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INTRODUCTION

DEFINITIONS:

CELLULE TOTIPOTENTE,PLURIPOTENTE, MULTIPOTENTE,

Les différentes CS, Clonage

Reproductif et thérapeutique

RAISON DÊTRE des CELLULESSOUCHES

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Q uelques dates:

1932: notion dilots sanguins chez lembryon. 1958: première greffe de MO sur sujets irradiés. 1968: première greffe de MO sur des DICS (SCID). 1975: Culture de kératinocytes dépiderme.

Années 1980: début des greffes de peau autologues et de MOallogéniques à large échelle (traitements anti-rejet). 1981: Cultures de CS embryonnaires de souris (Evans). Années 1980: Recombinaison homologue (Smithies & Cappechi). 1994: Cultures de CS embryonnaires humaines. 1997: Naissance de Dolly. Un noyau de cellule adulte reprogrammé par

transfert dans un ovule. Fin 1990-2000: Existence de cellules multipotentes dans différents tissuschez ladulte.

2006-2007: Transformation de fibroblastes adultes en CSE en culture(Rajeunissement) par manipulation génétique (Yamanaka).

Cellules Souches

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Mais problèmes dobtention, nécessité de banques,Risques de tératomes Professeur Dalloul, Nancy Université

Les Cellules souches: Définitions I

CSTOTIPOTENTES

J2 MORULA 4 C

CS

MULTI, tri, bi, uniPOTENTESSeule possibilité actuelle

«...mais

LORGANISME post natal ou ADULTECONTIENT DES CS dont certainesCAPABLES DE TRANSDIFFÉRENCIATION

CS EmbryonnairesPLURIPOTENTES

J6-8 Masse interneDu BLASTOCYSTE

Si injectées dans un autre embryon:Reforment tous les tissus et desCellules germinales

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DEFINITIONS II

LUF EST IL UNE « CELLULE SOUCHE » ? Stricto sensu NONcar il ne sauto renouvelle pas.

LUF FECONDE ABOUTIT A LEMBRYON ET AUX ANNEXESEXTRAEMBRYONNAIRES.

LUF fécondé (diploïde) roule dans la trompe et basculedans la cavité utérine ou il se fixe à j5-6. Entre temps il adonné 2 puis 4 (j2) puis 8, 16, (J4) cellules: MORULA.

Une cellule de morula à j2 est totipotente car elle reconstituelembryon entier et le placenta si on la transplante chezlanimal . Les 3 autre cellules se reprogramment in vivo etreconstituent également lanimal entier.

Au-delà de 4 cellules ce nest plus vrai (perte irréversible decapacité).

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A partir de 8 cellules la division nest plus strictement binaire (16/32/64/128). A j5.5-6 (>de 100 cellules) la morula se creuse dune cavité remplie de liquide, etdevient un Blastocyste (formé dune masse interne de cellules ou Embryoblaste etdune monocouche de cellules externes).

Les cellules de la masse interne sont pluripotentes: leur injection dans un autreblastocyste démontrent quelles reconstituent tous les tissus in vivo y compris lescellules germinales, mais pas les annexes.

On a réussi à immortaliser ces cellules de la masse interne in vitro: Production deLIGNEES de Cellules souches embryonnaires ES capables:

de multiplication à linfini en restant indifférenciées,

Et de reprogrammation si on les cultive dans un milieu approprié: elles sedifférencient alors en myocytes, chondrocytes, neurones, cellules sanguines etc.Ce sont des cellules souches PLURIPOTENTES

DEFINITIONS III

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DEFINITIONS IV

Les Tissus adultes, mais déjà ceux du ftuscontiennent des cellules mutipotentes (>3, tri, bi ) etunipotentes.

Certaines sont capables de Transdifférenciation: unedun feuillet primitif donné se différencie en unecellule provenant dun autre feuillet.

ENDODERME NEURECTODERME

MESODERME

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Pourquoi des cellules souches ?

Pour éviter la mort dun tissu (et delorganisme) !

