ADRENAL BEZ HASTALIKLARI
ADRENAL GLAND
•Korteks ve medulladan oluşur.
•Adrenal korteks fetal hayatın 4-6. haftasında ürogenital kabarıktan mezodermden gelişir.
•Medulla ise nöral krest kökenlidir.
•İntrauterin 7-9. haftalarda fetal hipofiz ACTH salınımına başlamaktadır.
ADRENAL GLAND
• Adrenal korteks üç majör steroid üretir.
1- glukokortikoid (kortizol)
2-mineralokortikoid(aldosteron)
3-seks steroidleri (Dehidroepiandrosteron(DHEA), DHEA sulfat
(DHEAS), Androstenedion(ASD))
Karbon atom sayılarına göre sınıflandırılmışlardır.
• C19 steroidler C18 ve C19 da metil grubu içerirler.C19 steroidler C17 de keton grubu içerirler. Ve 17 ketosteroid olarak tanımlanırlar.C19 steroidler androjenik aktivite gösterirler.
ADRENAL GLAND
• C21 steroidler C20 ve C21 olan iki karbon yan zincir içerirler. C21 steroidler ise 17. pozisyonda hidroksil grup içerdiklerinden 17 OH kortikosteroidler olarak adlandırılırlar.C21 steroidler hem glukokortikoid hem de mineralokortikoid özellik gösterirler.
Korteksin fonksiyonları
• Su-tuz metabolizması
• Protein –karbonhidrat metabolizması
• İkincil cinsiyet karakterinin gelişmesi ve sürdürülmesi
• Vücudun iç ve dış çevreye uyabilmesi
• Yaşam idamesi için elzemdir.
Korteks
1- Z. Glomeruloza: Korteksin %10 nunu mg
Aldesteron salınımından sorumlu
2- Z. Fasikülata • Korteksin %70 ni oluşturur
• Lipidden zengin hücrelerin oluşturduğu kordonlar
• ACTH nın kontrolündedir
• Glukokortikoidleri yapar
– Glukoneogenez
– Kc de glikojen depolanması
– İltihabi cevabın baskılanması
– Lenfoid dokuda atrofi
3- Z. Retikülaris: • Korteksin %20 sini oluşturur
• Eozinofilik boyanan fosfataz ve RNA içeren yoğun hücrelerin oluşturduğu
kompakt hücrelerden oluşur.
• Androjenik cinsiyet hormonlarının yapıldığı yerdir.
• Protein sentezini artırır.
• Olağandışı uyarı alınca glukokortikoidler buradan da sentezlenir
• Lipid en fazla z. fasikülata da vardır
• ACTH verilince fasikülatının alt kısımları lipid içeriğini kaybeder, retikülarise
benzer kompakt yapı oluşturur
Adrenal Korteksten Salgılanan Steroidler
1.Glukokortikoidler;Kortizol salgılanması
esas olarak hipofiz önlobundan salgılanan
ACTH tarafından kontrol edilir.
2. Mineralokortikoid olan Aldosteron-21C’lu
Aldosteron un salgılanmasında ACTH nin
katkısı ikinci planda kalır. Anjiyotensin,
potasyum duzeyi, vazopresin gibi fizyolojik
aktive edici etkenler ve atriyel natriuretik
peptid, dopamin ve somastatin gibi inhibitor
etkenler rol oynarlar.
Glukokortikoidler, hemen hemen bütün
etkilerini vücutta genis dagılım gösteren
glukokortikoid reseptorleri aracılıgıyla
gösterirler.
Glukokortikoid reseptörleri,nükleer resep-
tör superfamilyasının bir üyesidirler.
GLUKOKORTIKOID ĠLAÇ TÜRLERĠ DOGAL GLUKOKORTIKOIDLER : Hidrokortizon (kortizol)
İnsanda dogal glukokortikoidlerin en önemlisidir.
Hidrokortizon asetat:
112mg = 100mg hidrokortizonla esdegerdir.
Hidrokortizon hidrojen süksinat (hemisüksinat)
Kortizon asetat:
Kortizon K.C. de hidrokortizon’a dönüsür. Bu nedenle lokal
uygulamalarında etkisizdir. Oral yoldan etkisi,
absorpsiyonunun daha hızlı olması nedeniyle hidrokortizona
göre daha çabuk baslar
SENTETIK GLUKOKORTİKOİDLER :
Dogal glukokortikoidlerin aksine mineralokortikoid
etkinligi çok düsük veya hemen hemen hiç olmayan
yeni glukokortikoidler sentez edilmistir.
