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Antibiotiques
Définition stricte:substances,
- produites par des micro-organismes
- actives contre les agents bactériens
Antibiotiques / Antibactériens ?
l es antibiotiques sont des antibactérien
mais l es antibactériens ne sont pas tousdes antibiotiques ( antiseptiques,
désinfectants )
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Principaux pourvoyeurs d'antibiotiques
± Champignons microscopiques
P enici ll ium
Cephal osporium
± Bactéries
S treptomyces
Baci ll us
Antibiotiques
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= Une des grandes « réussites » de la médecine du XX° siècle:
( jusqu¶au XX°sièc l e, l es mal adies infectieuses ont été
l a première cause de mortal ité de l ¶espèce humaine,)
Antibiotiques
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sulfonamides
F-Lactams
tetracyclines
chloramphénicol
aminoglycosides
macrolides
rifampicine
oxazolidones
streptogramines
quinolones
glycopeptides
La découverte des antibiotiques
1935
1940
1945
1950
1955
1960
1965
1970
1975 1963-1997 : 34 ans
sans une seule
découverte d¶une classe nouvelle !
1980
1985
1990
1995
2000
2005 ...résistances, maladies nosocomiales,
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Antibiotiques : classification
structure chimique
mode d¶action
action antibactérienne
Choix « hybride »
mode d¶action / structure
exception: antituberculeuxÄ
action antibactérienne
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Antibiotiques : mode d¶action
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Antibiotiques : mode d¶action
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Antibiotiques : mode d¶action
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Antibiotiques : mode d¶action
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Antibiotiques :
mécanisme d¶action
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Antibiotiques :
mécanis
me d¶action
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Antibiotiques :mécanisme d¶action
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Antibiotiques : mode d¶action
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Antibiotiques : mode d¶action
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Antibiotiques classification
Bêta-lactamines
Glycopeptides
Aminoglycosides
Macrolides
Tétracyclines
Fluoroquinolones
Phénicolés Polymyxines Lincosamides
Synergistines
Antituberculeux
Sulfamides
Pénicillines
Céphalosporines
Péni G (et V)Péni MP
éni ACarboxyPéni
Génération 1Génération 2
Génération 3Génération 4
.....oxazolidones
imidazolés
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Antibiotiques mécanismes d¶ action
Action sur la paroi bactérienneBêta-lactamines, Glycopeptides
Inhibition irréversibl e de la synthèse protéiqueAminosides
Inhibition réversibl e de la synthèse protéiqueMacrolides, Tétracyclines, (Chl oramphénicol )
Inhibition de la synthèse des acides nucléiquesFluoroquinolones, Rifampicine
Antimétabolites Sulfamides
Action sur la membrane cellulaireP ol ymyxines
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Antibiotiques mécanismes d¶ action
Action sur la paroi bactérienne
Bêta-lactamines, Glycopeptides
Inhibition irréversibl e de la synthèse protéique
Aminosides
Inhibition réversible de la synthèse protéiqueMacrolides, Tétracyclines, (Chloramphénicol)
Inhibition de la synthèse des acides nucléiques
Fluoroquinolones, Rifampicine
Antimétabolites
Sulfamides
Action sur la membrane cellulaire
Polymyxines
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Antibiotiques :mécanisme d¶action
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Paroi cellulaire des bactéries à Gram+
Membrane cytoplasmique
Paroi cellulaire
Antibiotiques
Protéines liant les pénicillines
250Å
Peptidoglycane
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L-AlanineD-Glutamate
L-LysineD-AlanineD-Alanine
Glycine
D-Alanine
NAMA
NAMA= Acide N-acétylmuramique
Transpeptidase
Synthèse du peptidoglycane
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F-lactames: pénicillines
Mécanismes d¶action
L-AlanineD-GlutamateL-LysineD-AlanineD-Alanine
Glycine
D-Alanine
NAMA
NAMA= Acide N-acétylmuramique
Transpeptidase
Les pénicillines inhibent une transpeptidation effectuée
en dehors de la membrane cellulaire
entre le résidu ter minal glycine du pont
pentaglycine et le quatrième résidu
du pentapeptide (Ala) avec libération d¶une Ala .
