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Comunidad de MadridCONSEJERÍA DE SANIDAD Y CONSUMODirección General de Farmacia y Productos Sanitarios
Efectividad de Medicamentos
en Neonatología INTRODUCCIÓN
El dolor es definido por la International Association for the Study of Pain (IASP) como una experiencia sensitiva y emocional desagra-dable ocasionada por una lesión tisular real o potencial1. Puede tener consecuencias nega-tivas tanto en el momento agudo como en el desarrollo posterior del recién nacido.
Se ha demostrado que el dolor agudo puede producir inestabilidad clínica, con cambios en la frecuencia cardíaca y respiratoria, tensión arterial e intracraneal, saturación de oxígeno y complicaciones tales como la hemorragia intraventricular. También se ha evidenciado una respuesta endocrina con un aumento en la secreción de cortisol, catecolaminas, glucagón y un aumento del catabolismo, que en situaciones no controladas pueden producir un empeora-miento clínico del paciente. Tabla 1.
Además, el dolor crónico o repetitivo puede tener consecuencias a largo plazo. Esta memoria del dolor a largo plazo existe en los recién nacidos, incluidos los nacidos prematu-ramente, ya que los sistemas necesarios para ello (hipocampo, sistema límbico, diencéfalo, neurotransmisores y receptores glutamatér-gicos y opioides) están lo suficientemente desa-rrollados desde las 25-26 semanas de edad gestacional. Así, se ha demostrado, según diversos estudios, que los estímulos dolorosos repetitivos en etapas tempranas de la vida y la separación materna, hechos tan frecuentes en las unidades de cuidados intensivos neonatales (UCIN), conllevan cambios permanentes en el procesamiento del dolor a nivel espinal, supra-espinal y periférico, alteraciones neuroendo-
marzo/�00� - Nº �
Sedoanalgesia en el Recién NacidoIntroducción
Objetivos
Valoración del dolor en el neonato
Intervenciones no farmacológicas
Tratamiento farmacológico
Conclusiones
Anexos
Bibliografía.
Autores de la revisión.
Comité editorial.
crinas y fundamentalmente del neurodesarrollo, que se manifiestan en etapas posteriores como una hipersensibilidad al dolor, alteraciones en el desarrollo cognitivo y de aprendizaje2.
Tabla 1:Respuestasfisiológicas,bioquímicasyconductualesaldolor
FisiológicasAumentodefrecuenciacardíaca
Cambiosenlafrecuenciarespiratoria
Aumentodelapresiónintracraneal,hemorragiaintraventricular
Fluctuacionesenlatensiónarterial
Cambiosdecoloración
Aumentodelconsumodeoxígeno
Disminucióndelasaturacióndeoxígeno
Disminucióndeltonovagal
Disminucióndelflujosanguíneoperiférico
Sudoraciónpalmar
Náuseas,vómitos,midriasis
BioquímicasAumentodelcortisol
Aumentodeadrenalinaynoradrenalina
AumentodeGH
Disminucióndeprolactina
Disminucióndeinsulina-Hiperglucemia
Catabolismoproteico-Lipólisis
ConductaAumentodegestosfaciales(muecas,aleteonasal,etc)
Llanto
Aumentodemovimientoscorporales
Cambiosbruscosdecomportamiento
AIteracióndelciclosueño-vigilia
DeNewbornInfantNursRev2001;1:88
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Sedoanalgesia en el Recién Nacido
Muchas líneas de investigación revelan que los estímulos dolorosos repetitivos pueden causar la muerte celular por excitación y una disrupción en el desarrollo correcto de la función cortical.
Por todo ello, el tratamiento del dolor debe ser una prio-ridad en el manejo del paciente neonatal, desterrando la idea errónea de que los recién nacidos ni experimentan ni recuerdan el dolor. Es necesario sensibilizar a los profe-sionales sanitarios de la capacidad del recién nacido para experimentar el dolor y de los efectos a corto y largo plazo del dolor agudo y crónico.
Los receptores nociceptivos son terminaciones nerviosas libres distribuidas por todo el cuerpo. El estímulo dolo-roso se transmite a través de las fibras nerviosas aferentes hasta el asta dorsal de la médula espinal y asciende por el tracto espinotalámico lateral hasta el tálamo y la corteza cerebral. El sistema nociceptivo es modulado por una serie de neurotransmisores que atenúan o amplifican la trans-misión. Entre los neurotransmisores que inhiben la percep-ción del dolor están los opiodes endógenos como las beta endorfinas, encefalinas y dismorfinas. También intervienen la serotonina y el ácido gammaaminobutírico (GABA). La estimulación de los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) por el glutamato incrementa la excitabilidad de
las neuronas circundantes. La liberación de la sustancia P y otros neurotransmisores activan las interneuronas del asta dorsal. Todo ello resulta en un aumento de excitabilidad de áreas no expuestas a estímulos dolorosos. Debido a la superficie corporal de los neonatos, la inmadurez de la vía inhibitoria descendente y la mayor concentración de recep-tores de sustancia P, los recién nacidos y, sobre todo, los nacidos prematuramente, experimentan una disminución del umbral al dolor, una respuesta mayor y más prolongada al mismo y un aumento de la respuesta dolorosa en los tejidos circundantes al estímulo. Fig. 1
Por otra parte, el estrés se define como una tensión corporal o mental provocada por un factor físico, químico o emocional y que puede ser un factor causal de una enfermedad. En una UCIN existen múltiples causas de estrés en las que el tratamiento adecuado es la sedoanal-gesia. Durante su estancia en una UCIN los recién nacidos prematuros son sometidos a una media de 14 procedi-mientos dolorosos al día y a pesar de la evidencia de que los neonatos y más aún, los nacidos prematuramente, son capaces de experimentar dolor, aún hoy, muchos de estos procedimientos son llevados a cabo sin un adecuado tratamiento analgésico. De este modo, menos de un 35% reciben analgesia antes de un procedimiento y un 40% no reciben tratamiento en ningún momento3. Tabla 2.