Adrenal korteks hormonlarının etkileri
MĠNERALOKORTĠKOĠDLER
(Aldosteron
11-deoksikortikosteron
Kortikosteron
Kortizol)
Böbrek
•Sodyum geri emilimi
•Potasyum atılımı
ADRENAL ANDROJENLER
Pubik ve aksiller
tüylenme
Adrenal korteks hormonlarının etkileri
GLUKOKORTĠKOĠDLER
Metabolik
Etkiler
•Glukoneogenez
•Lipoliz
•Proteoliz
Kardiyovasküler
etkiler
Pozitif inotrop etki
Büyüme
Fazlalığı büyümeyi
Ġnhibe eder
Ġmmünolojik
Ġnflamasyonu
baskılar
Kemik
Osteoporoz
Hipokalsemi
hipofosfatemi Sinir sistemi
Ġştah artışı
Duygusal değişkenlik
Öfori
Ġyi hissetme
Konjenital adrenal hiperplazi
Adrenal bezde steroid biyosentezi
21 hidroksilaz 21 hidroksilaz
11-beta hidroksilaz 11-beta hidroksilaz
17 hidroksilaz
17 hidroksilaz
17 hidroksilaz
17 hidroksilaz
3β hidroksi steroid
dehidrogenaz
3β hidroksi steroid
dehidrogenaz
Aldosteron
sentaz
Östron
Östradiol
Aromataz
Aromataz
• Konjenital adrenal hiperplazi (KAH), kortizol sentezini sağlayan enzimlerin konjenital eksikliği sonucu oluşan, otozomal resesif kalıtımla geçen ve sık görülen metabolik ve endokrin bir hastalıktır.
21 hidroksilaz eksikliği: • KAH vakalarının %90’ına neden olur. • 21 hidroksilaz enzimini kodlayan genin iki ayrı formu
mevcuttur; • aktif gen (CYP21) • psödogen (CYP21P). Her iki genin, hatalı eşleşme ve eşdeğer olmayan
çaprazlaşmaları ve DNA dizisinin intergenik rekombinasyonu sonucu psödogende doğal bulunan mutasyonlar aktif gene aktarılır.
• Mutasyonların %90’ı bu şekilde olurken %10’u “de novo” oluşur.
• Vaka serilerinde delesyon (%8-36), CYP21/CYP21P büyük
gen konversiyonları (%3-15), duplikasyon (%2-9), nokta mutasyonları (%36-86) değişik oranlarda verilmiştir.
• 1/15.000-20.000
• Tipleri
– Tuz kaybettirici tip (%75)
– Basit virilizan (%25)
– Non-klasik (1/1000)
21 hidroksilaz eksikliği: Klasik
21 hidroksilaz eksikliği
Üretilemez
Tuz kaybettirici tip
• Prekürsörler artmıştır.
• ACTH yüksektir.
• Adrenal hiperplazi vardır (ACTH )
• 17-OH progesteron ve progesteron artar.
• Enzim aktivitesi hiç yoktur.
Klinik bulgular: Tuz kaybettirici tip
Aldosteron ve kortizol eksikliği bulguları (ilk 2 haftada ortaya çıkar)
Progresif kilo kaybı
Anoreksi
Kusma,dehidratasyon
Güçsüzlük
Hipotansiyon
Hipoglisemi
Hiponatremi
Hiperkalemi
Şok, aritmi, ölüm
Klinik bulgular: Basit virilizan tip
• Aldosteron az da olsa sentezlenir (ilk 2 yılda ortaya çıkar)
– Kızlarda virilizasyon (dış genital yapı ambigous genitalya, inmemiş testisli erkek görünümündedir)
– Erkeklerde peniste büyüme, skrotal hiperpigmentasyon
Enzim aktivitesi düşüktür.
Klinik bulgular: Basit virilizan tip
• Doğumdan sonra (erkeklerde yaklaşık 18. ay)
Erken pubik ve aksiller tüylenme.
Penis boyutlarında artış.
Akne.
Hızlı boy uzaması.
Kemik yaşının ilerlemesi.
• Kızlarda dış genital yapının anormal olması nedeniyle doğumda tanı konulabilir.
Geç başlangıçlı 21 hidroksilaz eksikliği
• Enzim aktivitesi normalin %20-60’ı düzeyindedir.
• Doğumdan sonra herhangi bir zamanda belirti verebilir.
• Androjen fazlalığı bulguları olur.
– Akne
– Hirsutizm
– Menstrüel düzensizlik
– Kemik yaşı ileriliği, hızlı büyüme
– Epifizlerin erken kapanması
– İnfertilite (kızlarda)
21 hidroksilaz eksikliğinde tanı
Düşük
Artmış
Prenatal
tanısı
mümkündür.
• Prenatal tanı ile ilgili ilk çalışmalar 17OH progesteron düzeyleri ve HLA tiplendirilmesi ile başlamış olup tanı zorluğu nedeniyle direk DNA analizi yapılmaktadır.
• Gebeliğin 4. haftasından itibaren Dx 20mg/kg/gün verilir ve 9-11. haftalarda coriyonik villus biopsisi veya 2. trimesterde amniosentez”yapılır PCR ile fetus cinsiyeti ve hasta olup olmadığına bakılır.