Une cellule peut rester quiescente, on ditquelle est « hors du cycle cellulaire » ou enG0. Exemple typique, le Neurone.

Dautres cellules prolifèrent quasiment en

permanence, elles sont « en cycle » càd enphase G2 ou M. Exemple typique, les GlobulesBlancs. Voir cours sur le cycle cellulaire.

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Or une cellule ne peut se diviser quun nombre limité defois (30-40): limite de HAYFLICK. Pourquoi ? LesTélomères raccourcissent. Voir cours spécifique.

La demi vie dune cellule est variable: 6h pour un

polynucléaire neutrophile, 60j pour un GR, illimitée pourun neurone.

Une fois la limite de Hayflick atteinte, la cellule entrealors en Sénescence Réplicative ou bien en MortCellulaire Programmée ou Apoptose. Voir cours

spécifique. Pour remplacer ces cellules, un seul moyen: des cellules

capables de se différencier (spécialiser) et en mêmetemps rester en nombre fixe: les cellules souches.

Pourquoi des cellules souches ?

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Pourquoi des cellules souches ?

Un organisme adulte doit fabr iquer 1011 à 1012 cellules par jour 

Compartiment deMaturation: la cellule ne se divise plus

Progéniteurs

Compartiment de prolifération: la cellule reste indifférenciée

La cellule vieillit et meurtProfesseur Dalloul, Nancy Université

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CONSTATATIONS

LE nombre de CELLULES SOUCHES est Q UASICONSTANT CHEZ LADULTE même à un âge avancé.

La capacité de PROLIFERATION des CS diminue avec

lâge. Donc anomalies Q ualitatives et Q uantitatives

relativement modérées.

Le maintien du nombre de cellules dun organisme

sappelle lHOMEOSTASIE. Son mécanisme estcomplexe et reste une des énigmes de la biologiemoderne.

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MECANISMES

TROIS SOLUTIONS LOGIQ UES: 1) DIVISION ASYMETRIQ UE: UNE CELLULE DONNE DEUX

CELLULES FILLES DONT LUNE EST IDENTIQ UE A LA MERE ETLAUTRE DISTINCTE.

2) LHOMEOSTASIE EST MAINTENUE GRACE A DESINFORMATIONS EXTERNES (Facteurs de Croissance) RECUESPAR LES CS: UNE CS SE DIVISE EN 2 CS TANDIS Q UUNE AUTRECS SE DIVISE EN 2 CELLULES ENGAGEES VERS LAMATURATION.

3) Une cellule différenciée peut « rajeunir » ou sedédifférencier grâce à une PLASTICITE génique. Le nombre decellules engagées dans un sens est identique au nombre decellules engagées dans lautre sens. LHoméostasie estmaintenue.

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1)

C S

Engagée

C en

Différenciation

terminale

MCP ou Apoptose

Informations:

Niche

Milieu extra cellulaire

SOLUTION 1: UNE DIVISION ASYMETRIQUE

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Cas typique desCSH

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SOLUTION 2: DEUX DIVISIONS SYMETRIQUES

Et autant de divisions symétriques que de divisions

asymétriques

Informations:Niche

Milieu extra cellulaire

C Souches C Engagées

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CS1CS2

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SOLUTION 3: PLASTICITE GENIQUE

Une Cellule fille a la capacité à se Dédifférencier 

C Souche

MésenchymateuseC Fille « Plastique »

C Différenciée

C en Différenciation

Terminale

Voie 1: exemple Chondrocyte

Voie 2: exemple, Myocyte

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Mécanisme possible pour les CSM

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LA CS est LOCALISEE dans une NICHEAnatomique

Démontrée pour la CSH: Probablement PLUSIEURS NICHEShiérarchisées de CS de moins en moins multipotentes dans la

cavité médullaire de los Démontrée pour les CS du FOLLICULE PILEUX

Probable pour les CSM de la MO.

Localisation ANATOMIQ UE précise en relation avec dautres

cellules: Echanges dinformation à travers des moléculesdADHERENCE, des FACTEURS de CROISSANCE, des JONCTIONS(informations sur le METABOLISME, etc)

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La Division de la CS est controlée

par la Niche

Il existe autant de niches que de cellules souches!

