Download - ADR Common Drug -Induced Organ Disorders
ADR common Drug -Induced Organ Disorders
ADR common Drug -Induced Organ Disorders
• Cardiovascular Disorders• Hematological Disorders• Renal Disorders• Liver Disorders
Cardiovascular Disorders
Cardiovascular Disorders
• Rate & Rhythm
Patient Complain Fatigue Dyspnea Othopnea Peripheral
Edema
RateNormal 60-100 beat/min
Tarchy >100 beat/min
Brady < 60 beat/min
Rhythm Regular vs Irregular
Cardiovascular Disorders
• Blood Pressure Patient Complain Dizziness Syncope Lightheadedness Headache• Miscellaneous Chest pain
Normal < 120/80 mmHg
Hyper >= 140/90 mmHg
Hypo < 90/60 mmHg
with symptom
Type of Drug-induced CVD• Disturbance on BP regulation
Hypertension Hypotension• Heart failure• MI• Rhythm disturbance• Myocarditis• Vasculopathy Vasculitis Vasospasm• Disturbance of Haemostatic balance
Common Abnormal EKG
Normal Range• P-R 120-200 millisecond• Q-T < 440 millisecond• Q-R-S < 100 millisecond
Hyper K+ T- wave สู�งมาก
S/E Spironolactone
Hyper K+ QRS abnormal
QRS abnormal No-signal
U wave สู�งผิดปกติTorsade de Pointes
Focus on DrugsNSAID Heart failure *** พบบ�อยที่��สู�ด Increase BP MI Mech. Decrease Renal Perfusion
Increase SNS activity Decrease Renal Blood flowIncrease contractility &Heart Rate Increase Renin release Increase Angiotensin II Na retention
Volume Overload/Edema
NSAIDs &CVD-ADR Risk Factor
• Patient factors : Heart, Renal Impair• Drug factor : High dose ,Interval of
Dosing ,Prolonged treatment ,PK/PD (long half life)
• CVD-ADR Risk : Naproxen < Diclofenac < Ibuprofen• Na Retention Effect: Selective Cox-2 = Non-selective Cox-2 (bz effect from PGE2)Dose & Duration ADR
Viagra (Sidenafil) & CVD-ADR
• Sidenafil (Inh.PDE5 Increase cGMP Decrease BP)
• Sidenafil+ Nitrates (:ISDN SL ) ควรให้�ห้�างก�น > 24 hr.(Sidenafil half life =3-5 hrs, duration = 4-6+
hrs.)
Alpha blocker (in BPH)
Suggest : Selective -Alpha Blocker (:Tamsulosin, Alsulosin)
จะไม่�ค่�อยลดค่วาม่ด�นโลหิ�ตม่ากน�ก
QT interval Prolongation
• Prolongation of Ventricular repolarization(cause arrhythmias,esp. torsades de pointes)• Factors Affecting QTc IntervalSex : women > menAge : elderly > youngElectrolyte imbalance :Hypo K ,Hypo MgPresence of CVDD/IGeneticsConcomitant use of dugs prolonging QTc
interval
Drugs causing QTc prolongation
• Astemizole• Terfenadine• Cisapride• Grepafloxacin• Gatifloxacin• Moxifloxacin• Sparfloxacin
• Erythromycin• Clarithromycin• Amiodarone• Procainamide• Quinidine• Sotalol• TCA• Antipsychotics
Mechanism of Drug-induced Arrhythmias
• Blocking of Na channel• Blocking of rectifier potassium channel (IKr)• Result:QT prolongation early after
depolarization + imhomogeneity of ventricular recovery Polymorphic ventricular tarchycardia Torsade de pointes
• Not cases of QTc prolongation will develop Torsade
• Torsade case mostly occurred when QTc> 500 ms• Symptoms of torsade :Dizziness,
lightheadedness, palpitations, presyncope, syncope
Typical Antipsychotic vs QTc ProlongationDrug
Low potency phenothiazinesChlorpromazine
ThioridazineMesoridazine
High potency phenothiazinesPerphenazineFluphenazine
PimozideButyrophenones
HaloperidolDroperidol
Risk
Rare or UncertainWorst
Problematic
Rare or UncertainRare or Uncertain
Worst
Rare or UncertainWorst
Management of Drug-induced QTc prolongation
• D/C culprit drugs immediately• Control the Arrhythmia by increasing the
heart rate .• Electrolyte abnormalities should be
corrected.• MgSO4 infusion may effectively terminate
arrhythmia ,even in presence of normal Mg levels.