Erkek ve hasta olmayanda DX tedavisi kesilir.
Hasta dişilerde doğuma kadar Dx verilir.
TEDAVİ: Tuz kaybı olan olgularda akut adrenal kriz tedavisi(Iv izotonik
sodyum klorür ve hidrokortizon) verilir.
İdame tedavisinde ise
aşırı ACTH salınımını baskılamak,
hiperplazik surrenali baskılamak,
aşırı androjen yapımını durdurmak ve
virilizasyonun ilerlemesini durdurmak için yapılır.
Oral HK 10-15mg/m2/gün olacak şekilde 2-3 doz şeklinde verilir.Stress durmlarında doz 2-3 misli arttırılabilir.
Tuz kaybetiren formda fludrokortizon 0.1-0.2 mg/gün kulanılır. 1-2 gram/gün tuz eklenmelidir.
• Sıvı tedavisi defisit ve idameyi kapsar.
• Öncelikle 10-20ml/kg %0.9NaCl tedavisi verilir. Daha sonra %5Dekstroz içinde %0.9 NaCl ile devam edilir.
• HK 100mg/m2/gün veya prednizolon 20-25 mg/m2/gün dozunda Iv verilir.Toplam dozun dörtte biri Iv puşe geri kalanı infüzyon şeklinde verilir.Doz günlük olarak %25 azaltılarak devam edilir.
• Mineralokortikoid olarak 9 alfa florohidrokortizon 0.1-0.15mg/gün 2 doz şeklinde verilir.
21 hidroksilaz eksikliği:
• Yenidoğan Taraması
Erkek cinsiyette 21 OHlaz enzim eksikliği adrenal kriz ortaya çıkana kadar fark edilmeyebilir. Olguların tanısınını geç kalınmaması adına Amerika'da pek çok eyalette yenidoğan tarama programına alınmıştır.
• Taramada 17 OH progesteron düzeyi bakılmaktadır.
11-beta hidroksilaz eksikliği
Enzim geni olan CYP11 B1, kromozom 8q21-q22 de bulunur.
Japonya ve Fransa’da 11 hidroksilaz eksikliğine bağlı KAH vakalarında CYP11 B1/CYP11 B2
hibrid geni bulunmuştur.
11-beta hidroksilaz eksikliği
• KAH lı olguların %5-8’ini yapar.
• Sıklığı1/100000 dir.
• Prenatal tanı için amniotik sıvıda 11Deoksikortizol düzeyi yada moleküler genetik çalışması yapılmalıdır.
• Tedaide HK ve hyTA’a yönelik K tutucu diüretik(spiranolakton) ve nifedipin verilebilir.
11-beta hidroksilaz eksikliği
11-beta hidroksilaz eksikliği
• Hafif-orta derecede hipertansiyon (11-deoksikortikosteronun mineralokortikoid aktivitesinden kaynaklanır).
• Androjen fazlalığı bulguları.
– Kızlarda virilizasyon.
– Somatik büyümede hızlanma.
• Adrenal yetersizlik bulgusu olmaz.
• 3 beta hidroksisteroid dehidrogenaz eksikliği:
• Bu enzimin iki izoenzimini kodlayan HSD3 B1 ve HSD3 B2
genleri kromozom 1p13.1’te bulunur.
• Hastalığın ağır (tuz kaybı) ve basit tipinde mutasyonlar tanımlanmıştır.
3-beta hidroksisteroid dehidrogenaz
Klinik bulgular
• Kortizol ve aldosteron eksikliği (yenidoğan döneminde) bulguları.
• Kızlarda dış genital organda hafif virilizasyon
(artmış DHEA) • Geç başlangıçlı tip
– Prematür pubarş – Hirsutizm – Adet düzensizliği – Erkeklerde yetersiz
virilizasyon
3-beta hidroksisteroid dehidrogenaz
• 17 hidroksilaz eksikliği:
17 hidroksilaz enzimini kodlayan CYP17 geni, kromozom 10q24-q25’te bulunur.
Yirmiden fazla genetik defekt tanımlanmıştır.
17-hidroksilaz eksikliği
17-hidroksilaz eksikliği: Tanı
Adrenal yetersizlik yok (deoksikortikosteron etkisi).
Hipertansiyon
Hipokalemi (aldosteronun etkisiyle)
Sekonder cinsiyet karakterlerinin gelişmemesi.
– Hipergonadotropik hipogonadizm
– Düşük androjen
– Düşük östrojen düzeyleri
• Konjenital lipoid adrenal hiperplazi (KLAH):
• Kromozom 15q23-q24’te bulunan CYP11 A geninde kompound heterozigot mutasyon tanımlanmıştır.
• Kromozom 8p11,2 de bulunan StAR geninde mutasyon saptanmıştır.
• Çoğunluğu Japonlarda bildirilmiş çok nadir bir hastalıktır.
• Tüm steroidogenez bozulmuştur.
• Adrenal korteks ve gonadlarda kolesterol birikir.
