Download - Ataxia and Hypogonadotropism (Translate) 2
-
7/23/2019 Ataxia and Hypogonadotropism (Translate) 2
1/15
Ataksia, Dementia, dan Hipogonadotropisme Akibat Ubiquitinasi Acak
David H. Margolin, M.D., Ph.D., Maria Kousi, Ph.D.,YeeMing !han, M.D., Ph.D., "laine #. $im, M.%.,
&erem' D. %chmahmann, M.D., Marios Had(ivassiliou, M.D., &anet ". Hall, M.D., )brahim Adam, M.D.,
Andre* D*'er, +.P., $ace' Plummer, .%., %tephanie -. Aldrin, .A., &ulia /0ourke, Ph.D.,
Andre* Kirb', .%., Kasper $age, Ph.D., Aubre' Milunsk', M.., .!h., D.%c., &e11 M. Milunsk', M.D.,
&enni1er !han, M.D., ". #essa Hedle'2h'te, M.D., Mark &. Dal', Ph.D., +icholas Katsanis, Ph.D., and
%tephanie . %eminara, M.D.
A%#0AK
$atar elakang
Kombinasi ataksia dan hipogonadisme dijelaskan pertama kali lebih dari satu abad yang lalu, tetapi dasar
genetiknya masih tetap sukar untuk dipahami.
Metode
Kami melakukan pengurutan seluruh exome pada seorang pasien dengan ataksia dan hipogonadisme
hipogonadotropik, diikuti dengan pengurutan bertarget gen-gen kandidat pada pasien-pasien yang juga
terdampak. Fenotipe endokrin reproduktif dan neurologis dijelaskan secara detil. Efek dari varian urutan
dan adanya interaksi epistatik diuji dalam sebuah model ikan zebra.
Hasil
utasi homozigot digenik !homozygous digenic" pada RNF216 dan OTUD4, yang menyandikan
ubi#uitin E$ ligase dan deubi#uitinase ditemukan dalam tiga saudara kandung yang terpengaruh dalam
satu keluarga yang berkerabat. %emisahan tambahan mengidentifikasi mutasi pemotongan heterozigot
gabungan !compound heterozygous truncating mutations" padaRNF216pada pasien yang tidak bekerabatdan mutasi pengrusakan heterozigot tunggal !single heterozygous deleterious mutations" pada empat
pasien yang lain. %enghancuranrnf216 atau otud4pada embrio ikan zebra menyebabkan cacat pada mata,
optic tectum, dan cerebellum& penekanan kombinasi pada kedua gen memperburuk fenotipe ini, yang
diselamatkan oleh messenger '()RNF216 atau OTUD4 manusia nonmutan, tetapi bukan mutan. *emua
paien mengalami ataksia dan dementia progresif. +ilangnya neuron termati pada jalur cerebellar dan
hippocampus& neuron hippocampus yang selamat mengandung inklusi intranuklear ubi#uitin-
immunoreaktif. acat terdeteksi pada tingkat hipotalamus dan pituitary pada sumbu endokrin reproduktif.
Kesimpulan
*indrom hipogonadisme hipogonadotropik, ataksia, dan dementia dapat disebabkan dengan
menonaktifkan mutasi pada RNF216 atau dengan kombinasi mutasi RNF216 dan OTUD4. emuan ini
menghubungkan ubi#uitinasi acak untuk neurodegeneration dan disfungsi reproduktif dan menyoroti
kekuatan pengurutan seluruh exome dalam kombinasi dengan studi fungsional untuk mengungkap
interaksi genetik yang menyebabkan penyakit. !idanai oleh (ational /nstitutes of +ealth dan lain-lain."
-
7/23/2019 Ataxia and Hypogonadotropism (Translate) 2
2/15
alam beberapa tahun terakhir, kita telah melihat
kemajuan besar dalam penjelasan penyebab genetic
cerebellar ataksia, dengan gen-gen yang baru
teridentifikasi yang mengatur spektrum yang luas
dari fungsi seluler, termasuk sinyal intraseluler,
regulasi tau, dan fungsi mitokondria. (amun, cacatgenetic tidak dapat ditemukan pada sekitar 012
dari pasien pengidap ataksia, termasuk di antaranya
ataksia yang berhubungan dengan kegagalan
endokrin reproduktif, *uatu sindrom pertama kali
dilaporkan oleh 3ordon +olmes di pada 4516.