La confor mation de la pénicilline est proche de celle de la D-alanyl-D-alanine
1) Inhibition de la transpeptidase (ex. S. aureus) bloque la synthèse
du peptidoglycane
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Antibiotiques structure
bêta-lactamines
glycopeptides
aminoglycosidesmacrolides
tetracyclines
fluoroquinolones
sulfamides antituberculeux
pénicillines
céphalosporines
péni G (et V)
péni Mpéni A
carboxyPéni
génération 1
génération 2génération 3
génération 4
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Antibiotiques Bêtal actamines
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Le noyau commun des pénicillines
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Antibiotiques P énici ll ines G et V
Péni G non résorbée per os
Péni V résorbée per os
Diffusion tissulaire +/- LCR-
Demi-vie courte (1 heure)Élimination urinaire (tubule)
angine aigüe streptococcique, angine de Vincent non compliquée, gangrène gazeuse, septicémie à C l ostridium perfingens, syphillis, rouget du porc, actinomycose, leptospirose,
prophylaxie du rhumatisme articulaire aigu
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Antibiotiques P énici ll ines M
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Antibiotiques P énici ll ines A
comportent un groupement aminé sur la chaine latérale en 6.
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Antibiotiques P énici ll ines A
Améliorations cinétiques,
Résorption orale,
Diffusion tissulaire, (LCR)
Moindre toxicité,Amélioration du spectre d¶ activité,
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Antibiotiques P énici ll ines A
Association aminopénicilline /acidec l avu l anique
Acide clavulanique: ±Empêche l'ouverture du cycle beta-lactame
±Per met de combattre l¶action des bétalactamases
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Ex: Acide clavulanique:
Produite par S treptomyces c l avu l igerus.Inhibiteur de nombreuses F-lactamases de Gram-
et Gram+, en particulier celle codées par des
plasmides (liaison irréversible avec l¶enzyme).
Bien absorbé par voie orale.
F-lactames: inhibiteurs des F-lactamases
O
N
H
COOH
C
CH2OH
H
cycle F-lactame
O
Acide clavulanique
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Acide clavulanique:
Pas d¶effet contre les F-lactamases de type I induite chez les bactéries Gram- par les
céphalosporines de deuxième et troisième générations.
Utilisé en conjonction avec l¶amoxicilline
contre les Staphylocoques producteurs de lactamases, H. inf l uenzae, les gonocoques, E . col i , les infections nosocomiales
F-lactames: inhibiteurs des F-lactamases
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Antibiotiques
Carboxypénicillines
Uréidopénicillines
activité anti-pyocyanique
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Antibiotiques Céphal osporines
Un noyau commun,
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Antibiotiques structure
bêta-lactamines
aminoglycosides
macrolides
f luoroquinolones
tetracyclines
glycopeptides,
Antituberculeux
sulfamides
pénicillines
cephalosporines
Péni G (et V)
Péni MPéni ACarboxyPéni
Génération 1
Génération 2Génération 3Génération 4
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Antibiotiques Céphal osporines
Génération 1: ±céfal otine, céfal exine,
±active sur les souches Gram +, de façon limitée les Gram
Génération 2:
±céfamandol e, céfoxitine, céfuroxime,
±activité accrue sur les ger mes Gram -
certains dérivés actifs sur Bacterioides
fragi l is
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Antibiotiques Céphal osporines
Génération 3: ±céfotaxime, céftriaxone, céftazidime, céfopérazone,...
±activité moindre sur les Gram + ±mais meilleure activité sur les entérobactéries, y compris souches
productrices de béta-lactamases. ±Céftazidime et céfopérazone actives sur P seudomonas aeruginosa mais moins
actives sur les cocci Gram +
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Antibiotiques Céphal osporines
Génération 4:
±céfépime,
±stabilité sur plasmides et béta-
lactamases.
±Intér êt: infections à bacilles Gram -
résistantes aux autres céphalosporines.