Konjenital lipoid adrenal hiperplazi
• StAR; Steroidogenik akut Regulatuvar Protein; kolesterolün dış mitakondriyal membrandan iç mitakondriyal membrana geçişini sağlayan bir proteindir.Bu protein sentezini sağlayan genlerde defekt olunca kolesterol içeri alınamaz ve sonuçta hiçbir hormon biyosentezi oluşamaz.
• Bazı olgularda P450scc geninde defektler saptanmıştır.
• Plesental steroid sentezinde StAR proteinine gereksinim olmadığından prenatal ölüm beklenmez.
Konjenital lipoid adrenal hiperplazi
Erken çocukluk döneminde kaybedilirler.
Tuz kaybı olur.PRA yüksektir.
Adrenal hipoplazi ile karışabilir.
Herzaman görünümleri dişidir. Androjen sentezlenemez.Gonadlarda biriken kolesterol nedeniyle over granulosa hücre yıkımı olur ve gonadlar devre dışı kalarak Hipergonadotropik hipogonadizm gelişir.
Görüntüleme tekniklerinde masiv adrenal büyüme vardır.
P450 OKSĠREDÜKTAZ EKSĠKLĠĞĠ
P450 oksiredüktaz (POR) enzimi; CYP17 ve CYP21 başta olmak üzere
tüm sitokromp450 enzim aktivasyonu için gereklidir.
Geni 7. kromozomun q11.3 bölgesinde lökalizedir.
Komplet ve parsiyel enzim eksikliği olabilir. Komplet formunda tüm
hormon biyosentezi bozulurken parsiyel eksikliklerinde ise yetersiz
maskülinizasyon ve kızlarda virilizasyon gözlenir.
Plesental aromotaz aktivitesi de azalır böylece maternal virilizasyon
ve dişi fetusda virilizasyon gözlenir.
P450 OKSĠREDÜKTAZ EKSĠKLĠĞĠ
Bu enzim eksikliğinde bazı konjenital anomaliler beraber gözlenebilir. Bu
tabloya Antley- Bixler Sendromu denir. Bu anomalilier şunlar olabilir;
Koanal atrezi
Frontal bossing
Orta yüz hipoplazisi
Piropitozis
Kardiyak ve renal anomaliler
Humeroradiyal sinositoz
Kamptodaktili
İnce parmaklar
Dar iliak kanat
Femur eğriliği
Adrenal bezde steroid biyosentezi
21 hidroksilaz 21 hidroksilaz
11-beta hidroksilaz
11-beta hidroksilaz
17 hidroksilaz
17 hidroksilaz
17 hidroksilaz
17 hidroksilaz
3β hidroksi steroid
dehidrogenaz
3β hidroksi steroid
dehidrogenaz
Aldosteron
sentaz
Östron
Östradiol
Aromataz
Aromataz
P450 OKSĠREDÜKTAZ EKSĠKLĠĞĠ
P450 OKSĠREDÜKTAZ EKSĠKLĠĞĠ
Tanı
17 OH progesteron
SERUM 17 OH pregnenalon ARTAR
21 deoksikortizol
Pregnandiol
ĠDRAR Pregnantriol ARTAR
Kortikosteron
metabolitleri
Ayrıca Ġdrar kortizolü düşer
P450 OKSĠREDÜKTAZ EKSĠKLĠĞĠ
Ayırıcı tanıda;
Maternal ve fetal virilizasyona yol açabilen gebelik luteomasını düşünmelidir.
Ayrıca konjenital adrenal hiperplaziyide (öz 21 OHlaz eksikliği) ekarte etmek gerekir.
ALDOSTERON SENTAZ EKSĠKLĠĞĠ
Enzimi kodlayan CYP1B2 gen mutasyonundan kaynaklanır.
Kortikosteron aldosterona dönüşemez.
Kortizol biyosentezi normaldir.
Aldosteron eksikliği bulguları geç çocukluk dönemine kadar
tanınmayabilir. Olguların hiçbiri 21OHlaz enzim eksikliğine bağlı KAH
‘nin tuz yitimi olan formu kadar ağır değildir. Bazen geç çocukluk
döneminde büyüme gelişme geriliği ile başvurabilirler.
Hiponatremi
Hiperkalemi
Aldosteron düzeyinde düşüklük ile karakterizedir.
18OHkortikosteron düzeyinde artış
PRA yüksekliği
Tedavide mineralokortikoid verilmelidir.(fludrokortizon 0.05-0.3
mg/gün ve/veya Na klorid) Ġzlemde PRA’nın normal düzeyde tutulması
tedavinin doğru olduğunu gösterir.