Kebanyakan pasien dengan sindrom ini mengalami
kondisi hypogonadotropik, dengan cacat pada
sekresi gonadotropin oleh kelenjar pituitary. *ecara
mencolok, gen-gen yang dikaitkan dengan ataksia
mengalami tumpang tindih fungsional yang kecil
dengan gen-gen yang dikaitkan dengan
hipogonadisme hipogonadotropik, yang
menyandikan protein-protein yang terlibat dalam
fungsi biologis neuron yang mensekresi hormon
pelepas gonadotropin !3n'+".
*atu dekade yang lalu, kami menjelaskan satu
keluarga yang berkerabat yang mengindap sindrom
cerebellar ataksia, dementia, dan hipogonadisme
hipogonadotropik. i sini kami melaporkan hasil
dari pengurutan seluruh exome dan pengurutan
bertarget yang dilakukan untuk mengidentifikasi
mutasi yang mandasari sindrom ini pada keluarga
ini dan pada pasien-pasien yang tidak berkerabat.
M"#D"
Pasien %tudi
*tudi kami melibatkan 47 pasien dengan ataksia
dan hipogonadisme hipogonadotropik dari delapan
keluarga. *ilsilah keluarga indeks dan empat daritujuh keluarga lain ditunjukkan pada 3ambar 4.
%ara pasien dirujuk ke assachusetts 3eneral
+ospital untuk evaluasi klinik atau genetik antara
tahun 7111 dan 7141. *tudi ini disetujui oleh
komite penelitian manusia rumah sakit, dan
persetujuan tertulis untuk semua peserta diberikan
oleh peserta tersebut atau seorang per8akilan resmi.
Analisis 3enetik
Kami melakukan pengurutan exome dengan ()
dari %asien $ dalam keluarga indeks. *et data yang
digunakan untuk analisis exome dalam penelitian
ini diperoleh dari db3a% di
888.ncbi.nlm.nih.gov9gap melalui nomor aksesi
db3a% phs1110:;.v4.p4. 3en-gen kandidat
diurutkan pada anggota keluarga dan pada orang
yang terdampak tetapi tidak berkerabat. )lgoritme
computer yang digunakan untuk memprediksi
patogenisitas yang dari varian dan untuk
hypogonadotropic mengidentifikasi interaksi antara
gen-gen kandidat dan gen-gen yang diketahui
terkait dengan ataxa atau hipogonadisme
hipogonadotropik. %engujian !assay" allele-specific
reverse-transcriptasepolmerase-c!ain-reaction!'-%'" dilakukan dengan '() dari %asien ;, .org".
"valuasi +europatologis "ndokrin
?tak %asien 7 diperoleh dalam 8aktu < jam setelah
kematian. )nalisis imunohistokimia dilakukan
dengan menggunakan antibodi terhadap ubi#uitin,
tau, dan @-synuclein. ikroskopi electron dilakukan
sesuai dengan prosedur standar. Fenotping
endokrin reproduktif secara rinci dilakukan pada ;
pasien, seperti yang dijelaskan pada laporan kami
sebelumnya dan di bagian etode dalam =ampiran
ambahan.
)nvestigasi )kan 4ebra
?ligonukleotida orpholino !?" untuk
membungkam rnf74< dan otud0 pada ikan zebra
disuntikkan baik sendiri ataupun dengan nonmutan
atau mutan messenger '() !m'()" penyandi'(F74
-
7/23/2019 Ataxia and Hypogonadotropism (Translate) 2
3/15
-
7/23/2019 Ataxia and Hypogonadotropism (Translate) 2
4/15
3ambar 5. Pemisahan MutasiRNF216 dan
OTUD4 pada %ilsilah )ndeks dan )denti1ikasi
Mutasi 0+6758 #ambahan pada Proband 'ang
#idak erkerabat.
*ilsilah tujuh generasi ditampilkan pada %anel )
meliputi %asien 4, 7, dan $, yang semuanya
mengalami dengan ataksia, dementia, dan
hipogonadisme hipogonadotropik dan yang bersifat
homozigot untuk RNF216 p.':;4 dan OTUD4
p.3$$$C. 3aris ganda menunjukkan hubungan
kekerabatan. )nggota keluarga yang tidak
terpengaruh dan genotipe ditunjukkan sebagai
homozigot untuk alel yang tidak termutasi
!dilambangkan dengan symbol D" atau heterozigot
untuk salah satu atau kedua perubahan. *ilsilah yang
ditampilkan di %anel B adalah untuk keluarga pasienmutasi-positif RNF216 tambahan !%asien 0 sampai
6", yang semuanya megalami ataksia dan
hipogonadisme hipogonadotropik. Kotak
menunjukkan anggota keluarga laki-laki, lingkaran
keluarga perempuan anggota, simbol padat
menunjukkan anggota keluarga yang terdampak,
garis miring menunjukkan anggota keluarga yang
telah meninggal, berlian menunjukkan saudara
kandung dari kedua jenis kelamin, segitiga
menunjukkan keguguran, dan angka )rab
menunjukkan jumlah saudara kandung atau
keguguran.