• Antiarrhythmic drugs may worsen the problem and should be avoided
Myocarditis/Cardiomyopathy
• Clozapine is only drug implicated (incidence : 0.29%)
• Myocarditis occur relatively soon after therapy start (2.-3 wks)Histopathology suggests immunological process
• Cardiomyopathy :Time to onset =12 month• Signs/symptoms of
Myocarditis/CardiomyopathyShortness of breathDyspnea on exertionOrthopnea, paroxysmal dyspneaFatiguePeripheral edema
Myocardial Ischaemia• Adrenosine• Amphetamines• Beta-agonists• Caffeine• Dipyridamole• Ergotamine• Nifedipine(short
acting)• Theophylline• Thyroxine• Verapamil
• Fluorouracil• Vincristine• Vinblastine
Drug induced Hematological Disorders
Type of Hematological disorder
• AnemiaImpair erythropoiesis relate anemiaMegaloblastic anemiaHemolytic anemia (HA):G6PD, Immune typeMethemoglobinemia
• Neutropenia/Agranulocytosis Febrile neutropenia
• ThrombocytopeniaThrombotic thrombocytopenic purpura(TTP)
• Aplastic anemia• Pure red cell aplasia (PRCA)
Clinical course depends on
• สูภาวะที่างคลินกเดมของผิ��ป#วย (ห้ากภาวะโภชนาการด� จะเกดอาการไม�พ(งประสูงค)ช�ากว�า)
• ปรมาณยาแลิะระยะเวลิาที่��ได�ร�บยา (ในกรณ�ที่��เป,นชนด Dose dependent)
• ชนดของเซลิลิ)เม.ดเลิ/อดที่��เกดอาการไม�พ(งประสูงค)(ซ(�งม�อาย�ติ�างก�น)• ผิลิที่��เกดข(0นน�0นเกดที่��ระด�บ precursor ระด�บใดห้ากเป,นระด�บติ�นก.
จะสู�งผิลิเสู�ยมาก ห้ากเป,นช�วงปลิายก.สู�งผิลิไม�มากน�ก**ห้ากไม�น�บ ADR จากเคม�บ1าบ�ดถื/อว�า ADR ระบบน�0พบน�อย**พบมากในกลิ��มผิ��สู�งอาย�แลิะเด.ก**ห้ากเกดในผิ��ป#วยที่��ม�ภาวะผิดปกติที่างระบบเลิ/อดอย��แลิ�วจะเพ�ม
อ�ติราติายสู�งข(0นการพยากรณ)โรคไม�ด�
Drug induced Anemia 4 type
1. Impaired erythropoiesis related anemia
2. Anemia due to impair erythropoiesis
3. Megaloblastic anemia4. Hemolytic anemia
Impaired erythropoiesis related anemia
• เกดการกดไขกระด�กช��วคราว• Incidence , onset, severity จะข(0นอย��ก�บ
สูภาวะที่างคลินกเดมของผิ��ป#วย• Clinical feature ที่��บ�งบอกค/อ
*Hb,Hct ลิดลิง - +/ abnormal RBC indices*blood smear:less RBC +/- abnormal morphology (microcytic, microchromic,anisocytic)
Management
• ใหิ�ค่วาม่สำ�าค่�ญที่��การต�ดตาม่หิล�งจากได�ร�บยา• อาจจ�าเป็"นต�องใหิ�เล#อดหิาก Hb < 10 gm/dl
เน#�องจากเสำ��ยงก�บภาวะ Hypoxia• Erythropoietin ไม่�จ�าเป็"นต�องใช้�ในผู้'�ป็(วยที่��ไม่�
ร)นแรงเน#�องจากหิล�งหิย)ดยาอาการก+จะด�ขึ้-.นเอง• แต�อาจต�องรอค่อยเพื่#�อใหิ�กล�บม่าสำ'�สำภาวะป็กต�
Drug induced Megaloblastic anemiaMegaloblastic anemia (ภาวะซ�ดที่��ม�เม.ดเลิ/อดให้ญ่�กว�าปกติ การที่1างาน
ไม�ด�)สูาเห้ติ� 1.ยาที่1าให้�การสูร�าง DNA & RNA ผิดปกติ 2.ยาที่1าให้�เกดการขาด Vit B12 & Folic ซ(�งเป,นป5จจ�ยสู1าค�ญ่ในการเพ�ม
จ1านวนเซลิลิ) ได�แก�กลิ��มยา 1.Antimetabolites chemotherapy: MTX, 5-FU 2.Sulfa & Trimethoprim ** พบบ�อยในผิ��ป#วย HIV3.Anticonvulsant: Phenytoin, Barbiturate, Clinical feature ม�กค�อยๆเกดแลิะอาการไม�ร�นแรงIncidence , onset, severity จะข(0นอย��ก�บสูภาวะที่างคลินกเดมของผิ��
ป#วยPale, Blood smear: large RBC, Polynucleated PMNRBC indices:MCV > 115-120 fl ,BMA:large megaloblastอาจพบอาการแสูดงของการที่��ม� Vit B12& Folic ติ1�าได�
Management
• ไม�เร�งด�วน แติ�ให้�เน�นการป7องก�นแลิะติดติามภาวะเลิ/อดของผิ��ป#วย
ถื�าเกดจากยาที่1าให้�ขาด folic• Severe or High risk case Folinic acid
or rescuvolin• Mild to Moderate anemia Folic acid**Concern D/Iถื�าเกดจากยาที่1าให้�ขาด Vit B 12• Vit B 12 supplement 1-2 dose
Drug induced Methemoglobin anemia
• Hb-Fe2+ Hb-Fe3+ (Methemoglobin)
เกดภาวะ Tissue Hypoxia Oxidant Drug
Antimalarial Drug
Benzocaine
Clofazimine
Dapsone
Phenazopyridine
High dose Sulfa
Nitrate/Nitrite
Paraquat
•Serum methemoglobin >10%
•Anemia/Cyanosis
Management
Methylene blue
1-2 mg/kg over 5 min
If G6PDHemolytic ***
Drug induced Hemolytic anemia
Peripheral RBC destruction
Drug increase risk of hemolysis individual with heredity RBC defect :
Metabolic type Hemolytic anemia
Immune type Hemolytic anemia
Drug induce antibody against RBC
G6PD
Drug induced Hemological defect in
G6PD
Severity depends on
1.ชนดแลิะขนาดยา2 .ป5จจ�ยร�วมอ/�นๆ เช�นการติดเช/0อ3.ระด�บความร�นแรงของ G6PD deficiency level 4 ระด�บ
Clinical feature
RBC count,Hb.Hct
Indirect billirubin, % reticulo count
Blood smear:usually normochromic anemia, poikilocytic,spherocytic,
ติ�วเห้ลิ/องติาเห้ลิ/อง Dark urine
RBC แติก
Metabolic type Hemolytic anemia
X-link gene disorder 10% in black American, Asians, Mediteraneans
G6PD Def. Low Antioxidant Increase Methemoglobin RBC แติกง�าย
G6PD Deficiency
Drugs Able to Induce Hemolysis in G6PD-Deficient Patients
pentose phosphate pathway
Drug induced Immune type Hemolytic anemia•High affinity hapten type
[Drug-moiety on RBC]-Ab to RBC
(eg. High dose penicillin,tetracycline, tolbutamide)
•Innocent bystander reaction
[Drug-Ab]-RBC (eg.2nd 3rd Ceph.)