Dolorcrónico/repetitivo(ventilaciónasistida,inflamatorio,postquirúr-
gico,cuidadosenUCIN)
Separaciónmaterna(aislamiento,ausenciaestímulossensoriales
ysociales)
Hiperexcitabilidad Disminuciónestímulosaferentes
ActivaciónaminoácidosexcitatoriosActivacióndelNMDA
DisminuciónactividaddelNMDA
Dañoexcitotóxico(alteraciónestructurayfuncióndelosrecep-
tores,apoptosis)
Aumentodeapoptosis
DisminuciónumbraldolorosoTr.Hiperactividad
Tr.Déficitdeatención
AumentodeansiedadAumentosensibilidadaldolor
DañocognitivoAlteracionesconductaTrastornosocialización
Fig. 1:Factoresneonatalesrelacionadosconlosefectosadversosneurológicosalargoplazo
DeNeoReviews.2005;2:73
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Tabla 2.Procedimientosdolorosos
DiagnósticosPunciónarterial/Venopunción/Puncióndetalón
Broncoscopia/Endoscopia
Punciónlumbar
Examendefondodeojo(ROP)
Punciónsuprapúbica
Ecografías
TerapéuticosCateterizaciónvenosaperiféricaocentral
Intubaciónendotraqueal/Extubación
Insercióndetubodetórax
Aspiraciónnasotraqueal
Fisioterapiarespiratoria
Insercióndesondaorogástrica/aspiración
Ventilaciónmecánica
Drenajepostural
Punciónventricular
Fisioterapiarespiratoria
Retiradadesuturas
Inyecciónintramuscular
QuirúrgicosCirugíamayor(cardíaca,torácica,abdominal,etc)
Cirugíamenor(drenajedeabcesos,etc)
Otros
DeArchPediatrAdolescMed.2001;155:174(modificada)
OBJETIVOS1. Describirlasescalasapropiadasparacuantificarlainten-
sidaddeldolorymonitorizarloenelneonato
2. Analizarlaeficaciayseguridaddeltratamientonofarmaco-lógicoydelosfármacosanalgésicosysedantesenelperiodoneonatal,asícomolasdosisypautasdeadministración.
VALORACIÓN DEL DOLOR EN EL NEONATO
Eldolorseasociaconalteracionesfisiológicas,delcompor-tamiento,bioquímicasypsicológicas.Existendiversasescalasparalavaloracióndeésteenneonatosatérminoynacidosprematuramentequesebasanenlaobservaciónyrecogidadeestasalteracionesyconstituyenlosmétodosdevaloraciónmássegurosyfactibles.Entreestasescalasseencuentran:NeonatalFacialCodingScore(NFCS),DAN,NeonatalInfantPainScales(NIPS),COMFORTScore,etc,perolasmásutilizadassonlaPIPP(PrematureInfantPainProfile)ylaCRIESScore(Crying,RequiresOxygenSaturation,IncreasedVitalSigns,ExpressionandSleeplessness).
LaPIPPesunamedidamultidimensionalquesecomponede7parámetrosvaloradosde0a3,entrelosqueseincluyelaedadgestacionalmotivoporelcualesmuybienaceptada4.Tabla3.
Tabla 3.EscalaPIPP.
PIPP (Premature Infant Pain Profile, Stevens 1996)
Indicador (tiempo de observación) 0 1 2 3Gestación ≥ 36 semanas 32 a < 36 28 a < 32 ≤ 28 semanas
Comportamiento *(15 seg)
Despierto y activoojosabiertos
conmovimientosfaciales
Despierto e inactivo
ojosabiertossinmovimientos
faciales
Dormido y activoojoscerrados
conmovimientosfaciales
Dormido e inactivo
ojoscerradossinmovimientos
faciales
Aumento de FC #(30 seg) 0 – 4 lpm 5 – 14 lpm 15 – 24 lpm ≥ 25 lpm
Disminución Sat O2 #(30 seg) 0 – 2,4% 2,5 – 4,9% 5 – 7,4% ≥ 7,5%
Entrecejo fruncido #(30 seg) 0 – 3 seg 3 – 12 seg > 12 – 21 seg > 21 seg
Ojos apretados #(30 seg) 0 – 3 seg 3 – 12 seg > 12 – 21 seg > 21 seg
Surco nasolabial #(30 seg) 0 – 3 seg 3 – 12 seg > 12 – 21 seg > 21 seg
*Compararcomportamientobasaly15segundosdespuésdelprocedimientodoloroso#Compararsituaciónbasaly30segundosdespuésdelprocedimientodoloroso
Interpretación: dolor leve o no dolor dolor moderado dolor intenso6 12
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LaescalaCRIESvalora5parámetrosfisiológicosydecomporta-mientosiendoigualmenteválidaparamedireldolorpostopera-torioenelreciénnacido5.Tabla4.
Lavaloracióndeldolordebeserincorporadaalprotocolodelcuidadohabitualdelosreciénnacidos,siendocrucialelpapeldelaprofesionalesdeenfermería.Debeemplearselaescalaconlaqueelpersonalestémásfamiliarizado,realizándolasistemá-ticamentesegúnlacondiciónclínicadelneonatoparapoderproporcionaruntratamientoadecuadocuandolopreciseenfuncióndelaintensidaddeldolor.
Unproblemaañadidoeseldelamonitorizacióndelniveldeanalgesia,yaqueestasescalasnosondeayudasielpacienteestáparalizadoopresentasobredosificacióndeanalgésicos.Porello,enotrosgruposdeedadyaseestánutilizandométodosobjetivoscomoelíndicebiespectral(BIS)quejunto,alamonito-rizacióntradicionaldelosparámetrosfisiológicosydecomporta-miento,permiteevaluarelniveldesedacióndemaneracontinuay,portanto,realizarunadosificacióndinámicadelosfármacossedoanalgésicos6.Debenefectuarseestudiosparavalidarestastécnicasenneonatos.
Tabla 4.EscalaCRIES
Puntuación CRIES del dolor postoperatorio en el Recién Nacido (Krechel SW 1995)
Parámetro 0 1 2Llanto* Nollora,tranquilo Lloriqueoconsolable Llantointensono
consolable
Fi O2 para Sat O2 > 95% 0,21 ≤0,3 >0,3
FC y TA sistólica ≤basal Aumento≤20%basal Aumento>20%basal
Expresión Caradescansada,expresiónneutra
Ceñoysurconasolabialfruncidos,bocaabierta
(muecadedolor)
Muecadedolorygemido
Periodos de sueño Normales Sedespiertamuyfrecuentemente
Constantementedespierto
* El llanto de un RN intubado puede puntuarse por sus movimientos faciales y bucales
Dirección General de Farmaciay Productos Sanitarios Servicio Madrileño de Salud
INTERVENCIONES NO FARMACOLÓGICAS
Existenunaseriedeintervenciones,tantoanivelmédicocomodeenfermería,quedisminuyenlosfactoresestresantesquetienenlugarenlasUCIN7,8.Tabla5.