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Hypersensibilité ++++Faire un diagnostic précis,
Cutané,
dème de Quincke, Choc anaphylactique
Risque croisé entre les différentes
bêta-lactamines,
Neurotoxicité (péni G)Néphrotoxicité (céphalo G1)
Effets indésirables des bêta-lactamin
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Antibiotiques mécanismes d¶ action
Action sur la paroi bactérienne
Bêta-lactamines, Glycopeptides
Inhibition irréversibl e de la synthèse protéique
Aminosides
Inhibition réversible de la synthèse protéiqueMacrolides, Tétracyclines, (Chloramphénicol)
Inhibition de la synthèse des acides nucléiques
Fluoroquinolones, Rifampicine
Antimétabolites
Sulfamides
Action sur la membrane cellulaire
Polymyxines
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Antibiotiques :mécanisme d¶action
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Antibiotiques Glycopeptides
Vancomycine
Teicoplanine
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Vancomycine
Spectre d¶action:
Active en premier lieu contre les Gram+
Efficace contre S taphy l ococcus aureus,
S taphy l ococcus epidermidis,
S treptococcus pyogenes,S treptococcus pneumoniae,
Enterococcus,
Corynebacterium
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Vancomycine
Bloque la synthèse
du peptidoglycane.
Mécanisme d¶action:
Liaison à la ter minaison D-alanyl-D-alanine des unités précurseurs de la paroi peptidoglycane.
D-Alanine
Transpeptidase
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Antibiotiques Glycopeptides
Vancomycine
Teicoplanine
usage hospitalier
oral (colites et préparations digestives)et parentéral (ger mes sensibles)
usage hospitalier
parentéralger mes sensibles
Utilisées sur ger mes méthicilline résistants,
Pratique d¶un suivi des concentrations plasmatiques
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Antibiotiques Aminog l ycosides
1943 Streptomycine1949 Néomycine (usage externe)
1957 Kanamycine
1963 Gentamicine - GENT ALLINE ®
Tobramycine - NEBCINE ®
Sisomicine - SISOLINE ®
Dibékacine - DIBEK ACYL ®
Amikacine - AMIKLIN ® -Nétilmicine - NETROMICINE ®
Les dérivés des Streptomyces sont à suffixe "mycine",
Les dérivés dµActinomycètes monospores sont à suffixe "micine".
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Aminosides
Inhibition synthèse protéique
cible: ribosome bactérien.
à fortes concentrations, interactions possibles sur ribosomes mammifères.
ligands de la fraction 30S :
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Synthèse des protéines
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Erreur de lecture des codons
avec incorporation d¶acides
aminés erronés.ex: aminosides, gentamicine, amikacine
Mécanisme daction des Aminosides
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Structures Aminoglycosides
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Gentamicine
Tobramycine
Amikacine
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Streptomycine
Néomycine (usage externe)
KanamycineGentamicine Tobramycine Sisomicine
Dibékacine Amikacine
Nétilmicine
Antibiotiques Aminog l ycosides
Et Mycobacterium tubercu l osis
A tibi ti
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Antibiotiques mécanismes d¶ action
Action sur la paroi bactérienne
Bêta-lactamines, Glycopeptides
Inhibition irréversibl e de la synthèse protéique
Aminosides
Inhibition réversibl e de la synthèse protéiqueMacrolides, Tétracyclines, (Chloramphénicol)
Inhibition de la synthèse des acides nucléiques
Fluoroquinolones, Rifampicine
Antimétabolites
Sulfamides
Action sur la membrane cellulaire
Polymyxines
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Antibiotiques Macrolides
Cycle macro-lactonique,
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Antibiotiques Macrolides
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Macrolides : Mécanisme d¶action
Liaison avec la sous-unité 50S
du ribosome (ARNr 23S).
E P A
E P A
Inhibition de la translocation de
la chaîne naissante du site A vers
le site P
.
A tibi ti
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Antibiotiques mécanismes d¶ action
Action sur la paroi bactérienne
Bêta-lactamines, Glycopeptides
Inhibition irréversibl e de la synthèse protéique
Aminosides
Inhibition réversibl e de la synthèse protéiqueMacrolides, Tétracyclines, (Chloramphénicol)
Inhibition de la synthèse des acides nucléiques
Fluoroquinolones, Rifampicine
Antimétabolites
Sulfamides
Action sur la membrane cellulaire
Polymyxines
8/3/2019 Antibio 2009
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Antibiotiques Tétracyclines
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E P A
Compétition avec l¶ARNt
ex: Tétracyclines.
