gasosa ou por outro método bi-oquímico. A sobrecarga com metioni-na melhora a sensibilidade diagnósticada técnica. O diagnóstico de hiperho-mocisteinémia (≥12 mmol/L na grá-vida e ≥16 mmol/L na não grávida)implica sempre a pesquisa do genóti-po para a MTHFR. A deficiência devitaminas (B6, B12 e ácido fólico)envolvidas na regulação e controlo dociclo da metionina e dos níveis de ho-mocisteína podem condicionar falsosdoseamentos de homocisteinémia (hi-perhomocisteinémia adquirida).

O diagnóstico da presença do ale-lo para a mutação da protrombinaG20210A assenta na análise do ADN.

A genotipagem para a mutação

4G/4G ainda não está disponível namaior parte dos laboratórios, no en-tanto, os testes quantitativos para do-seamentos dos níveis plasmáticos dePAI-1 estão disponíveis na maior par-te dos hospitais e laboratórios de aná-lises. Na mulher não grávida, um au-mento da concentração plasmática dePAI-1 superior a 3 vezes o valor dereferência levanta a suspeita de ho-mozigotia para essa mutação.

Enquanto não surgem estudos quedeterminem a base molecular e ge-nética subjacente ao aumento da con-centração plasmática do factor VIII:C(actividade ≥150% normal aumentodo risco de trombose de 5 vezes) as-sociado a fenómenos tromboembóli-cos é necessário excluir sempre uma“reacção de fase aguda” através dosdoseamentos do fibrinogénio, da pro-teína C reactiva e da velocidade desedimentação.

Na prática clínica são utilizados 2tipos de testes para identificar os an-ticorpos antifosfolípidos. O anticoa-gulante lúpico é detectado através detestes de coagulação e os anticorposantifosfolípidos contra proteínas es-pecíficas são determinados através detestes de ELISA. São necessários 4critérios para comprovar a presençade anticoagulante lúpico: prolonga-mento de um teste de rastreio depen-dente de fosfolípidos; ausência decorrecção após a adição de plasmanormal; encurtamento do tempo decoagulação após a adição de fosfolí-pidos; e exclusão de factores inibitó-rios específicos, tais como anticorposdirigidos aos factor VIII e ao factorV. Uma vez que os anticorpos anti-fosfolípidos podem ser transitórios esecundários a outras patologias, re-comenda-se a sua repetição com pelomenos 6 a 12 semanas de intervalo.

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Abordagem e Terapêutica

Baseado no tipo ou tipos de trom-bofilias presentes é útil, do ponto devista da abordagem, a classificaçãoda trombofilia em Moderado ou AltoRisco trombótico. As trombofilias deAlto Risco e que exigem uma vigi-lância mais apertada e uma aborda-gem terapêutica mais agressiva são:o défice de antitrombina III, o sín-droma de anticorpos antifosfolípidos,as homozigotias para o factor V Lei-den e para a Protrombina 20210A eos défices combinados (heterozigo-tia para o factor V Leiden associadoà heterozigotia para a Protrombina20210A, outros) (Figura 12).

Apesar desta tentativa de sistema-tização (Figura 13 e 14) cada caso re-quer uma abordagem individualizadatendo por base o tipo de defeito, a his-tória familiar e a presença de factoresde risco adicionais. Estes factores derisco são cruciais na determinação dadose e duração da terapêutica anti-trombótica durante a gravidez e no pu-erpério, e na estratégia tromboprofi-lática das futuras gestações. Existem,no entanto, algumas particularidadesrelacionadas com esta abordagem quesão importantes referir.

Os concentrados de antitrombinapodem ser utilizadas em mulherescom deficiência em antitrombina III,durante o trabalho de parto, ou quan-do ocorrem complicações obstétricasnas quais o risco de hemorragia de-vido à anticoagulação aumenta (pla-centa prévia e DPPNI).

Mulheres com SAFF e com ante-cedentes trombóticos ou complicaçõesobstétricas devem, além da aspirinaem baixa dosagem (iniciar preferen-cialmente no período pré-concepcio-nal), fazer HBPM em dose terapêuti-

ca durante a gravidez e pós-parto (6-8semanas)30. Devido ao risco de trom-bose arterial a anti-agregação plaque-tária com aspirina ou outro antiagre-gante, como o clopidogrel, deverá sermantido a longo prazo. A terapêuticado SAAF na gravidez com corticoste-róides ou com imunoglobulina intra-

Figura 12

Figura 13

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venosa não demonstrou melhor eficá-cia que as referidas atrás.