Tabla 5.Medidasnofarmacológicascontraeldolor
Modificación del medio ambienteLimitarelnúmerodeprocedimientos
Agruparlasmanipulaciones
Evitarestímulosluminosos,ruidos,hambre,frío,etc
Respetareldescansodelreciénnacido
Medidas posturalesFacilitarelcontactoconlospadres
Favorecerelmétodocanguro
Posicionaralreciénnacido(flexión)
Masajesterapéuticos
Medidas de distracciónMusicoterapia
Vocessuaves
Estímuloolfativo
Succión no nutritiva antesyduranteelprocedimiento
Lactancia materna antesyduranteelprocedimiento
Sacarosa o Glucosa oral 2minutoso15seg.antesdelprocedimiento
DeAmJMaternChildNurs.2004;88
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- Minimizarlosprocedimientosdolorososoestresantesycoor-dinarlosconotrosaspectosdelcuidadoneonatalyaquenohaymejoranalgesiaqueevitareldolor.Agruparlasmanipu-lacionesalreciénnacido,fundamentalmentelasextraccionessanguíneasy,siseprecisanpuncionesdemanerafrecuente,obtenerunavíavenosaoarterial.
- Lavenopunciónpareceserelmétododeelecciónparalatomademuestrasdesangreenlosreciénnacidosfrentealapuncióndetalón.EnunarevisiónsistemáticadelaCochranepublicadaen20059,seobservaquelavenopunciónesmenosdolorosaquelapuncióndeltalón,siendolasdiferenciasesta-dísticamentesignificativas(puntuaciónenlaescaladeldolorNIPS:diferenciamediaponderada(DMP)de-1,84,intervalodeconfianza(IC)de95%(-2,61a-1,06)).
- Otrasmedidasqueatenúanlasensacióndolorosason:crearunambientetranquiloyagradablealreciénnacidoevitandoestímuloscomoelruido,elfrío,elcalor,elhambre;posicionaralneonatoenflexiónsiemprequenoestécontraindicado;respetarelsueñodelreciénnacido;facilitarelcontactoconlospadresantesyduranteelprocedimiento;lasucciónnonutritiva,etc.Estasmedidasdecontenciónhandemostradopotenciarelefectoanalgésicodeotrasterapiascomolaadmi-nistracióndesacarosaoglucosa10.
- Lalactanciamaternatambiénparecetenerefectoanalgésico,aunqueelmecanismoexactonoestáclaro.Puedencontribuirlapresenciadelamadre,elcontactopielconpiel,lasucciónyelsabordulcedelaleche.Además,lalechematernacontieneunaaltaconcentracióndetriptófano,precursordelamela-toninaqueincrementalaconcentracióndebetaendorfinas.Aliwalasycol.publicaronunarevisiónsistemáticaenlaquesecompruebaquelalactanciamaterna,administradadesde2minutosantesyduranteelprocedimientodisminuyeeldolorneonatalduranteprocedimientosmenores,fundamentalmenteenlasvenopunciones11.
SaCaRoSaLautilizacióndesacarosaeslaintervenciónnofarmacológicacontraeldolormásestudiadaenneonatos.Seadministraporvíaoral(V.O.)(conjeringao,preferiblemente,porsucción)oporsondanasogástrica(SNG),2minutosantesdelprocedimiento.Suefectoanalgésicoestámediadoporlaliberacióndeneuro-transmisoresopioidesendógenoscomolasbetaendorfinas,demostrandosereficazanteprocedimientosdolorososcortostalescomoaccesosvenososperiféricosocentrales,punciónlumbar,puncióndeltalón,etc7,8.
Evaluaciónclínica
EnunarevisiónsistemáticadelaCochranepublicadaen200412seevalúan21ensayosclínicosdeasignaciónaleatoriaycontro-ladosconungrupoplaceboqueincluyenuntotalde1.616reciénnacidosde25a40semanasdegestación.SeadministrasacarosaV.O.adosisyconcentracionesquevaríande0,012a1gramoydel7,5%al50%respectivamente,frenteaungrupocontrol(administracióndeagua,succiónnonutritivaomedidasdecontención),2minutosantesdelprocedimientodoloroso(venopunciónopuncióndetalón).
Criterios de valoración
Lasvariablesdelanálisissonlavaloracióndeldolormedianteparámetrosfisiológicos(frecuenciacardíacayrespiratoria,satu-racióndeoxígenoypresióndeCO2),deconducta(duracióndelllanto,mímicafacial)oescalascombinadas.
Resultados
Debidoalaheterogeneidaddelaintervenciónydelapresenta-cióndelosresultados,lamayoríadelasvariablesseevaluaronencadaestudiodemaneraindependiente.Laúnicavariableparalaqueseencuentrandiferenciasestadísticamentesignificativaseslavaloracióndeldolor,objetivándoseunamenorpuntacióndelaescalaPIPPenelgrupotratadoconsacarosarespectoalgrupocontroltantoalos30comoalos60segundosdespuésdelarealizacióndelprocedimiento(rangodedosisde0,012-0,12gramos)(DMPde–1,64,ICdel95%,(-2,47a–0,81)alos30segundosyDMP–2,05,IC95%,(-3,08-1,02)alos60segundosderealizarunapuncióndetalón).Enelrestodevariablesnoseevidenciarondiferenciasestadísticamentesignificativas.
SEguridad
Lasreaccionesadversassehaninvestigadoen6estudios.Sóloun3%delosneonatospresentaronefectosadversosmenores(atragantamientooepisodiosdedesaturaciónderecuperaciónespontánea).Noexistenensayosclínicosqueinvestiguenlosefectosderivadosdelusorepetidodelasacarosa.
glUCoSaLaglucosaseadministra15segundosantesdelprocedimientomedianteinstilacióndirectaenlabocadelneonatoseguidodesucciónnonutritivaomediantetetinaysucción.Hademostradotenerlamismaeficaciaquelasacarosacomoanalgésico.EnelestudiodeasignaciónaleatoriadeCarbajalycol.13,seinvestigalaadministracióndeglucosa30%(0,09gramos)en40reciénnacidosprematurosfrenteaungrupocontrol(aguaestéril)
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previaaunainyecciónsubcutáneayseobjetivaunamenorpuntuacióndelaescaladedolorDANenlosgrupostratadosconglucosa(p=0,03).Encuantoalasreaccionesadversasnohaydiferenciassignificativasrespectoalgrupoplacebo.