Tétracyclines : mécanisme dactio
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-Apparues en 1948.- Activité antibactérienne :
Rickettsies, Chl amydia, en plus d'actions
sur des bactéries Gram positif et Négatif .-Antibiotiques à "large spectre".- Noyau chimique commun - Ne se distinguent que par :
- cinétique
- effets indésirables substance-
dépendants
Antibiotiques Tétracyclines
A tibi ti
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Antibiotiques mécanismes d¶ action
Action sur la paroi bactérienne
Bêta-lactamines, Glycopeptides
Inhibition irréversibl e de la synthèse protéique
Aminosides
Inhibition réversible de la synthèse protéiqueMacrolides, Tétracyclines, (Chloramphénicol)
Inhibition de la synthèse des acides nucléiques
Fluoroquinolones, Rifampicine
Antimétabolites
Sulfamides
Action sur la membrane cellulaire
Polymyxines
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R1
R6=F
R7= pipérazine
Acide carboxylique
« L¶ancêtre », l¶acide nalidixique
(sans f luore)La ciprof loxacine
la f luoroquinolone la plus utilisée
Antibiotiques Fluoroquinolones
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Antibiotiques Fluoroquinolones
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Fluoroquinolones
Bloquent fonctionnement ADN gyrase
Empêchent la réplication de l' ADN
bactérien
Action sur la topoisomérase IV B
empêche partage ADN chromosomique
répliqué entre cellules filles.
Antibiotiques Fluoroquinolones
Fluoroquinolones : mécanisme d¶action
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DNA gyrase (Topo II)Topoisomerase IV
Topoisomérase I
Chromosome
bactérien
Chromosomebactérien super-
enroulé
Inhibition de la DNA gyrase (Gram-) ou de la Topoisomérase IV(Gram+): perturbation de la régulation de la torsion de l¶ADN avec
blocage de la réplication. Ex: Fluoroquinolones ( ciprofaxine, acide nalidixique, norf loxacine).
ATP
Fluoroquinolones : mécanisme d¶action
Antibiotiques é i d¶ i
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Antibiotiques mécanismes d¶ action
Action sur la paroi bactérienne
Bêta-lactamines, Glycopeptides
Inhibition irréversibl e de la synthèse protéique
Aminosides
Inhibition réversible de la synthèse protéiqueMacrolides, Tétracyclines, (Chloramphénicol)
Inhibition de la synthèse des acides nucléiques
Fluoroquinolones, Rifampicine
Antimétabolites Sulfamides
Action sur la membrane cellulaire
Polymyxines
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Antibiotiques Sulfamides
Produits de synthèse
Premiers agents anti infectieux efficaces disponibles,
Famille nombreuse de substances ± certaines ne sont plus utilisées ± autres sont très largement
prescrites, Efficacité peut être renforcée par
association au triméthoprime,
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Sulfamides anti infectieux :cycle benzène avec une fonction sulfone-amide et une fonction amine
en position para
Antibiotiques Sulfamides
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NH2
H2
N NH2 +
SO2NH2
NH2
NH2
H2
N N N
SO2
NH2
Prontosil Sulfanilamide
Antibiotiques Sulfamides
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Sulfamides : mécanisme d¶action
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Sulfamides : mécanisme d¶action
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Sulfamides : mécanisme d¶action
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Dihydroptéroate synthétase
Dihydrofolate réductase
La synthèse du folate:
Acide p- aminobenzoïque (PABA)
Folate
Tetrahydrofolate
ADN
Sulfonamides
Triméthoprime
(compétition avec le PABA)
(sélectif pour l¶enzyme
bactérien)
Sulfamides : mécanisme d¶action
Sulfamides : mécanisme d¶action
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Synergie entre les
deux composés rapport optimal in
vivo: 20:1.