Adrenal bezde steroid biyosentezi
21 hidroksilaz 21 hidroksilaz
11-beta hidroksilaz
11-beta hidroksilaz
17 hidroksilaz
17 hidroksilaz
17 hidroksilaz
17 hidroksilaz
3β hidroksi steroid
dehidrogenaz
3β hidroksi steroid
dehidrogenaz
Aldosteron
sentaz
Östron
Östradiol
Aromataz
Aromataz
ALDOSTERON SENTAZ EKSĠKLĠĞĠ
92. Aşağıdaki enzimlerden hangisinin eksikliğinde, kızlarda aşırı virilizasyon, erkeklerde ise yetersiz maskulinizasyon ortaya çıkar?
A) 3β -hidroksisteroid dehidrogenaz
B) 17α-hidroksilaz
C) 11β -hidroksilaz
D) 21-hidroksilaz
E) 5 alfa -redüktaz 2007 ekim
92. Aşağıdaki enzimlerden hangisinin eksikliğinde, kızlarda aşırı virilizasyon, erkeklerde ise yetersiz maskulinizasyon ortaya çıkar?
A) 3β -hidroksisteroid dehidrogenaz
B) 17α-hidroksilaz
C) 11β -hidroksilaz
D) 21-hidroksilaz
E) 5 alfa -redüktaz
92. Aşağıdaki enzimlerden hangisinin eksikliğinde hipertansiyon, hipokalemi ve yetersiz virilizasyon
görülür?
A) 17α-hidroksilaz / 17-20 liyaz
B) Kolesterol dezmolaz
C) Aldosteron sentaz
D) 3β-hidroksisteroid dehidrogenaz
E) 11-hidroksilaz
92. Aşağıdaki enzimlerden hangisinin eksikliğinde hipertansiyon, hipokalemi ve yetersiz virilizasyon
görülür?
A) 17α-hidroksilaz / 17-20 liyaz
B) Kolesterol dezmolaz
C) Aldosteron sentaz
D) 3β-hidroksisteroid dehidrogenaz
E) 11-hidroksilaz
2008 mayıs
97. Altı yaşında bir kız çocuk belirgin klitoral büyüme ve komplet labial füzyon nedeniyle getiriliyor. Yapılan
muayenede çocuğun boy yaşının 8.5 yaş, kemik yaşının 13 yaş ile uyumlu olduğu saptanıyor.
Bu çocukta öncelikle aşağıdakilerden hangisi düşünülmelidir?
A) Lipoid konjenital adrenal hiperplazi
B) 17α-hidroksilaz eksikliği
C) 11β-hidroksilaz eksikliği
D) Tuz kaybettiren tip 21-hidroksilaz eksikliği
E) 3β-hidroksisteroid dehidrogenaz eksikliği
Aralık 2008
97. Altı yaşında bir kız çocuk belirgin klitoral büyüme ve komplet labial füzyon nedeniyle getiriliyor. Yapılan
muayenede çocuğun boy yaşının 8.5 yaş, kemik yaşının 13 yaş ile uyumlu olduğu saptanıyor.
Bu çocukta öncelikle aşağıdakilerden hangisi düşünülmelidir?
A) Lipoid konjenital adrenal hiperplazi
B) 17α-hidroksilaz eksikliği
C) 11β-hidroksilaz eksikliği
D) Tuz kaybettiren tip 21-hidroksilaz eksikliği
E) 3β-hidroksisteroid dehidrogenaz eksikliği
Aralık 2008
93. Karyotipi 46,XX, gonadları over, dış genitalyası virilize olan bir bebekte ön tanı aşağıdakilerden hangisidir?
A)5α-redüktaz eksikliği
B)Ovotestiküler sendrom
C)Mikst gonadal disgenezis
D)17α-redüktaz eksikliği
E)21-hidroksilaz eksikliği
2011 temmuz
93. Karyotipi 46,XX, gonadları over, dış genitalyası virilize olan bir bebekte ön tanı aşağıdakilerden hangisidir?
A)5α-redüktaz eksikliği
B)Ovotestiküler sendrom
C)Mikst gonadal disgenezis
D)17α-redüktaz eksikliği
E)21-hidroksilaz eksikliği
2011 temmuz
93. Kuşkulu genitalyası olan bir bebekte fizik muayenede iki taraflı gonadlar palpe edilemiyorsa öncelikle aşağıdakilerden hangisi düşünülmelidir?
A) 5α-redüktaz eksikliği
B) Mikst gonadal disgenezi
C) Ovotestiküler sendrom
D) Komplet androjen rezistan sendromu
E) Konjenital adrenal hiperplazi
2009 mayıs
93. Kuşkulu genitalyası olan bir bebekte fizik muayenede iki taraflı gonadlar palpe edilemiyorsa öncelikle aşağıdakilerden hangisi düşünülmelidir?
A) 5α-redüktaz eksikliği
B) Mikst gonadal disgenezi
C) Ovotestiküler sendrom
D) Komplet androjen rezistan sendromu
E) Konjenital adrenal hiperplazi
2009 mayıs
94. Karyotipi 46,XX olan bir bebekte dış genital organda saptanan virilizasyonun en olası nedeni aşağıdaki enzim eksikliklerinden hangisi olabilir?