TRATAMIENTO FARMACOLÓGICOLasdiferenciasfarmacocinéticasqueseproducenenelperiodoneonatalimplicanunmayorvolumendedistribución,menorcantidaddegrasacorporal,mayorproporcióndefracciónlibreporlosnivelesbajosdealbúminayproteínasplasmáticas,menorcapacidaddeconjugaciónhepáticayeliminaciónrenalymayorpermeabilidaddelabarrerahematoencefálica,loqueconllevaunamayorrapidezdeaccióndelosfármacos,conunefectosuperiorymásduraderoyungradodetoleranciamenor14.Estaspeculiaridadesylapatologíapropiadecadareciénnacidohacenqueladosisdeunmismofármacopuedavariarsegúnlapato-logía,elestadoclínicoylaedadgestacionaldelreciénnacido.
aNalgÉSICoS
i.ParacEtamolyantiinflamatorioSnoEStEroidEoS(ainE)
Sonutilizadosparaeltratamientodeldolorleve-moderado,ocomocoadyuvanteseneldolorintensojuntoalosopiodes,paradisminuirladosisdeestosúltimos.Losdatossobrelafarmaco-dinamia,eficaciayseguridadenneonatossonlimitados.
Paracetamol: Inhibelasíntesisdeprostaglandinasaniveldelsistemanerviosocentral,aunquenoestaneficazenestegrupodepacientescomoenniñosmayores.Noeseficazparalapuncióndetalón15.
UsoautorizadoenEspaña:apartirde0meses16,17.Lasdosisrecomendadasenpretérminosde28a32semanas10-12mg/kg/dosiscada6-8horas,dosismáximade40mg/kg/día;enpretér-minosde32a36semanasyneonatosatérminomenoresde10días:10-15mg/kg/dosiscada6horas,dosismáxima60mg/kg/díayenneonatosatérminomayoresde10días:10-15mg/kg/dosiscada4-6horas,dosismáxima90mg/kg/día18,19.
EnEspañaestácomercializadocomovialesde1g,nosereco-miendasuadministraciónenmenoresde33Kg20.EnotrospaísescomoFranciasecomercializacomovialesde500mg,recomen-dandounadosisde7,5mg/Kg/dosissinsobrepasarcuatroadmi-nistracionesaldíaparalosmenoresde10díasy15mg/Kg/dosissinsobrepasarcuatroadministracionesaldíaparalosmayoresde10días21.
Ibuprofeno:Bloquealasíntesisdeprostaglandinasalinhibirlaciclooxigenasa.
Ladosisdeibuprofenoesde4a10mg/kgcada6horas.UsoautorizadoenEspaña:noestárecomendadoparamenoresde3meses22.
Metamizol:NoestádisponibleniautorizadoenEEUUporelriesgopotencialdeagranulocitosisyanemiaaplásica,motivoporelcualexistenpocosestudiosqueinvestiguenestefármaco.
EnEspañaestácontraindicadosuusoenneonatosymenoresde3mesesyaquenosedisponedeexperienciasobresuutili-zación23.Apesardeello,ennuestromedioseutilizaenbasealaexperienciaenotrosgruposdeedadydebidoalaausenciadeanalgésicosdepotenciaintermediaenreciénnacidos.Ladosisempleadaenniñosesde20-50mg/kgcada6-8horas.
SEGURIDAD
Existenestudioslimitados.Enlapoblacióngeneralelparace-tamolpuedeproducir,fundamentalmenteencasosdesobre-dosis,necrosishepática,reaccionesdehipersensibilidad,etc.Ibuprofenopuedeproducirinhibicióndelaagregaciónplaque-taria,sangradodigestivo,hepatotoxicidad, toxicidadrenal,desplazamientodelabilirrubina,alteracionesdelatermorregu-lación,etc.Nosehanencontradoestudiossobrelaseguridaddemetamizol.
ii.oPioidES
Seutilizanparaeltratamientodeldolormoderado-intensorela-cionadoconprocedimientosdiversos,cirugía,ventilaciónmecá-nicaosituacionesclínicasdolorosasmáscrónicas.Entrelosmásutilizadosestánmorfinayfentanilo.
Morfina.Ejerceunefectoanalgésicoporactivacióndelosreceptoresµ.
Fentanilo.Esunopioidesintético,cuyapotenciaanalgésicaesde50-100vecesmayorqueladelamorfina,iniciodeacciónmásrápidoymenorduración.Tieneunampliorangodeseguridad.Deelecciónenpacientescríticosconinestabilidadhemodiná-mica,consíntomasrelacionadosconlaliberacióndehistaminadurantelainfusióndemorfinaocontoleranciaaésta.
Otros:elusocomoanalgésicosdeotrosopioidescomometa-dona,meperidina,remifentanilooalfentanilonoestárecomen-dado,yaquenohayestudiosqueinvestiguensueficaciaysegu-ridadenneonatos.
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Posología y modo de administración
Puedenadministrarseenboloslentosúnicos(almenosen5minutos)orepetidosyeninfusióncontinua,estaúltimamoda-lidaddeelecciónparatratamientoscontinuados.Esrecomen-dableutilizarelfármacoconelqueseestémásfamiliarizado.Existenunasdosisinicialesrecomendadas18,aunquepodránvariarsegúnelestadoclínicoylapatologíadelniñoydesiseusanconjuntamenteonoconotros fármacoscomo lossedantes.
Morfina.
Ladosisinicialesde0,05mg/kgcada4-8horas,yhadeajustarsesegúnrespuesta,siendoladosismáximade0,1mg/kg/dosis18.Lasdosisparalaperfusióncontinuason10-20mcg/Kg/hora.Serecomiendanoexcederelritmode15-20mcg/kg/horayaquelaeliminaciónenneonatosesmáslentaysonmássusceptiblesaefectossobreelsistemanerviosocentral24.Algunosautoresrecomiendandosissuperiores,especialmenteenpacientesquehandesarrolladotolerancia18,19.
Fentanilo:
Lasdosisrecomendadasparaanalgesiaenneonatossegúnlabibliografíaamericanasonde0,5-3mcg/KgI.V.y0,5-2mcg/Kg/horaeninfusión18,25.EnEspañanosedisponedefichatécnicaysegúnelprospectoestácontraindicadosuusoenmenoresde2años26.