HA%)$
%tudi 3enetik
*ilsilah kerabat dari keluarga indeks !keluarga
%alestina" mencakup tiga saudara kandung
!%asien 4, 7, dan $" dengan ataksia dan
hipogonadisme hipogonadotropik. %ada
pengurutan exome yang dilakukan dengan ()dari %asien $ diidentifikasi 4$ varian homozigot
yang langka dan diprediksi akan merusak !abel
*4 di =ampiran ambahan", 7 di antaranya juga
homozigot pada dua saudara kandung lain yang
terdampak RNF216 !(71:444.$" c.77;4
G , p.':;4 dan OTUD4 !(114417
-
7/23/2019 Ataxia and Hypogonadotropism (Translate) 2
5/15
ini, kehadiran mutasi yang merusak pada lima
dari delapan proband dalampenelitian ini
melebihi apa yang diperkirakan oleh peluang !%
O4 P 41-4$ dengan uji eksak Fisher". 3rail,
)%%=E, Endeavour, /nQeb scored net"or$,
dan (Cconnect digunakan untuk
mengidentifikasi potensi hubungan antara
RNF216, OTUD4, dan gen-gen yang diketahui
terkait dengan ataksia atau hipogonadisme
hipogonadotropik& tidak ada koneksi seperti itu
yang ditemukan. %engujian '-%' alel-
spesifik gagal untuk mengidentifikasi mutasi
occult yang mempengaruhi transkripsi atau
stabilitas m'() dalam alel nonmutan pada
%asien ;,
-
7/23/2019 Ataxia and Hypogonadotropism (Translate) 2
6/15
Fenotipe ini bersifat spesifik, karena koinjeksi
m'() RNF216 atau OTUD4 manusia
nonmutan menyelamatkan semua fenotipe
!3ambar $, dan 3ambar *0 di =ampiran
ambahan". m'()RNF216 yang mengkode
':;4 dan m'() OTUD4 yang mengkode3$$$C kurang efektif dalam menyelamatkan
fenotipe yang disebabkan oleh injeksi ? ganda
!3ambar $, dan 3ambar *0 di =ampiran
ambahan", tidak hanya menunjukkan bah8a
alel mutan mengkodekan
protein-protein defisien fungsional !functionall
deficient proteins" tetapi juga bah8a interaksi
epistatik antara mutasi-mutasi ini berkontribusi
pada fenotipe penyakit dalam silsilah indeks.
Karakteristik Klinik dari Pasien %tudi
%asien 4 sampai 6, yang memba8a varian dalam
RNF216, memiliki sejarah klinis yang sama
!abel 4". +al ini muncul pada masa remaja atau
a8al masa de8asa dengan hipogonadisme
hipogonadotropik namun tidak ada kelainan
pituitary lainnya. ysarthria adalah gejalaneurologis a8al pada beberapa pasien, tetapi
ataksia berkembang pada semua pasien, yang
mengarah ke ketergantungan pada kursi roda
dan #ed confinement pada beberapa pasien.
ementia juga menonjol, dengan perubahan
kepribadian dan kehilangan ingatan terjadi pada
a8al terkena3ambar 9. "1ek "pistatik dari Alel OTUD4p.399-.
%anel ) sampai menunjukkan tampilan punggung dari
embrio ikan zebra kontrol !%anel )" dan embrio yang
disuntik dengan rnf216? !morfolino oligonukleotida"
!%anel B", otud4 ? !%anel ", ? ganda !?,rnf216 ? dan otud4 ?" !%anel ", ? ganda yang
ditambah dengan OTUD4manusia nonmutan !%anel E",
dan ? yang ditambah dengan OTUD4manusia mutan
!OTUD4pemba8a mutasi p.3$$$C yang teridentifikasi
dalam silsilah indeks" !%anel F"pada $ hari setelah
pembuahan !pe8arnaan dengan antibodi terhadap @
acetlated tu#ulin".anda bintang menunjukkan optic
tecta yang diukur untuk menilai perbedaan antara kondisi
yang sedang dievaluasi. 3rafik batang pada %anel 3
menunjukkan ukuran relatif rata-rata dari optic tectapada
embrio kontrol dan lima kelompok embrio yang disuntik.