•Ag-Ab Immune cpx.
Auto against RBC (eg. Cefotetan, ceftriaxone)
Clinical feature-+/ ติ�วเห้ลิ/องติาเห้ลิ/อง - +/ Dark urine
RBC count ,Hb.Hct
Indirect billirubin,% reticulo count
Blood smear: normochromic anemia,poikilocytic,spherocytic,
•Slow onset
•moderate- severe Hemolytic
Immune type Hemolytic anemia
•sudden onset
•severe Hemolytic - +/ renal fail.
Management
• เลิ��ยงยาที่��ควรห้ลิ�กเลิ��ยงในผิ��ป#วย G6PD def.• ห้ย�ดยาที่��ที่1าให้�เกด Immune type Hemolytic
anemia แลิ�วเปลิ��ยนยาที่างเลิ/อกแที่น ห้�าม rechallenge
• ให้� PRC ห้าก Hb ติ1�ามากแติ�ควรระว�งห้ากให้�ในขณะที่�� Active อย��ถื�าม�แติกเพ�มอาจเกด renal failure เพ�มข(0นได�
• ประสูที่ธิผิลิการใช� steriod ใน Autoimmune ย�งไม�ช�ดเจน
Drug induced Neutropenia or Agranulocytosis
Leukopenia = WBC < 3000/µl
Granulocytopenia =granulocyte<1500/µl
Neutopenia =ANC< 1500/µl
Agraulocytosis =ANC < 500/µl
ANC = WBC [%N+%band]
(if band cell >= 10%)
ANC = WBC *%N
(if band cell <10%)
•Rapid onset (2-14 day) in direct toxic or hypersens
•Delay onset in Immune type(คร�0งแรก)•Drug attack peripherally mature
myeloid
•Hypersens
•Immun mediated reaction Infection
WBC, %N ลิดลิง
ห้ย�ดยา ใช�ยาให้ม�ที่��โครงสูร�างแติกติ�าง
Mech.
Clinical Features
management
Drug induced Thrombocytopenia
Mech.1.Direct toxic to thrombopoiesis/
peripheral platelet2.Immunoreaction to peripheral
plateletHapten-type Rx(Heparin, abciximab)Innocent bystander type (quinidine
high dose)Drugs induced Ab against platelet**Other factors: heavy alcohol,hepatic disease
•Impair coagulation•ห้ากม�ป5ญ่ห้าเลิ/อดออกอย�� ภาวะโรคก1าเรบได�•ความเสู��ยงเพ�มข(0นในผิ��ป#วยที่��ใช�ยากลิ��ม Anticoagulant
Clinical Feature•Plt.count < 100,000/µl(normal:150,000-300,000/µl)•If < 50,000 spontanous bleeding•Sign of Impair coagulation(petechia,bruisebleeding)
•ห้ย�ดยาที่��สูงสู�ย•ให้�เกลิ.ดเลิ/อด (ห้ากเกดจาก immuneไม�ม�ประโยชน))•ห้�าม rechallenge(immune)•ระว�ง IM,SCbleeding
management
Heparin induced Thrombocytopenia (HIT)• Incident 0.3- 0.7%
• Course of reaction: 2 type • HIT type I: mild, reversible, non- immune
type (onset 2-4 days) due to platelet clump
• HIT type II :Severe immune mediated (onset 5-10 day(1st exposure) Next timerapid) **concern Hep-lock,catheter
Heparin induced Dual Thrombocytopenia /Embolism
Platelet-Heparin-PF4
IgG +
Immune complex-Platelet
Platelet-Heparin-PF4
IgG
Thrombocytopenia
Thrombosis
Stroke, arterial occlusion*
*HEP treatment failure ?