Remifentanilo:
EnEspañanoserecomiendasuempleoenmenoresdeunaño27mientrasquelafichatécnicaamericanacontemplaelempleoenelmantenimientodelaanestesiajuntoalóxidonitroso,adosis0,4-1mcg/Kg/minutoeninfusión,conbolosadicionalesde1mcg/kg28.
EVALUACIÓN CLÍNICA
Noexistendatossuficientespararecomendarelusopreferentedemorfinaofentanilo.Además,pocosestudiosinvestigansuusoenmuchasdelassituacionesdolorosas.SeharealizadounarevisiónsistemáticadelacolaboraciónCochranepublicadaen200529queevalúa13ensayosclínicosdeasignaciónaleatoriaycontrolados(placeboonotratamientooconotrofármaco:paracetamolomidazolam).Seincluyen1.505reciénnacidosatérminoyprematurosqueprecisanventilaciónmecánicaalnacimientoporcualquiertipodepatologíapulmonar.ElestudioNEOPAIN200430eselestudiodemayorpesoyaqueaporta
elmayornúmerodepacientes(898reciénnacidosde23a32semanas).
Intervención
Existeunagranheterogeneidadencuantoatipodeopioideadministrado,dosis,formadeadministraciónyduracióndeltratamiento.Lamorfinasevaloraen7estudiosadosisde100mcg/Kgenbolo(enunúnicocasoladosisdeiniciofuede200mcg/kg),seguidodeunainfusióncontinuaadosisquevaríande10a30mcg/kg/hora.En4estudiosseempleafentaniloadosisde3-5mcg/kgenbolomásunainfusióna0,5-2mcg/kg/hora.Enlos2estudiosrestantesseutilizameperidinayalfentanilo.
Encuantoaladuracióndeltratamientovaríadesdedosisúnicashastatratamientocontinuadosde7días.
Criterios de valoración
Lasvariablesprincipalesdelanálisissonlavaloracióndeldolor(mediantediferentesescalas), laduraciónde laventilaciónmecánica,lamortalidadduranteelperiodoneonataloalaltayelneurodesarrolloycalidaddevidaacorto,medioylargoplazo.Otrasvariablesestudiadassonlaincidenciadedisplasiabroncopulmonar,enterocolitisnecrotizante,perforaciónfocalgastrointestinal,hemorragiaintracraneal(HIC)yleucomalaciaperiventricular(LPV),duracióndelahospitalización,parámetrosdecrecimiento(talla,peso,perímetrocefálicoaltérmino,segúnedadcorregida)ylosdíasenalcanzarlaalimentaciónenteralexclusiva.
Resultados
Debenserinterpretadosconprecaucióndebidoalagranhetero-geneidaddelosestudiosencuantoaltipoydosisdeopioideydistintasescalasdemedicióndeldolor.Seencuentraunadismi-nuciónenlapuntuacióndelasescalasdeldolorenelgrupotratadoconopioidescomparadoconelgrupocontrol(DMP)de-1,71;IC95%(-3,18a-0,24).
SEGURIDAD
Losopioidestienenefectosadversostalescomoladepresiónrespiratoria,hipotensión,bradicardia, sedación, rigidezdelaparedtorácica,obstrucciónintestinal,retenciónurinariayconvulsiones.
Elriesgodepresentarestosefectosestádirectamenterelacio-nadoconladosisadministrada,ladosistotaldelfármacoyelusoconcomitanteconotrosfármacosdepresoresdelsistemanerviosocentral.
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Enelcasodelamorfinadestacanladepresiónrespiratoriaylahipotensión.Encuantoalatensiónarterial,elestudiodeSimons200631muestramayorincidenciadehipotensiónenlosneonatostratadosconmorfinarespectoalplacebo,peronomayornece-sidaddefármacosvasoactivosoreposicióndevolumen,porloqueesteefectotieneunaimportanciaclínicalimitada.Respectoafentaniloyderivadosdestacalaapariciónderigidezmuscularyelriesgodedesarrollartolerancia.
Encuantoaresultadosdelmetanálisis,losreciénnacidosmuyprematuramente tratadosconmorfina tardanmásdíasenalcanzarlaalimentaciónenteralexclusivarespectoalgrupocontrol(DMPde2,10días;IC95%(0,35a3,85).Noseencuen-trandiferenciassignificativasencuantoalasHICdecualquiergrado.ÚnicamenteelestudioNeopain2004,objetivaunamayorincidenciadeHICgradoIIIyIVdePapilleenelgrupodereciénnacidosde27a29semanasdeedadgestacionaltratadosconmorfinafrentealgrupocontrolaunqueesteresultadonohasidocontrastadoposteriormenteenotrosestudios.
Tolerancia y dependencia.
Losopioidescuandoseadministrandemaneraprolongada,inclusoapartirdel4ºdíapuedenproducirtoleranciaydepen-dencia,másintensayprecozmenteenelcasodefentanilo,conlaadministracióneninfusióncontinuayenreciénnacidosprematuros.Asípues,sehaobservadoquehastaenel50%deloscasosseproducesíndromedeabstinenciacuandoladosisacumuladadefentaniloesmayorde1,6mg/kg/díaomayorde300mcg/kg/díaapartirdel5ºdía32.
Porello,laretiradadeltratamientodebesergradualdemaneraquepermitalaausenciadedoloryasuvez,desíntomasrelacio-nadosconelsíndromedeabstinencia.
iii.otroSanalgéSicoS
Existenotrosfármacos,comotramadol,clonidina,losnuevosinhibidoresdelaciclooxigenasa,gabapentinayfármacostópicos,quehandemostradoeficaciaenalgunosestudiosaunquelosdatosclínicossonescasos.Porejemplo,lametadona,amplia-menteutilizadacomotratamientodelsíndromedeabstinenciaaopiáceos,esunpotenteanalgésico,delargaduraciónytienelaventajadeunagrandisponibilidadvíaenteral,aunquesuusonopuedegeneralizarsecomoanalgésicohastaquenoserealicentrabajosqueinvestiguensueficaciayseguridadenneonatos.
HIPNÓtICo-SeDaNteSEstosfármacosproducensedaciónyansiolisisperonoanalgesia,porloquehandeadministrarseconunanalgésicoenlosproce-dimientosdolorosos.
i.BEnzodiacEPinaS
Lasbenzodiacepinassonlosfármacossedantesmásutilizados.ActúananiveldelsistemanerviosocentralinhibiendolasvíasdolorosasatravésdelGABA.