La niche deC

SH les plus primitives est à la face externe de la cavité médullaireDe l¶OS dite région sous endostéale.

Elle est formée d¶ostéoblastes, ostéoclastes, vaisseaux sanguins et sans doute

 Autre cellules: CS mésenchymateuses, adipocytes etc et de matrice extracellulaire.

NICHE

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Mécanisme de la Division Asymétrique

La DA reste mystérieuse, mais serait liée à des facteurs de polar isation

Qui règlent le Plan de Division

Equateur perpendiculaire au stroma:

Cellules souches

Equateur parallèle au stroma:

Cellules Engagées

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Mécanismes Moléculaires Mystérieux:

Répartition asymétrique de protéines (F de T)?

Facteurs qui règlent la Polarisation et le Plande Division? cf cours sur la mitose

Voies biochimiques ??

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Régulation de la Cellule Souche

Autorenouvellement.

Entrée en cycle

Migration Ces fonctions sont régulées par des facteurs

intrinsèques (gènes de multipotence) et desfacteurs extrinsèques : métabolisme, signauxémis par des molécules dadhérence,cytokines et chimiokines émises par lescellules filles (rôle dans lHoméostasie)

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Par des techniques d¶Invalidation de gènes dans les CSE de souris et par 

des techniques d¶Interférence ARN, on comprend progressivement quels sont

Les molécules impliquées dans laDA, la Prolifération, la Différenciation, etLa Migration des CSH, dans la CSH elle même (F Intr insèques)et dans l a Niche (facteurs extr insèques).

Les facteurs Intr insèques :

1) Facteurs de Transcription. Ceux de la Famille HOX (HOX B4) sont impliqués

dans l¶auto-renouvellement de la CSH.

2) Des molécules de signalisation: Voies Wnt, Notch, Récepteurs aux facteurs de

croissance.

3) Des régulateurs du cycle: Rb, p18, p21 etc.

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Exemple de Régulation Extr insèque par le milieu : l¶Hypoxie

O2

HIF (Hypoxia Inducible Factor)

- Ubiquitination: destruction

EPO (Erythropoiétine)

+

Epo se lie à son Récepteur sur les Progéniteurs Erythroides

D¶où Phosphorylation de JAK2 qui

1) Active la voie de la PI3Kinase et Bclxl (Sur vie)2) Phosphoryle un facteur de Transcr iption STAT5 qui se dimérise et

Migre dans le Noyau ou il active les gènes de Prolifération.

Note: Implication de jak2 dans la polyglobulie primitive

D¶où production d¶Erythroblastes qui donnent les GR qui 

produisent l¶Hb, Transporteur d¶O2.Professeur Dalloul, Nancy Université

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Les facteurs extr insèques produits par le stroma :

1) Le stroma produit des facteurs de croissance : Stem Cell Factor, Interleukines

etc2) Le stroma exprime des molécules d¶adhérence aux CSH (Intégrines etc ).

3) Le stroma produit de la Matrice extracellulaire qui sert de réservoir à certains

facteurs de croissance.

4) Des molécules de signalisation: Ligands des molécules Wnt, Notch,

5) Des molécules, les chimiokines qui attirent les CSH: ex le stroma exprime une

chimiokine dite CXCL12(SDF1) à la surface. Celle-ci attire la CS qui exprime

le récepteur de SDF1: CXCR4.

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La « vraie » CSH est hors cycle car 

1) Elle résiste à la chimiothérapie: ceci est à la base des traitements desleucémies aigues. Les CSH possèdent une pompe de la famille ATP

cassette qui expulse les agents cytotoxiques, et codée par le gène Mdr  (Multidrug Resistance Gene) et aussi des colorants (Rhodamine).MDRappartient aux transporteurs ABC à cassette de liaison à l¶ATP.

2) Les cellules qui ne prennent pas ces colorants: Hoechst 33342, rho12,sont enr ichies en CSH. On parle de « Side Population » ou population

latérale .