Bar / menunjukkan kesalahan standar. (ilai % didasarkanpada t"o-tailed t-test. %anel +, /, dan > menunjukkan
tampilan punggung dari embrio kontrol !%anel +" dan
embrio yang disuntik dengan ? !%anel /" dan ?
ditambah OTUD4 manusia nonmutan !%anel >" pada $
hari setelah pembuahan !pe8arnaan anti-@ acetlated
tu#ulin". %ersegi panjang menunjukkan area cerebellar&
disorganisasi maksimum teramati pada embrio yang
disuntik hanya dengan ? !%anel /". 3rafik batang
pada %anel K menunjukkan persentase embrio dengan
cacat cerebellar %ada kondisi yang dievaluasi !seperti
yang ditunjukkan pada %anel ) sampai F dan %anel +, /,
-
7/23/2019 Ataxia and Hypogonadotropism (Translate) 2
7/15
penyakitdan kebisuan serta gerakan tidak
terkoordinasi dan tanpa tujuan yang terjadi tahap
akhir. (istagmus tidak muncul. %resentasi
%asien 5 hingga 47, yang tidak memiliki varian
pada RNF216, sangat berbeda dari %asien 4
hingga 6
-
7/23/2019 Ataxia and Hypogonadotropism (Translate) 2
8/15
-
7/23/2019 Ataxia and Hypogonadotropism (Translate) 2
9/15
!abel 4". Evaluasi ekstensif tidak
mengungkapkan penyebab ataksia yang
diketahui pada setiap pasien& kelainan
mitokondria diidentifikasi %ada pasien : dan 6
!abel *7 dalam =ampiran ambahan".
(euroimaging dilakukan pada %asien 4 hingga 6
mengungkapkan kesamaan yang menonjol,
dengan atrofi cerebellar dan kortikal tetapi tidak
ada kelainan pada kelenjar pituitary. ateri
putih subkortikal mengandung daerah
hiperintensitas tambal sulam !patc!" dalam T2-
"eig!ted imagingdanfluid-attenuated inversion
recover!F=)/'" imaging!abel 4 dan 3ambar
0". %ada %asien :, daerah-daerah hiperintensitas
muncul sekitar sembilan tahun sebelum
timbulnya gejala-gejala neurologis& cerebellum
tampak normal pada 8aktu sebelumnya.
%tudi +europatologi
?tak formalin-fi&ed milik %asien 7 memiliki
berat 501 g !berat normal, 4$11 g". erebellum
dan interior olives bersifat atrofik. )nalisis
histopatologi mengungkapkan adanya gliosis
dan hilangnya neuron inferior olivar yang
hampir lengkap, sel-sel %urkinje cerebellar, danneuron-neuron di daerah hippocampal )$ dan
)0, sedangkan neuron-neuron tera8etkan
dengan baik di daerah )4 dan )7. /nclusi
u#i'uitinimmunoreactive nuclear hadir pada 4
sampai ;2 dari neuron piramidal di daerah
hippocampal )4 dan )7 !3ambar 0" dan
juga ditemukan pada neuron-neuron granule-
cell dalam dentate grus& inklusi ini tidak
bersifat immunoreactiveuntuk antibody terhadap
tau atau @-synuclein !tidak ditampilkan". %ada
mikroskopi electron, inklusi intranuclear
muncul sebagai agregat dari filament-filamen
halus dan material granular !3ambar 0".
%tudi "ndokrin 0eprodukti1
Ketika %asien < mencapai usia $7 tahun, satu
tahun setelah berkembangnya gejala-gejalaS-menunjukkancomputedtomograp!,F=)/'fluid-a
ttenuatedinversionrecover,hormon3n'+
gonadotropin-releasing,dan'/mag
neticresonance
imaging.