Midazolam: eselmásutilizado,por suvidamediacortayrápidoiniciodeacción.SuindicaciónterapéuticaenreciénnacidosescomosedanteenlasUCIN.
Posología y forma de administración
PuedeadministrarseI.V.,V.O.ointranasal,adistintasdosissegúnlavía.
UsoautorizadoenEspaña:Norecomiendasuusoenmenoresde6meses,niparalasedaciónconscienteantesyduranteproce-dimientosdiagnósticosoterapéuticosconosinanestesialocal(debidoalavulnerabilidadalaobstruccióndelasvíasrespi-ratoriasylahipoventilaciónenestegrupodeedad),nicomoinductoranestésico,debidoalaescasezdedatosenestapobla-ción.Ladosisinicialparalasedación,enreciénnacidosmenoresde32semanasesde0,03mg/kg/horayde0,06mg/kg/horaenlosreciénnacidosmayoresde32semanaseninfusiónI.V.NoserecomiendaladosisdechoqueI.V.niseestableceunadosisdemantenimiento33.
Otrasdosisrecomendadassonde0,05-0,2mg/kgI.V.,0,2-0,3mg/kgintranasalenboloy0,05-0,4mg/kg/horaeninfusión,aunquepuedenvariarsegúnelestadoclínico,lapatologíaylaedadgestacionaldelreciénnacido18.
Noexistendatossuficientesqueavalenelusodeotrasbenzo-diacepinasenneonatos.
EVALUACIÓN CLÍNICA
EnunarevisiónsistemáticadelacolaboraciónCochranepubli-cadaen200525seevalúan3ensayosclínicosdeasignaciónaleatoriaycontroladosconungrupoplacebootratadoconotrosedante,queincluyen146reciénnacidosatérminoynacidosprematuramente.Seadministramidazolameninfusióncontinuaadosisde20a60mcg/kg/horatrasunadosisdecargade200mcg/kg.Laduracióndeltratamientovaríadesde24horashasta5días.ElestudioNOPAIN199934eselqueaportaelmayornúmerodepacientes(67prematurosde23a32semanas)
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Criterios de valoración
Lasvariablesdelanálisissonlavaloracióndelniveldesedación(medianteparámetrosfisiológicosydecomportamiento),lainci-denciadeHICyLPV,lamortalidadneonatal,losdíasdeventila-ciónmecánica,losdíasdeoxígenosuplementario,laincidenciadeneumotórax,losdíasdeestanciaenUCIN,lasreaccionesadversasasociadasconelusodemidazolam(hipotensión,yalteracionesneurológicascomolaactividadepileptiforme,lasmioclonías,trastornosdemovimientos,hipertonía,hipotonía)yelneurodesarrollo.
Análisis de los resultados
Elniveldesedaciónnohapodidoanalizarsecomometanálisisdebidoalosdistintosmétodosdevaloracióndelostresestudios,aunqueentodossehaobjetivadounmayorniveldesedaciónentreelgrupotratadoconmidazolamfrentealgrupoplacebo.Respectoalrestodevariablesnosehanmostradodiferenciasestadísticamentesignificativas.
SEGURIDAD
Lasbenzodiacepinaspuedenproducirdepresióncardiorrespi-ratoriayalteracionesneurológicas,entrelasqueseincluyenmioclonías,actividadeléctricaepileptiforme35,hiperohipotoníaymovimientosextrapiramidales.Lacausanoestáclara,peropuededeberseacambioshemodinámicosdelflujocerebralporunacaídatransitoriadelatensiónarterial5-15minutosdespuésdeunbolodebenzodiacepinayalainmadurezdelavíagabaér-gicadeldolor.
ElmetanálisisevidenciaaumentodedíasdeestanciaenUCINenelgrupotratadoconmidazolam(DMP5,4días,IC95%(0,4a10,5)respectoalgrupocontrol.AunqueelestudioNOPAIN99encuentraunaumentoenlaincidenciadeefectosadversosneurológicosenelgrupotratadoconmidazolam,esteresultadonohasidocontrastado.Dehecho,elmetanálisisnomuestradiferenciasestadísticamentesignificativasenlaincidenciadeHICdecualquiergrado.
EnelestudiodeNgE200236,seestudiaretrospectivamentelaincidenciadereaccionesadversasen63neonatosatérminoyprematurostratadosconmidazolam(8pacientes),loracepam(41pacientes)oambos(14pacientes).Enun16%seobjetivanefectosadversos(el60%enprematuros),el85%deellosenrelaciónconestosfármacos(el42%convulsiones,el35%hipo-tensiónyel21%depresiónrespiratoria).
ii. KEtamina
Esunpotenteanalgésicoehipnóticoquepermiteconseguirunestadodesedaciónmanteniendolaventilaciónespontánea,derápidaacciónydecortaduración.Paralainducciónanestésicaenprocedimientoscortoslasdosisrecomendadassonde1-2mg/kgI.V.o4mg/kgI.M..Paraprocedimientosmásprolon-gadosserecomiendaunbolode0,5-2mg/kgmásunainfusióncontinuaa0,5mg/kg/horaajustandodosissegúnrespuestahastaunmáximode2mg/kg/hora37.Haypocosestudiosqueavalensuusoenneonatos.Puedeproducirdepresiónrespira-toria,apnea,hipotensión,aumentodelassecreciones,aunqueenlospocosestudiosexistentessehanevidenciadopocasreac-cionesadversas.
iii.BarBitúricoS
Losbarbitúricos,especialmentefenobarbital,sehanempleadocomosedante-hipnóticosdelentoiniciodeacciónylargadura-ciónyfundamentalmentecomoanticonvulsivantesenreciénnacidos.FenobarbitalpuedeadministrarseI.M.odiluidoI.V.lentamente.Enniñosladosiscomosedantepreoperatorioesde1a3mg/Kg.Puedeproducirdepresiónrespiratoriaimportante,desplazamientodebilirrubinaunidaaproteinasplasmáticas,etc.
UsoautorizadoenEspaña:noseaportandatossobrelasdosisenneonatosaunquetampocosecontraindicasuutilización38.
iv.ProPofol
Anestésicodeaccióncorta,conuniniciodeacciónrápido,vidamediamuycortayunarecuperacióndelaanestesianormal-mentetambiénrápida.Sumayorventajaesquenotieneefectoacumulativotrasmúltiplesdosis.Sinembargo,noexistenensayosclínicossuficientesparaestablecersulugarenlaterapéutica.