   H  o  e  c   h  s   t   3   3   3   4

   2

CS: 0.05%

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La rate (Spleen)Contient des CFU-S

LA CSH: exp de Till & McCulloch

Irradiation

subléthale

Les colony-forming

Unit spleen sont capablesÀ leur tour de sauver uneSour is irradiée en reconstituantL¶hématopoîèse

Les CFU-S contiennent desCSH

On transfère laMO en iv à uneSour is de la fratr ie

Kaput !

«. Et si on recommence la greffe sur une 3ème sour is, ça marche.Conclusion: les CSH s¶autorenouvellent

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Cellules de MOmilieu semi solide+ F de croissance 7-14 J

1 CFU = 1 CS

Test de colonies in vitro

On évalue ainsi le nombre de CSHOn estime ces cellules à 1/105 environ dans la MO16 divisions ou doublements pour arr iver à 1 cellule mure

Problème: Ces cellules sont évaluées rétrospectivement, mais on ne sais pasLes isoler individuellement au sein d¶une population

Progéniteur pr imitif  Progéniteur 

intermédiaire

Les colonies tardivesViennent des CSH les

Plus pr imitives:LTCICProgéniteur engagé

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Définition de la CSH:

Une cellule qui reconstitue l¶hématopoièse in vivo.Une cellule qui protège la souris contre l¶irradiation.

Les tests in vitro sont moins fiables:

LTCIC > tests de colonies > CD34+:

La fraction CD34 (1% de la MO, 0.3% du sang adulte) est enrichie en CSH,

Le caractère CD34+ ne défini pas une CSH au sens strict

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Les Cellules Souches Mésenchymateuses

Existent dans quasiment tous les tissus de ladulte. 1970: de la MO cultivée à faible densité génère des colonies

(CFU-F) pour CFU-Fibroblast, adhérentes non sanguines capablesde générer os, cartilage, muscle et MO après transplantation(Friedenstein).

Les CSM peuvent aussi générer des tissus non mésodermiques:endoderme (Foie), neurectoderme etc.

Le rôle physiologique des CSM reste débattu:Protection contre des microtraumatismes in vivo ?Cellules souches du stroma de MO (ostéoblastes adipocytes etc) ?

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Dans la CSM, Le maître mot est

« plasticité » l¶autorenouvellement et

La progression hierarchique (CSH) sont en

option.

Si on enlève lesFacteurs de différenciation

La cellule redevientquiescente

Comment ? Hypothèse:

La CSM exprime faiblement un grand nombre de gènes (mesurés par la quantité

d¶ARN messager) impliqués dans le caractère multipotent.Sous pression d¶un facteur de croissance x  , elle amplifie la transcription

des gènes impliqués dans le Développement de la cellule correspondante,

(ex du haut: Os, cartilage, adipocytes).

O

C

AFacteurs de

différenciation

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CSE: dérivées en culture

Blastocyste (sixième jour)

CS Somatiques

CS Germinales

I n vivo

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Les Cellules souches Embryonnaires

Des tumeurs bénignes appelées tératomes (tumeurs monstres) dériventde CSE: tissus dans le désordre.

Des cellules de la masse interne du blastocyste (J5.5 à J7.5) sont capablesde proliférer indéfiniment: on les cultive sur des cellules nourricières +

facteurs de croissance qui les maintiennent indifférenciées: LeukemiaInhibitory Factor (LIF).

Si on les injecte dans un autre embryon, sont capables de générer tous lestissus çàd les 3 feuillets primitifs: Endoderme, Mésoderme et Ectoderme,et des cellules Germinales.

Si on les cultive avec des facteurs de différenciation appropriés, ellesgénères TOUS LES TISSUS EN CULTURE.

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Tératome

Cellule

souche

 Muscle

Peau

 Neurones

Une CS modifie son transcriptome

lors de la différenciation:

Perte et acquisition de mRNA.