A) 17-hidroksilaz B) 21-hidroksilaz
C) 20-22 desmolaz D) 18-hidroksilaz
E) 5α-redüktaz
2009 mayıs
94. Karyotipi 46,XX olan bir bebekte dış genital organda saptanan virilizasyonun en olası nedeni aşağıdaki enzim eksikliklerinden hangisi olabilir?
A) 17-hidroksilaz B) 21-hidroksilaz
C) 20-22 desmolaz D) 18-hidroksilaz
E) 5α-redüktaz
2009 mayıs
3 aylık bir bebek ambigus genitalye nedeni ile getiriliyor.
Annede gebelik sırasında kıllanma artışı ve ses kalınlaşması olduğu belirtiliyor. Laboratuvar tetkiklerinde 17 OH progesteron düzeyi 35 ng/ml bulunan bebekte kraniosinositoz saptanıyor. Bu bebek için en olası tanı aşağıdakilerden hangisidir.
A) 21-hidroksilaz eksikliği
B) 17-hidroksilaz eksikliği
C) Lipoid konjenital adrenal hiperplazi
D) 3 beta hidroksisteroid dehidrogenaz eksikliği
E) P450 oksiredüktaz eksikliği
2010 ekim
3 aylık bir bebek ambigus genitalye nedeni ile getiriliyor. Annede gebelik sırasında kıllanma artışı ve ses kalınlaşması olduğu belirtiliyor. Laboratuvar tetkiklerinde 17 OH progesteron düzeyi 35 ng/ml bulunan bebekte kraniosinositoz saptanıyor. Bu bebek için en olası tanı aşağıdakilerden hangisidir.
A) 21-hidroksilaz eksikliği
B) 17-hidroksilaz eksikliği
C) Lipoid konjenital adrenal hiperplazi
D) 3 beta hidroksi steroid dehidrogenaz eksikliği
E) P450 oksiredüktaz eksikliği
2010 ekim
CUSHĠNG SENDROMU
Cushing sendromu (CS) glukokortikoid aşırılığını tanımlamaktadır.
Hipofizde ACTH’ın aşırı üretilmesinden oluşan hiperkortizolizme Cushing
hastalığı denir. ACTH salınımı ekstrapituuter kaynaklı ise ektopik ACTH
sendromu denir. Cushing hastalığı çocuklarda erişkinlere göre daha sıktır.
7yaşdan daha büyük çocuklarda Cushing sendromunun ensık nedeni
Cushing hastalığıdır.
7 yaşdan daha küçüklerde ise adrenal tümörler predominanttır.
Cushing sendromunun (CS)diğer nedenleri
Adrenal adenom
Adrenal karsinoma
Multinodüler adrenal hiperplazi
İatrojenik CS ile diğer tüm nedenler den ayırt edilmelidir.
İatrojenik Cushing sendromunda çeşitli nedenlerle
(örn.malignensilerin tedavisinde) ekzojen yolla olgular
suprafizyolojik dozlarda glukokortikoid almaktadır,bu
durumun klinik yansıması İatrojenik CS’dur.
CUSHĠNG SENDROMUNDA KLĠNĠK BULGULAR
Santropedal obezite
“Moon-face “ yüz görünümü
Buffalo-hump
Baş ağrısı
Pletore
Karında mor renkli sitrialar
Hirsutismus
Akne
Hipertansiyon
Büyüme geriliği
Gecikmiş puberte ,amenore
İmmünodepresyon
Sık enfeksiyon
Glukoz intoleransı,diabet
Yara iyilleşmesinde gecikme
Emosyonel instabilite
Hiperkalsüri
Osteopeni,osteoporoz
Tanı
Serum kortizol düzeyi yükselir. (Sabah kortizol>25µg/dl; ACTH>50 pg/ml)
Diurnal ritm kaybolur.( Normalde kortizol salınımı gün boyunca farklılık
gösterir. Sabah en yüksekkensabah kortizolü yüksek akşam sabaha göre %50-70 düşmelidir)
24 saatlik idrarda 17OH kortikosteroid ile serbest kortizol artar.
Klinik ve yukarıdaki bulgular varsa hastada;
HİPERKORTİZOLİZM düşünülür.
Düşük doz deksametazon testi yapılır.
(Gece 25-30µg/kg oral Dx verilir. Sabah kortizolü 5 µg/dl’nin altına inmeli.CS’da baskılanma olmaz.)
CS tanısı alan olgulara ACTH ile değerlendirildiğinde;
ACTH suprese ise;kortizol salan tümör
ACTH çok yüksekse;ACTH salan tümör
ACTH N veya hafif yüksekse; Hipofizer ACTH salan adenom
Yüksek doz deksametazon testi yapılır.
(30-120 µg/kg24 sa 4 doza bölünmüş Dx verilir.)