UsoautorizadoenEspaña:noserecomiendasuusoparalaseda-ciónenniñosyaquesuseguridadyeficacianohansidodemos-tradas.Estácontraindicadoelusoenneonatosenlainducciónymantenimientodelaanestesiageneral.Sehancomunicadoefectosadversosgravesenniños,fundamentalmenteconinfec-cionesrespiratorias,queincluyenlaacidosismetabólica,hiperli-pidemia,rabdomiolisisy/oinsuficienciacardíacaymuerte39.
aNeStÉSICoS tÓPICoSLosanestésicoslocalessonampliamenteutilizadosactualmenteenlosreciénnacidosparatratareldolorenprocedimientosinva-sivostalescomolapunciónlumbar,insercióndetubodetórax,canalizacióndeunavíavenosaoarterial,etc.Hayqueteneren
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cuentaquepuedenproducirefectosadversoscomoladepre-sióncardíacayconvulsionessilaconcentraciónplasmáticaeselevada.Enneonatosseutilizanlidocaínaadosisde4mg/Kg(sinadrenalina)o5mg/Kg(conadrenalina),ybupivacaínaadosisde2mg/kg40.
Emla(EutEcticmixturEoflocalanESthEticS)crEma
Estefármaco(lidocaínaal2,5%yprilocaínaal2,5%)esunanes-tésicotópicoutilizadoparadisminuireldolorenprocedimientoscutáneos.Produceanestesiadérmicamediantelaliberacióndelidocaínayprilocaínahacialascapasdelaepidermisyladermisysuacumulaciónenlaszonaspróximasalosreceptoresdeldoloryalasterminacionesnerviosas.Estabilizanlasmembranasneuronalesporinhibicióndelosflujosiónicosqueserequierenparalainiciaciónyconduccióndelosimpulsosnerviosos,conlocualseproduceanestesialocal.Laabsorciónsistémicadependedeladosis,áreaydeltiempodeaplicación.
Posología y forma de administración
Debeaplicarsesobrelapielintacta,noenmucosas,bajounvendajeoclusivo1-2horasantesdelatécnicaarealizar1gramoenreciénnacidosatérminoy0,5gramosenlosprematuros41.
UsoautorizadoenEspaña:serefierequenodeberáutilizarseenniñosprematurosmenoresde37semanasyenlactantesde0a12mesesentratamientoconagentesinductoresdemeta-hemoglobinahastanodisponerdedatosclínicosadicionales41.
EVALUACIÓN CLINICA
EnelestudiodeTaddio42serevisansistemáticamente11ensayosclínicosdeasignaciónaleatoriaycontrolados(placeboonotratamiento).Seevalúalaeficaciaanalgésicadeestefármacoen662reciénnacidosde26a43semanasdeedadgestacionalalosqueselesadministraEMLAenformatópicaadosisquevaríande0,5a2gramosentre30y180minutosantesderealizarunprocedimientodoloroso.
Criterios de valoración
Sevalorandiferentesparámetrosindicativosdedolortalescomolaconducta(actividadfacial,duracióndelllanto)yparámetrosfisiológicos(cambiosenlafrecuenciacardíaca,saturacióndeoxígeno,presiónarterialyfrecuenciarespiratoria).
Resultados
-SeencuentraunadisminuciónestadísticamentesignificativadelosparámetrosestudiadosenelgrupotratadoconEMLAantesdelapunciónarterialyvenosa,delacanalizacióndeuncatétervenosopercutáneoydelacircuncisión.Noseencuentrandife-renciassignificativasenelcasodelapuncióndetalón.
-Enelcasodelapunciónlumbarlosresultadossoncontradic-torios.Enlarevisiónnoseencuentrandiferenciasestadística-mentesignificativas.Sinembargo,enunestudiorecientedeasignaciónaleatoriaycontrolado40enelqueseadministra1gramodeEMLAde60a90minutosantesdeestatécnicaa60reciénnacidosmayoresde34semanasdeedadgestacional,seobservóunadiferenciasignificativadelafrecuenciacardíacaentodaslasfasesdelatécnica,particularmentedurantelainsercióndelaaguja(grupoEMLA:mediade159,3±2,3lpm;placebo:175,2±2,7lpm)sinencontrardiferenciasenlapuntuaciónenlaescaladeldolorNFCS(EMLA;4,0±0,3;placebo:3,9±0,3).
SEGURIDAD
-Entrelasreaccionesadversasdestacaelriesgodemetahe-moglobinemia.Elmetanálisisdemuestraquelaconcentra-cióndemetahemoglobinanodifiereentreelgrupotratadoyelgrupoplacebo(DMP-0,11%,IC95%,-0,31a0,10%),conunasconcentracionesdelidocaínayprilocaínapordebajodeloconsideradotóxico.Deestemodo,seconstataqueelriesgodemetahemoglobinemiaesmuybajotraslaaplicacióndeunadosisúnicadeEMLAaladosisestablecida,inclusoenneonatosnacidosprematuramente.Debeevitarsesuusosielreciénnacidoestárecibiendootrosfármacosqueinducenmetahemoglobinemiacomolassulfonamidas,nitratos,nitrogli-cerina,nitroprusiato,paracetamol,fenobarbitalyfenitoína.
-Rashpetequial.Laincidenciadereaccionescutáneasmenoressevaloróen5estudios.Losdatosvarían,desdelaausenciadereaccioneslocaleshastaun70%deblanqueamientocutáneoenlaspuncionesdetalónresueltossinincidencias.
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CONCLUSIONESTeniendoencuentalaheterogeneidaddelosestudios(dife-rentesmétodosdemedidadeldolor,procedimientos,dosisymododeadministración) y las limitacionesmetodológicaspuedenextraerselassiguientesconclusiones:
1.Esfundamentalsensibilizaralosprofesionalessanitariosdelafrecuencia,intensidadyrepercusióndeldolorenelreciénnacido.Deestemodo,hadeincorporarsealprotocolodelcuidadodelneonatodurantesuhospitalización,lavaloraciónadecuadadeldolormediantelasescalasvalidadascomolaPIPPylaCRIES.
2.Esnecesario,comoprimeramedida,minimizarlosproce-dimientosdolorososyestresantesypotenciarlasmedidasambientalesydecontencióndeldolor,quejuntoalasacarosaoglucosaoralesconstituyenelprimerescalónterapéuticoparalamayoríadelosprocedimientosdolorososdeinten-sidadleveomoderada.