Reprogrammation physiologique

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Donc Potion Magique, mais1) Il faut les produire à partir d¶embryons sur numéraires.2) En théor ie Il faut faire autant d e lignées qu¶il y a d e groupesTissulaires (HLA) af in d¶éviter le rejet de greffe:

barr ière immunologique

Des CSE humaines sont en cours de développement.Autre problème: r isque de Tératomes. Mutations spontanées.Donc nécessité de

Comprendre parfaitement les mécanismes moléculairesde la différenciation

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L¶Application majeure des CSE depuis 20 ans est en Recherche:

Invalidation de gènes (gene KO) par Recombinaison Homologue

et création de Souris dans lesquelles les 2 allèles d¶un gène sont « cassés ».

On analyse le rôle d¶une protéine par défaut In Vivo (technique très puissante).

Exemples: Le gène codant pour le FT Ikaros est délété: Les souris sont incapables

De produire des lymphocytes. On en déduit que ce facteur est indispensable pour 

Que la CSH puisse se spécialiser en lymphocyte .

Le « KO » du gène GATA1 élimine l¶Erythropoïèse.etc

Plus de 3000 gènes ont été ainsi invalidés et leur « vrai » rôle compr is.

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Comment Reprogrammer une Cellule

Les iPSC

Clonage Thérapeutique

Clonage Reproductif 

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Une Cellule peut elle Rajeunir ?

En théorie oui puisqu¶une cellule somatique possède le même génome que

L¶uf fécondé.

Mais depuis l¶uf une cellule a bloqué l¶expression de certains gènes

(cf hétérochromatine etc) et a amplifié l¶expression de certains autres,

et plusieurs modifications ( Méthylation de l¶ADN) (Acétylation des Histones)

etc, Epigénétiques, ce sont produites.

3 Types de preuves:

1) Dolly: Le noyau d¶une cellule mammaire réimplanté

dans un ovule énucléé est Reprogrammé car la cellule

Implantée dans l¶utérus d¶une brebis donne naissance

à un animal identique à la brebis donneuse:Clonage Reproductif.

2) Des CSM sont capables de Fusionner avec des cellules spécialisées en culture

Et in vivo: Des patients décédés qui avaient reçu une greffe de moelle ont dans

Leur myocarde des cardiomyocytes du donneur !

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3) Définition de conditions moléculaires minimum pour transformer une cellule

 Agée en cellule de type embryonnaire.Une équipe Japonaise démontre que parmi 24 facteurs de Transcription, normalement

exprimés dans les CSE de souris, l¶introduction de 4 d¶entre eux par transfert rétroviraldans des Fibroblastes de peau suffit à transformer ces fibroblastes en cellules ayant les

Propriétés des CSE, dont la capacité à reformer tous les tissus !!

La même équipe reproduit ces résultats dans des cellules humaines en utilisant les

4 mêmes gènes: Oct3/4, Sox2, c-Myc, Klf4. (distance génétique souris-homme =

Seulement 90 Millions d¶années). On génère ainsi des « induced pluripotent SC »,ipSC.

 Avenir: faire de l¶organe autologue en culture: évite la barrière immunologique, mais

Problèmes techniques et coût: c¶est du cousu main et

Qui va combler le déficit de la SS?

Mais tout n¶est pas résolu: 1) on ne peut pas modifier les cellules avec des rétrovirus.

Il faudra utiliser des protéines solubles ou des petites molécules.

2) Les cellules rajeunies vont-elles réexprimer la Télomérase et rallonger les télomères

Des ex cellules agées ? : durée de vie des cellules ainsi obtenues.

3)Et si on injecte des cellules non totalement spécialisées: risque de tumeurs ? Etc etc

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 Autre possibilité théorique des CSE: Le Clonage ThérapeutiqueScience Fiction

+

Cellule

somatiqueOvocyte

Transplantation de

Cellules Autologues

Mais on ne va pas in vitro plus loin que la morula dans l¶espèce humaine.

Risque d¶implantation du pseudo uf dans un utérus: clonage Reproductif !!!!!

Mise en culture

os

Muscle

Foie

Blastocyste

Morula

Pseudo

ovule

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FIN


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