Kortizol baskılanmazsa;Kortizol salan tümör Ektopik ACTH salan tümör Kortizol baskılanabilmişse; Hipofizer ACTH salan
adenom
Tedavi; Cushing hastalığında tedavi cerrahidir.(Transsfeinodal tümör rezeke
edilir).Preop adrenal steroid sentez inhibitörleri ketakanozol
,aminoglutetimid verilebilir.Siproheptadin seratonin antogonistidir. Santral
ACTH salınımını baskılar.
Ektopik ACTH salan tümörlerde surrenalektomi
Beniny adrenal adenomlarda unilateral surrenalektomi
Adrenalektomi operasyonu sonrası hipofizer ACTH salınımına bağlı hipofizde
adenom ve hiperpigmentasyon gelişebilir. Buna Nelson sendromu denir.
Adrenokortikal kanserlerde metestaz (öz akciğer ve karaciğere)sıktır ve
prognoz kötüdür.
Konjenital adrenal hipoplazi
Adrenolökodistrofi
Adrenal içine kanama
Addison hastalığı (kronik adrenal yetersizlik)
Wolman hastalığı
Mitokondrial hastalıklar
Edinsel immun yetmezlik
İyatrojenik
İzole glukokortikoid yetersizliği
İzole mineral kortikoid eksikliği
Psödohipoaldosteronizm (aldosterona direnç)
Hiporeninemik hipoaldosteronizm
Adrenal korteks yetmezliği-Primer adrenal yetmezlik
Adrenal korteks yetmezliği-Sekonder
Hipopitüitarizm
Glukokortikoid tedavisinin ani kesilmesi
ADRENOKORTĠKAL YETMEZLĠK
A)Konjenital (Kalıtımsal)
B)Akkiz
A)KALITIMSAL NEDENLER;
1-Konjenital adrenal hiperplazi (21OHlaz,lipoid adrenal hiperplazi,3beta OHSDH
enzim defektleri aldosteron ve kortizol üretemezler)
2-Konjenital adrenal hipoplazi DAX1 gen mutasyonu, Duchenne musküler distrofi,Gliserol kinaz eksikliğiile birliktelik gösterebilir.
Doğumdan sonra beslenme güçlüğü, kusma, ishal, sonrasında taşikardi, siyanoz, hiperpreksi, ve hızlı solunum gibi akut şok tablosu gelişir.
Hiperpigmentasyon
Laboratuarda ACTH yüksek ama kortizol ve androjenler düşüktür.
Na düşük, K yüksek met. asidoz,
Serum kortizol/ aldosteron düşük
Plazma renin yüksek
3-Adrenolökodistrofi SSS’de dismyelinizasyon ve adrenokortikal yetmezlikle karakterizedir. Addison nörolojik disfonksiyondan yıllar
önce gözlenir. Bazen izole adrenal hipoplazi olarak ortaya çıkabilir.
X’e bağlı geçiş gösterir. Xq28 üzerinde lökalize ABCD1 gen mutasyonu nedeniyle oluşur.
Neonatal formu OR geçer. İlk yıllarda ölürler. Zelweger sendromunun alt grubudurlar.
Çok uzun zincirli yağ asidleri nin peroksizomlardaki beta oksidasyonu bozuktur.
Çok uzun zincirli yağ asidleri doku ve sıvılarda artış gösterir.
Adölesan dönemde progresiv ağır nörolojik bulgular oluşur.
Tedavi seçenekleri Lorenzo’nun yağı (gliserol trioleat ve gliserol trieukat;)KİT,lovastatin,fenofibrat ve gen tedavisi
dir.
4-Familyal Glukokortikoid Eksikliği
Zona granulosa korunmuştur, aldosteron düzeyi normaldir.
Kronik adrenal yetmezlik vardır.
ACTH düzeyi yüksektir.
ACTH reseptör gen mutasyonu saptanmıştır.
Glukokortikoid eksikliğine bağlı hipoglisemi,konvülsiyon ve hiperpigmentasyon vardır.
5-Triple A sendromu
Akalazya, alacrima ve ACTH direnci sendromu ile karakterizedir.
6-Wolman hastalığı
lizozomal asit lipazı kodlayan gen mutasyonu,
OR geçer
Kolesterol esterleri intralizozomal birikir ve multiorgan disfonksiyonu gelişir.
Organomegali(HSM),abdominal şişlik,ağır GG oluşturarak ilk yılda ölürler.
Bilateral adrenal kalsifikasyon tipiktir.
7-Smith- Lemli- Opitz Sendromu
mikrosefali, yüz anomalisi, gelişme geriği,ekstremite anomalileri ile karakterizedir.
B)EDİNSEL NEDENLER
1-Otoimmün(en sık)
Başlangıçta izole glukortikod eksikliği varken sonra tüm komponentler yetersiz hale geçer.
21OHlaz antikorları pozitiftir.
Poliglandüler otoimmün hastalık Tip1 ve 2’nin komponenti olarak gelişebilir.