=cot rimox az ole
su l faméthoxazol e
trimétoprime
Sulfamides : mécanisme d action
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Nitro-imidazolés
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Propriétés anti-protozoaires ++++(en particulier T richomonas vaginal is).
Structure:
Spectre d¶activité :Coccis anaérobies
Bacilles anaérobies Gram-
Bacilles Gram+ anaérobies sporulants (Bacteroides, C l ostridium, H el icobacter ).
Métronidazole
Antibiotiques Nitro-imidazoles
Nitro-imidazoles : mécanisme d¶action
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Ferrédoxine
réduite
Ferrédoxine
oxydée
Métronidazole
Inter médiaire
réducteur labile
Fragmentation de l¶ADN et mort de la bactérie.
Réaction avec l¶ADN.
Activation du métronidazole(promédicament) par les protéines
du transport des électrons.
Bactérie anaérobie
Nitro-imidazoles : mécanisme d action
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Antibiotiques antituberculeux
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Tuberculose
Fléau de l¶humanité,
Evolution mortelle
Contagion
Absence de traitement efficace jusqu¶en
1950Erigée en spécialité: Phtisiologie
Antibiotiques antituberculeux
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Isoniazide,EthambutolRifampicine
Pyrazinamide
Antibiotiques antituberculeux
I i id
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Isoniazide
CONHNH2
N
Hydrazide de l¶acide isonicotinique
= INH = Tuberculostatique
Ph é éti INH
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Phar macogénétique INH
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Biotransfor mation de l¶ INH et génome
N-acetyltransferase 2 (NAT2)
Acétylateurs lents
Acétylateurs rapidesVariants NAT2
10% Japon
34% Noirs américains
54%Caucasiens
Acetylateurs lents
Isoniazide
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Spectre d¶activité
Mycobacterium tubercu l osis, M . kansasii
(bactericide sur les bactéries en réplication, bactériostatique sur les bacilles quiescent).
Mécanisme d¶actionInconnu (biosynthèse des acides mycoliques?).
Mécanisme de résistance
P
énétration réduite du composé.P
résente à environ 10-6 dans les bacilles tuberculeux.En Amérique du Nord, jusqu¶à 10% des isolats sont résistants.
Isoniazide
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Éthambutol
Tuberculostatique,
Bien résorbé par voie orale,
T1/2 3 à 4 heures
Éliminé tel quel par les urines
Surdosage : névrite optique en cas de
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Pyrazinamide
Bactéricide
Résorption orale
Transfor mation hépatique
Excrétion rénale
Effet secondaire = risque de cytolyse
hépatique
Antibiotiques mécanismes d¶ action
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Antibiotiques mécanismes d action
Action sur la paroi bactérienne
Bêta-lactamines, Glycopeptides
Inhibition réversible de la synthèse protéique
Macrolides, Tétracyclines, (Chloramphénicol)
Inhibition irréversibl e de la synthèse protéique Aminosides
Inhibition de la synthèse des acides nucléiques
Fluoroquinolones, Rifampicine
Antimétabolites Sulfamides
Action sur la membrane cellulaire
Polymyxines
Rifamycines (Rifampicine)
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Rifamycines (Rifampicine)
Mécanisme d¶action
ARN pol
Promoteur
La rifampicine se lie à la sous-unité
F de l¶ARN polymérase avec laquelle
elle forme un complexe stable.
La rifampicine inhibe l¶initiation
de la transcription.
Rifamycines (Rifampicine)
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Effet de la rifampicine : à l'extérieur et à l'intérieur des cellules
Rifampicine : pas d' action inhibitrice sur le fonctionnement cellulaire de l'hôte (spécificité de substrat et concentration in situ)
Rifamycines (Rifampicine)
Rifamycines (Rifampicine)
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Rifamycines (Rifampicine)
A tibi ti
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Conclusion
Classe relativement riche de médicaments
Essouff lement actuel de nouveaux dérivés
Nécessité de bien les utiliser
Pour obtenir le résultat souhaité
Pour éviter les effets indésirables
Pour limiter les résistances
Pour préserver leur avenir
Antibiotiques