-
7/23/2019 Ataxia and Hypogonadotropism (Translate) 2
10/15
neurologis, lo"-amplitude pulses dari hormone
luteini%ing terdeteksi, yang mengindikasikan
bah8a sekresi 3n'+, meskipun ada, telah
berkurang !3ambar ;". %emberian pulsatile
3n'+ selama : hari menyebabkan kenaikan
yang kuat pada tingkat gonadotropin danestradiol !3ambar ;" serta pertumbuhan ovarian
follicle yang dominan, yang teramati pada
ultrasonografi !tidak ditampilkan". eskipun
sekresi hormon luteinizing meningkat setelah
pemberian 3n'+, pola puncak yang khas dari
pulsa-pulsa hormon luteini%ing tidak terlihat,
yang menunjukkan tingkat disfungsi pituitary.
emang, respons pituitary pasien berkurang
dari 8aktu ke 8aktu, dengan berkurangnya
respon terhadap 3n'+ pada hari pertama
pengobatan 4; bulan setelah penelitian endokrin
a8al !3ambar ;".
%ada %asien 6, di mana fungsi endokrin a8alnya
dinilai sebelum munculnya gejala-gejala
neurologis, tidak terdapat sekresi endogenous
pulsatileluteini%ing !ormone !3ambar ;".
*etelah menaikkan dosis 3n'+ eksogen !dari
7; ng per kilogram berat badan menjadi
-
7/23/2019 Ataxia and Hypogonadotropism (Translate) 2
11/15
3ambar :. #emuan Neuroradiologicdan Neuropathological.
%anel ) menunjukkan pemindaiansagittal T2-"eig!ted magnetic resonance imagingotak %asien $.
Diffusecere#ellar atrop! !panah" dan cortical atrop! dapat dilihat. %anel B menunjukkan citra melintang yang
diperoleh denganfluid-attenuated inversion recover imaging, mengungkapkan beberapa fokus yang berbeda
dan konfluen dari hiperintensitas pada materi putih. %ada %anel , analisis imunohistokimia dari bagian otakhippocampal %asien 7 menunjukkan inklusi intranuklear neuronal dengan immunoreaktivitas !coklat" pada
antibodi terhadap ubi#uitin, di8arnai dengan hematoxylin dan eosin. *ebuah mikrograf elektron neuron
hippocampal, pada %anel , juga menunjukkan inklusi intranuklear, yang terdiri dari agregat bahan granular dan
filamen halus, 41 sampai 4; nm diameter !panah", yang sebagian besar berorientasi acak. *kala batang me8akili
4 Tm.
-
7/23/2019 Ataxia and Hypogonadotropism (Translate) 2
12/15
3ambar ;. 6enotipe "ndokrin.
%ada %anel ) sampai , grafik di sebelah kiri menunjukkan sekresi endogen hormon luteini%ingselama periode
sampai dengan 47 jam. %asien < diteliti pada dua kesempatan, terpisah selama 4; bulan !%anel ) dan B". )nak
panah menunjukkan pulsa dari sekresi hormon luteini%ing, dan kotak menunjukkan durasi tidur& s!ading
menunjukkan kisaran referensi untuk pria dan 8anita sehat. Konsentrasi estradiol !E7" dantestosteron !",diukur dari sampel yang dikumpulkan yang diperoleh selama penelitian, juag ditunjukkan. %ada %anel ), B, dan
, grafik di sebelah kanan menunjukkan respon terhadappulsatile e&ogenousgonadotropin-releasing !ormone
!3n'+" selama periode hingga : hari. osis 3n'+ adalah sebesar :; ng per kilogram berat badan, dengan
pengecualian dosis pertama 3n'+ pada hari 4 untuk %asien < !%anel )", yang sebesar 4
-
7/23/2019 Ataxia and Hypogonadotropism (Translate) 2
13/15
yang lebih parah. *ecara bersama-sama, temuan
ini mendukung model digenik di mana mutasi
OTUD4, dalam hubungannya dengan mutasi
RNF216 yang memainkan peran penting dalam
menyebabkan penyakit pada silsilah indeks. %ada
%asien ; sampai 6, mutasi yang terjadi pada lokus
lain yang belum teridentifiksi mungkin bertindak
dalam hubungannya dengan mutasi heterozigot
pada RNF216 untuk menyebabkan penyakit.
Oligogenicitkemungkinan akan semakin diakui
sebagai metode untuk mendeteksi arsitektur
genetic ini, seperti pengurutan exome, lebih
banyak diadopsi.
RNF216mengkodekan E$ ubi#uitin ligase yang
menempelkan ubi#uitin untuk substrat protein,
menandainya untuk degradasi proteasome-
mediated. *asaran RNF216 yang dikenal
termasuk aktivator hulu nuclear factor UB
signaling, yang mengatur beragam proses seluler.