Splenic macrophages
Incidence 75-88%
LMWH induced Thrombocytopenia
•Incidence < Heparin
•Mech:~ HIT
•LMWH: Not recommend to use alternative in pt. HITAbciximab induced Thrombocytopenia•Incidence :Abciximab alone < 1%,Hep alone 0.3-0.7% ,Abciximab+Hep 1.3-1.6%•Mech:Non-immune dose-dependent Hapten-type: [Abciximab-GPIIb/IIIa]-Ab
Thrombocytopenia
Drug Induced Thrombotic Thrombocytopenic Purpura (TTP)
5 Cardinal Features
•Thrombocytopenia
•Microangiopathic hemolytic anemia RBC fragment & organlesion
•Neurological changes
•Progressive renal failure
•Fever
Incidence 3.7 cases/1 million/year
Mortality rate 10-20%
Onset < 1 mo.
(not relate to pre-treatment plt.level)
Drug induced TTP•Ticlopidine/ Clopidogrel•Penicillin•Some antineoplastics•Oral contraceptive drugs
•ห้ย�ดยา•ให้� plasma ไปจน recovery
management
Drug Induced Aplastic anemia•BM suppression rapid & seriously impair hematopoiesis
•Cardinal feature = 2 from 3 defects with BM aplasiaClinical feature•Sign & symptom of anemia,granulocytopenia,thrombocytopenia depending on affected cell line•BM aspiratehypocellular•10-40% died from complication (2/3bac./fungal inf.) •Massive bleeding•Onset:variable av.~6-8 wk. usually after drug D/C
Mech.•Dose dependent,reversible direct damage•Idiosyncratic possibly from toxic metabolite•Immune Type AA
Incidence :0.5-7.8 cases/million/year(25-50% drug)
WBC <3,000, Plt. <50,000 Hb<10 g/dl, Reticulocyte<30,000
Drug Induced Aplastic anemia
•ห้ย�ดยาที่�นที่�•Supportive treatment similar to anemia, thrombocytopenia & agranulocytosis•Major treatment to BM aplasia including 1.immunosuppressant: methyprednisolone 1-2 mg/kg in severe case or > 45 years 2.Alternative treatments: ATG , ALG, Cyclosporin, androgen
management
Drug induced Pure Red Cell Aplasia (PRCA)PRCA = Anemia that affect only erythroid cell
line Condition induce PRCA
•Autoimmune disease.
•Viral infection:Hepatitis B, Parvovirus B19
•Immunocompromise status
•Post-transplantation
•Neoplasm:Thymus carcinoma, B-LL
•Folic acid Def.
•PRCA inheritant
Drug induce PRCA
•Immunosupressive ag.
•Antiviral drugs
•Anti-infective ag.
•Anticonvulsants
•Drug related to Folic acid def.
•Erythropoetin like products:
• EPOα>β
•Other:Alloprinol, α-methyldopa
Drug induced Pure Red Cell Aplasia (PRCA)Clinical feature
Reduction of RBC count ,Hb, Hct, reticulocyte count < 1%+/- moderate granulocytopenia or thrombocytopeniaNormal or Low billirubinBlood smear: less cells may be smallBM aspirate: hypocellular erythroid cellsMech.•Hypersensitivity•Direct toxic to erythroid cell line•Immune induction Immune cpx.of drug/metabolite(eg.EPO α Hapten (eg.diphenylhydantoin)*may be Folic def. to induce aplastic crisis
•ห้ย�ดยาที่��สูงสู�ยเพ/�อก1าจ�ดป5จจ�ยเสู��ยง•Blood cell supplement maintain O2 supply
•ติ�องรอเวลิาในการกลิ�บสู��สูภาวะปกติ(ว�น-สู�ปดาห้))
management
Drug induced renal and Liver disorder are coming soon ^^”