Se a hiperhomocisteinémia for oúnico defeito da coagulação deveráser efectuada suplementação com vi-taminas B6, B12 e ácido fólico antese durante toda a gravidez. Apesar denão existirem ensaios clínicos quesustentem esta conduta, a toxicidadedesta terapêutica é nula e, por outrolado, o ácido fólico tem a vantagemde reduzir a ocorrência de defeitos dotubo neural. Devemos considerar autilização de HBPM nas grávidascom hiperhomocisteinémia, cujos ní-veis não descem com as vitaminas,se houver antecedentes de tromboem-bolismo ou surgirem complicaçõesobstétricas típicas das trombofilias.

As mulheres que desenvolvemtrombose venosa durante a gravidezactual (com ou sem trombofilia Mi-nor) devem fazer terapêutica comHBPM durante 4 meses e depoismanter profilaxia com HBPM até aofim da gravidez. Após o parto poderáiniciar anticoagulação oral após so-

breposição com HBPM até INR tera-pêutico (2-3). A duração dessa anti-coagulação vai depender da localiza-ção e da gravidade do fenómenotromboembólico.

Outro situação que pode suscitardúvidas de conduta tem a ver comgrávidas com antecedentes de trom-bose venosa com factor de risco tran-sitório bem identificado e que apósinvestigação não têm trombofilia.Nesses casos deverá ser efectuadaapenas profilaxia com HBPM no pu-erpério, se o tromboembolismo ve-noso esteve associado a gravidez an-terior, ou ao uso de estrogénios.

Anticoagulação e Gravidez

As alterações trombóticas identi-ficadas nas placentas das mulherescom trombofilias e perdas fetais, su-gerem que os fármacos antitrombóti-cos possam ter benefícios terapêuti-cos nas mulheres com complicaçõesvasculares gestacionais.

As heparinas de baixo peso mole-cular (HBPM) (Figura 15), obtidaspor despolimerização (química ouenzimática) da heparina não fraccio-nada de forma a não ocorrer degra-dação do pentassacárido essencial,têm sido usadas com segurança du-rante a gravidez e são fármacos úteisna prevenção e tratamento do trom-boembolismo venoso33-36. As suasvantagens sobre as heparinas nãofraccionadas são várias: mais anti-trombóticas e menos hemorrágicas(acção inibitória mais selectiva sobreo factor X activado do que sobre atrombina); semivida mais longa comintervalos de administração mais alar-gados; biodisponibilidade de 90% porvia subcutânea; menor necessidade de

Figura 14

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monitorização da actividade antifac-tor Xa; menor risco de osteopénia etrombocitopénia (menor activaçãoplaquetária). As moléculas de HBPMsão, no entanto, suficientemente gran-des para não atravessarem a barreiraplacentária, não causando hemorra-gia fetal e teratogenicidade37.

Foram realizados alguns estudosde mulheres com trombofilias e comantecedentes de complicações obsté-tricas que fizeram HBPM com me-lhoria do desfecho da gravidez33,37-40.

As HBPM quando indicadas nasgrávidas com trombofilias devem seriniciadas logo após confirmação eco-gráfica da viabilidade embrionária oufetal. Durante a gravidez ocorremadaptações fisiológicas (cardiovascu-lares, hemostáticas e renais) e produ-ção de heparinase placentária queconduzem a alterações da farmaco-cinética das HBPM. Sendo assim, amonitorização da terapêutica antico-agulante com HBPM (actividade an-tifactor Xa) e o ajuste da dose ao pesofica restringida a situações de: dimi-nuição da depuração da creatinina,mulheres magras ou obesas e deterapêutica prolongada37.