RNF216 secara struktural mirip dengan parkin,
sebuah E$ ubi#uitin ligase yang bermutasi dalam
bentuk resesif pada penyakit %arkinson. emuan
inklusi neuronal intranuclear pada %asien 7
mungkin menunjukkan bah8a neurodegenerasi
yang terkait dengan RNF216memiliki kesamaantidak hanya dengan penyakit %arkinson tetapi
juga dengan penyakit-penyakit
neurodegenerative lainnya di mana agregat
protein ditemukan, seperti penyakit +untington
dan )lzheimer.
OTUD4 mengkodekan enzim deubi#uitinasi.
eubi#uitinase memungkinkan protein target dan
ubi#uitin sendiri untuk didaur ulang dan sering
berfungsi bersama-sama dengan ligase E$
tertentu. *ebagai contoh, deubi#uitinase ataxin-$menetralkan kemampuan parkin untuk meng-
ubi#uitinasi dirinya sendiri. Berdasarkan hal ini
dan contoh-contoh lainnya, OTUD4danRNF216
mungkin juga terkait dalam coregulator
partners!ip.
ementia yang progresif dan melemahkan yang
diamati pada pasien dengan mutasi RNF216
!%asien 4 sampai 6" membedakan mereka dari
pasien-pasien lain dengan ataksia dan
hipogonadisme hipogonadotropik. *elanjutnya,
kami mengamati perubahan pada materi putih
celebral di semua pasien dengan neurodegenerasi
yang terkait dengan RNF216, menunjukkan
bah8a perubahan tersebut mungkin merupakan
fitur yang konsisten dari sindrom ini. ak satupun
dari pasien memiliki kelainan oculomotorseperti
nstagmus dan op!t!almoplegia yang terlihat
pada %asien 5, 41, dan 47, yang tidak memiliki
mutasiRNF216.
%ara pasien dengan neurodegenerasi yang terkait
dengan RNF216 memiliki disfungsi pada
beberapa tingkat dari sumbu endokrin reproduktif
!reproductive endocrine a&is". %ada %asien < dan
6, fungsi reproduksi dipulihkan dengan
pengobatan 3n'+ yang diperpanjang, yang
menunjukkan bah8a kekurangan !pot!alamic
3n'+ adalah penyebab utama disfungsi endokrin
reproduktif mereka. (amun, dua pasien ini juga
tampaknya memiliki unsur disfungsi pituitary,
mengingat berkurangnya respons untuk 3n'+dari 8aktu ke 8aktu pada %asien < dan
pengamatan kurva repons dosis yang bergeser ke
kanan pada %asien 6. %ada %asien 4 dan 7, yang
dievaluasi pada tahap akhir penyakit mereka,
tidak adanya respon setelah tujuh hari pengobatan
dengan 3n'+ dapat menggambarkan
perkembangan disfungsi pituitary ini. asar
untuk kerentanan selektif jenis sel neuronal dan
pituitary tertentu saat ini belum dapat dijelaskan.
Kesimpulannya, kami telah mengidentifikasihilangnya mutasi fungsi pada RNF216 yang
menyebabkan sindrom ataksia, dementia, dan
hipogonadisme hipogonadotropik. Bukti genetik
dan in vivo menunjukkan bah8a mutasi yang
mempengaruhi '(F74
-
7/23/2019 Ataxia and Hypogonadotropism (Translate) 2
14/15
bah8a beban mutasi dalam jalur biologis dapat
mendorong manifestasi penyakit.
*ecara keseluruhan, data ini menyoroti peran
sistem ubi#uitination yang sampai sekarang
belum diketahui pada penyakit neurodegenerasi
gabungan dan disfungsi reproduksi. =ebih luas
lagi, temuan kami menunjukkan nilai
penggabungan pengurutan exome menyeluruh
individu dengan studi fungsional in vivo untuk
mengidentifikasi mutasi gen-gen penyebab
penyakit dan interaksi epistatik.
0"6"0"+%)
5. *ailer ), +oulden +. 'ecent advances in the genetics of cerebellar
ataxias. urr (eurol (eurosci 'ep 7147&4777:-$>. ongenital cerebellar hypoplasia and hypogonadotropic
hypogonadism. > (eurol *ci 4551&567;5-
-
7/23/2019 Ataxia and Hypogonadotropism (Translate) 2
15/15
98. urcan , Kontogiannea , Bedard (, Qing **, Fon E). )taxin-$
deubi#uitination is coupled to %arkin ubi#uitination via E7 ubi#uitin-
conjugating enzyme. > Biol hem 7147&76:;$4-04.
9