APECED (Tip1);OR geçer. Adison,Mukokütanoz kandidiasis,Hipoparatiroidi ile karakterizedir.Otoimmün regülatör-
1 gen mutasyonundan kaynaklanır. Bu gen 21q22.3 bölgesine lökalizedir.
(Tip2);Adison, Haşimato, (Schmidt sendromu);Tip1 diabet(Carpenter sendromu) gözlenir.
2-Enfeksiyon
Meningokoksemi (Waterhouse-Frederiksan sendromu) Günümüzde en sık enfeksiyon etkenidir.
Tbc (Eskiden ensık nedendi)
3-Ġlaçlar
Antifungal ajan Ketakanozol
Fenitoin,fenobarbital
Rifampisin
Mitotan
4- Hemoraji
Distosilerde öz makad gelişinde akla gelmelidir.
ADRENAL YETMEZLİKTE KLİNİK BULGULAR
A)Glukokortikoid eksikliği
Hipoglisemi
Hiperkalsemi, Hiperkalsiüri,
Hipostenüri, poliüri,
Kas güçsüzlüğü, halsizlik
Gastrik veya abdominal ağrı
Bulantı, kusma, anoreksi
Gastrik asiditede azalma, Steatore, diyare
B)Mineralkortikoid eksikliği
Hipotansiyon, Hiperpotasemi, Hiponatremi,
Kas güçsüzlüğü, yorgunluk
Bulantı, kusma, anoreksi
Tuz açlığı
Asidoz
c)Androjen eksikliği
Pubis ve koltukaltı kıllanmasında azalma
Libidoda azalma
Beta lipotropin artışı
Hiperpigmentasyon
Tanı,
Primer adrenal yetmezlikte tanı koymada en kesin test ACTH uyarısına
kortizol yanıtının değerlendirilmesidir.
Bazal kortizol düşükken ACTH sonrası yükselmeyen kortizol primer kortizol yetmezliği,yükselirse sekonder kortikal yetmezliği düşündürür.
Tanı için etyolojiye yönelik testler yapılabilir. Görüntüleme tekniklikleri de (Ultrasonografi,CT,MRI) kullanılır.
Tedavi Tedavi acildir.
Tüm biyokimya,hormon düzeyleri alındıktan sonra hastanın durumu uygunsa Iv sıvı tedavisi başlanır ve IV ACTH stimülasyon testi yapılır.
Hipovolemi için SF içine %5glukoz solüsyonu başlanır.
Hiperpotasemi ağırsa Iv Ca ve/veya HCO3,intrarektal K bağlayıcıreçine veya glukoz- insülin tedavisi başlanır.
Hidrokortizon sodyum süksinatgibi HK’un suda eriyen formları Iv verilir.İlk 24 saatte 6 saate bir
Bebek;10mg
Oyun çocuğu;25mg
Büyük çocuk 50mg
Adölesan;100mg verilir.
Yanıt alınınca HK orale geçilir.3 dozda 10mg/m2/gün.Prednizon ve prednizolonun eşdeğer dozları HK’nun %25’i günde 2 kez verilir. Primer adrenal yetmezlikte HK doz yeterliliği ACTH düzeyleri ile izlenirken KAH’da prekürsör hormon düzeyleri daha anlamlıdır.
Mineralokortikoid olan fludrokortizon (florinef) oral verilmelidir.PRA; tedavi etkinliğini izleme de önemlidir.
SEKONDER ADRENAL YETMEZLĠK
Uzun süreli suprafizyolojik dozlarda alınan GK’ler hipotalamus –hipofiz ve surrenal aksı suprese eder. Aniden kesilirse veya doz hızlı azaltılırsa adrenal yetmezlik ortaya çıkar.
ĠZOLE ACTH EKSĠKLĠĞĠ
Konjenital lezyonlar
Kraniofarengeoma
Germinom
Hipofiz bölgesinde dekstriksiyona yol açan durumlar(akut otoimmün hipofizit)
Panhipopittutarizm
İzole GH,TSH ve ACTH eksikliği
SEKONDER AY’de surrenal normaldir. Aldosteron eksikliği gözlenmez ve PRA normaldir.O nedenle GK eksikliği ile ilgili bulgular ön plandadır.
Glukokortikoidlerin kısa-sürede ortaya çıkan etkileri
Gastrit
Büyümede duraklama
İştah artışı
Hiperkalsüri
Glukozüri
İmmünsupresyon
Ateş ve influmasyon maskelenmesi
Toksik psikoz
Glukokortikoidlerin uzun-sürede ortaya çıkan etkileri
Gastrik ülser
Boy kısalığı
Kilo alımı
Osteoporoz,kırık
Epifiz kayması
İskemik kemik nekrozu
Yara iyileşmesinde gecikme
Katarakt
Kapiller frajilite artışı
Adrenal-hipofizer supresyon
Toksik psikoz