3.Losfármacosmásutilizadosyconevidenciadeeficaciaparaeldolorlevesonparacetamol,ibuprofenoyEMLA(comoanestésicotópico);morfinaofentaniloparaeldolormode-radoointensoymidazolamcomosedante
4.Cuandoseadministrenfármacosanalgésicosysedantesdepresoresdelsistemanerviosocentralesimprescindiblelamonitorizacióncuidadosadelpaciente,ysuusoporpersonalentrenadoenelmanejodelavíaaéreaymaniobrasdereani-macióncardiopulmonar.
5.Sonnecesariosmásestudiosqueinvestiguenlaeficaciayseguridadde los fármacospara la sedoanalgesiaen lasdiversassituacionesclínicasdolorosasalasquesonsome-tidoslosneonatos,debidoalaescasaevidenciaacumuladaenestospacientesylaimportanciaquetieneelabordajeterapéuticodeldolor.
ReCoMeNDaCIoNeSPuedenrealizarseunaseriedeaproximacionesterapéuticasenmuchosdelosprocedimientosdolorososqueserealizanenlasunidadesdecuidadosintensivosneonatales.Sirvacomoejemploelanexo119,43.
Anexo 1:Recomendacionesdetratamientodeprocedimientosdolorosos
Punción de talónConsiderarvenopunción.
Administracióndesacarosa10%,1-2ml2minutosantesdelprocedimiento
Administraciónde0,3-2mldeglucosaal30%
Succiónnonutritiva
Favorecerelcontactopielconpielconlamadre
Utilizarlancetasmecánicas
Inserción catéter venoso percutáneo o catéter periféricoAdministracióndesacarosa/glucosa
Succiónnonutritiva
AplicacióndeEMLA
Considerarinfiltraciónsubcutáneaconlidocaína
Acceso venoso centralAdministracióndesacarosa/glucosa
Succiónnonutritiva
AplicacióndeEMLA
ConsiderarinfiltraciónsubcutáneaconlidocaínaoboloI.V.deopioide
Cateterización umbilicalAdministracióndesacarosa/glucosa
Succiónnonutritiva
Punción lumbarAdministracióndesacarosa/glucosa
AplicaciónlocaldeEMLA
Considerarinfiltraciónsubcutáneaconlidocaína
Inyección intramuscular o subcutáneaAdministracióndesacarosa/glucosa
Succiónnonutritiva
Intubación endotraquealCombinacióndeatropina(0,02mg/KgI.V..mínimadosisde0,1mg),morfinaofentaniloyrelajantemusculardeaccióncorta(rocuronioa0,8-1,2mg/KgI.V.45-60segundosantes)
Aspiración endotraquealAdministracióndesacarosa/glucosa
Succiónnonutritiva
ConsiderarinfusiónI.V.continuadeopioideobolosintermitentes
Inserción de sonda orogástricaAdministracióndesacarosa/glucosa
Succiónnonutritiva
Técnicaadecuada
Inserción de tubo de tóraxAdministracióndesacarosa/glucosa
Anticiparlanecesidaddeintubaciónyventilaciónmecánica
Considerarlainfiltraciónsubcutáneaconlidocaína,lainfusiónlentaI.V.deopioideoelusodeotrosagentesanestésicosdecortaduración
Examen de fondo de ojoAdministracióndesacarosaconsucción/glucosa
Anestésicotópicooftalmológico
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GLOSARIO DE ABREVIATURAS
AINE Antiinflamatoriosnoesteroideos
BIS IndiceBiespectral
CRIES Crying,RequiresOxygenSaturation,IncreasedVitalSigns,ExpressionandSleeplessness
DAN DouleurAigueduNouveau-neacutepainratingscoreforneonates
DMP DiferenciaMediaPonderada
FC Frecuenciacardiaca
GABA Ácidogammaaminobutírico
HIC Hemorragiaintracraneal
IASP InternacionalAssociationfortheStudyofPain
IC IntervalodeConfianza
I.M. Intramuscular
I.V. Intravenosa
lpm Latidosporminuto
LPV Leucomalaciaperiventricular
NFCS NeonatalFacialCodingScore
NIPS NeonatalInfantPainScales
NMDAN-metil-D-aspartato
PIPP PrematureInfantPainProfile
seg. Segundos
SNG Sondanasogástrica
TA Tensiónarterial
UCIN UnidaddeCuidadosIntensivosNeonatales
V.O. Víaoral
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Correspondencia:DirecciónGeneraldeFarmaciayProductosSanitarios.ConsejeríadeSanidadyConsumo.C/Recoletos,1.28001Madrid.Tel.91.426.90.17.Fax91.426.91.38.
Edita:ConsejeríadeSanidadyConsumo.DirecciónGeneraldeFarmaciayProductosSanitarios.
Tirada:600ejemplares.
ISSSN:1697-6266/DepósitoLegal:M-12529-2004/Imprime:ConsejeríadeSanidadyConsumo/S.G.T.SºAA.GG.CentroDigitaldeReprografía.
autores de la revisión
VillarVillarGema,FernándezPérezCristina*,MoroSerranoManuel.ServiciodeNeonatologíay*MedicinaPreventiva.HospitalClínicoSanCarlos.UniversidadComplutense.Madrid.
Comité editorial-Ausejo SeguraMónica (DirecciónGeneral de Farmacia y Productos
Sanitarios)-BustosLozanoGerardo(ServiciodeNeonatología,HospitalUniversitario
12deOctubre)-DelaCruzBértoloJavier(UnidaddeInvestigación,HospitalUniversitario
12deOctubre)-Mataix SanjuánAngel (DirecciónGeneral de Farmacia y Productos
Sanitarios)-Molina García Teresa (Dirección General de Farmacia y Productos
Sanitarios)-MoroSerranoManuel(ServiciodeNeonatología,HospitalClínicoSan
Carlos)-PozasdelRíoMaríaTeresa(ServiciodeFarmacia,HospitalNiñoJesús)-SánchezdeLeónLorenzo(ServiciodeNeonatología,HospitalGeneralde
Móstoles)-SánchezLunaManuel(ServiciodeNeonatología,HospitalUniversitario
GregorioMarañón)-QueroJiménezJosé(ServiciodeNeonatología,HospitalUniversitarioLa
Paz)-VillarvillarGema(ServiciodeNeonatología,HospitalCínicoSanCarlos)