Apesar, da quase total ausência decomplicações hemorrágicas no partocom HBPM, estas devem ser suspen-didas 24 horas antes de quaisquer pro-cedimentos invasivos ou indução detrabalho de parto. É preciso ter pre-sente que os níveis de antifactor Xadas HBPM não são preditivos do ris-co de hemorragia. As complicaçõesneurológicas resultantes da hemorra-gia são muito raras com as HBPM,no entanto, para prevenir o hemato-ma epidural a colocação do cateterdeve ser adiada, após a última injec-ção de HBPM, em 12 horas se esti-ver a fazer dose profilática e 24 ho-

ras se estiver sob dose terapêutica.A administração pode ser reiniciada2 horas após a remoção do catéterepidural.

A profilaxia ou a terapêutica comHBPM deve ser mantida no puerpé-rio. A HBPM deve ser continuada porum período de sobreposição de pelomenos 4 dias após o início do anticoa-gulante oral e só deve ser descontinu-ada após estabilização do INR entreníveis terapêuticos (2-3). Os anti-coagulantes orais são antagonistas davitamina K e derivados da 4-hidroxi-cumarina (varfarina e o acenocuma-rol) e vão inibir a γ-carboxilação dosresíduos de ácido glutâmico das seri-no-proteases dependentes da vitami-na K (factores II, VII, IX, X, proteí-nas C e S). A paragem prematura daHBPM pode causar uma tromboseparadoxal uma vez que a anticoagula-ção oral diminui os níveis de proteínaC e S antes de afectar a concentraçãodos factores de coagulação dependen-tes da vitamina K. Os anticoagulantesorais não deverão ser utilizados no 1.º

Figura 15

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trimestre devido ao risco de embrio-patia, nem no fim da gravidez devidoao risco de hemorragia. Trombofiliascomo défices graves de antitrombinaIII podem reiniciar anticoagulação oralno 2.º trimestre e substituir por voltadas 35 semanas por uma HBPM emdose terapêutica. Os anticoagulantesorais podem também ser utilizadoscom segurança na amamentação.

A aspirina ou ácido acetilsalicílicopromove uma inibição mais eficaz daCOX plaquetária do que a endoteli-al condicionando um desequilíbriono “ratio” prostaciclina/tromboxanoA

2 favorecendo o aumento da con-

centração da prostaciclina, que é umpotente vasodilatador e antiagregan-te plaquetário. A sua função, no con-texto das trombofilias e das anoma-lias vasculares gestacionais, aindaestá por ser confirmada. Nas trom-bofilias hereditárias o seu valor é li-mitado41, estando actualmente ape-nas indicada no SAAF, por se tratarde uma trombofilia que além de dartrombose venosa também dá trom-bose nos territórios arteriais. NoSAAF deverá ser utilizado desde operíodo pré-concepcional até às 33-35 semanas de gestação numa baixadosagem de 100 mg/dia.

Comentários Finais

Todas as mulheres com o diagnós-tico de trombofilia devem ser refe-renciadas após o parto, à MedicinaInterna ou à Hematologia, para segui-mento a longo prazo, eventual con-trolo da anticoagulação oral, estudofamiliar e para avaliação de outrosriscos de doença cardiovascular.

Não existem dúvidas de que astrombofilias condicionam um aumen-

to de risco tromboembólico e de com-plicações da gravidez. Por outro lado,parece fraca a associação entre astrombofilias e as perdas precoces dagravidez, inferiores às 10 semanas degestação.

A nossa capacidade de predizerquais as mulheres trombofílicas emrisco de tromboembolismo e quaisdelas irão desenvolver complicaçõesna gravidez continua muito baixa. Émuito provável que a profilaxia comHBPM de mulheres com aborto recor-rente venha a revelar-se benéfica, ten-do em conta que se trata de um pro-blema de saúde pública e dessa formapossamos oferecer alguma esperançaàs mulheres afectadas e às suas famí-lias. Cada vez mais novas trombofi-lias hereditárias e adquiridas estão aser investigadas, pelo que alguns clí-nicos optam por fazer profilaxia emmulheres com aborto recorrente, quenão têm nenhum defeito trombofílicoidentificado. Por isso, serão necessá-rios mais ensaios clínicos para avaliara eficácia da anticoagulação e os efei-tos adversos materno-fetais dessa mes-ma terapêutica. Enquanto aguardamos,a nossa conduta deverá assentar nobom senso clínico e na experiência dosespecialistas.

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