Enfoque Enfoque Terapéutico Actual Terapéutico Actual
de la Diabetes de la Diabetes Mellitus Tipo 2Mellitus Tipo 2
DR HUGO OSWALDO ALVARADO MONTAÑEZDR HUGO OSWALDO ALVARADO MONTAÑEZMEDICO ENDOCRINOLOGO MEDICO ENDOCRINOLOGO
UNIVERSIDAD AUTONOMA DE MEXICO UNIVERSIDAD AUTONOMA DE MEXICOHOSPITAL UNIVERSITARIO ERASMO MEOZ DE HOSPITAL UNIVERSITARIO ERASMO MEOZ DE
CUCUCTACUCUCTA
23.0
36.2
14.2
26.2
7.1
15.0
48.4
58.6
58.5
121.0
43.0
75.8
2003 (millones) 2025 (millones)
TOTALES2003 : 194 millones
PANDEMIA DE DIABETESProyecciones 2003-2025
Zimmet P. Am J Med 2005. 118 (Suppl 2):35-85
+57%
+84%
+111%
+21%+106%
+76%
2025 : 333 millonesIncremento del 72 %
Complicaciones DiabéticasComplicaciones Diabéticas(> 50% al momento del Dx)(> 50% al momento del Dx)
RetinopatíaDiabética
1ª Causa deCeguera en edad laboral
NefropatíaDiabética
1ª Causa de Enf.Renal Terminal
ECV y Enf. Cardiovascular
2 a 4 veces mortalidad CV y porECV
NeuropatíaDiabética
1ª Causa de AmputacionesNo Traumáticas de MMII
1 Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99–S102. 2Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94–S98. 3 Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672–676. 4Gray RP & Yudkin JS. In Textbook of Diabetes 1997.5Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S78–S79.
Adapted from Haffner SM. N Engl J Med 1998; 339: 229-234
Riesgo de IM en DM2 y en No Riesgo de IM en DM2 y en No DiabéticosDiabéticos
con/sin Infarto Previocon/sin Infarto Previo
Incidencia en 7 años en un chohorte basado en Finnish
3.5
20.218.8
45.0
0
10
20
30
40
50
Pacientes No diabéticos(n= 1,373)
Pacientes diabéticos tipo 2 (n= 1,059)
Rie
sgo
de
IM f
atal
o n
o f
atal
(%
)
Sin IM Previo
Con IM Previo
p<0.001
p<0.001
Riesgo de Muerte por EC en Riesgo de Muerte por EC en DM2 y en No Diabéticos DM2 y en No Diabéticos
con/sin IM previocon/sin IM previo
0 1 2 3 4 5 6 7 8
0
20
40
60
80
100
No diabetes y no IM previo (n=1304)Diabetes y no IM previo (n=890)No diabetes e IM previo (n=69)Diabetes e IM previo (n=169)
So
bre
vid
a(%
)
Año
Haffner SM et al. N Engl J Med 1998; 339: 229-234
IM: Infarto al miocardioError de las barras indican 95% IC
MORTALIDAD CV SEGÚN EL N° DE MORTALIDAD CV SEGÚN EL N° DE FACTORES DE RIESGO* CON/SIN DM2FACTORES DE RIESGO* CON/SIN DM2
0
20
40
60
80
100
120
140
0 1 2 3
No DM
DM
Tas
a d
e m
ort
alid
adT
asa
de
mo
rtal
idad
(10
.000
per
son
as/a
ño
) (
10.0
00 p
erso
nas
/añ
o)
MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial). Diabetes Care 1993MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial). Diabetes Care 1993
** Factores de riesgoFactores de riesgo• HipercolesterolemiaHipercolesterolemia• CigarrilloCigarrillo• HipertensiónHipertensión
(N = 350.977)
(N = 5.245)
Adopción de un Manejo Integral Adopción de un Manejo Integral de la Diabetesde la Diabetes
Glucemia/I.R./Lípidos/Presión Arterial/Peso/HipercoagulabilidadGlucemia/I.R./Lípidos/Presión Arterial/Peso/Hipercoagulabilidad
¿Cúal es la prioridad?
TODOS
ENFOQUE GLICEMICO
ENFOQUE GLOBAL CARDIOVASCULAR
Metas en Pacientes Metas en Pacientes Diabéticos Tipo 2Diabéticos Tipo 2
TA: < 130/80TA: < 130/80 LDL-c: < 100 (<70)LDL-c: < 100 (<70) HDL: m >40 f >50)HDL: m >40 f >50) Triglicéridos: < 150Triglicéridos: < 150 Peso: IMC normalPeso: IMC normal Cintura: m < 90 cmCintura: m < 90 cm f < 80 cmf < 80 cm
HbA1c: <6.5 %HbA1c: <6.5 % GPA: <110 GPA: <110
mg/dLmg/dL GPP: <140 GPP: <140
mg/dLmg/dL
TA: < 130/80TA: < 130/80 LDL-c: < 100 LDL-c: < 100
(<70)(<70) HDL: m >40 f HDL: m >40 f
>50>50 Triglicéridos: < Triglicéridos: <
150150 Peso: IMC Peso: IMC
normalnormal Cintura: m < 90 Cintura: m < 90
cmcm f < 80 cmf < 80 cm
HbA1c: <6.5 %HbA1c: <6.5 % GPA: <110 GPA: <110
mg/dLmg/dL GPP: <140 GPP: <140
mg/dLmg/dL
Hemoglobina A1cHemoglobina A1c
Valor Normal Promedio: 5.0 %Valor Normal Promedio: 5.0 % Límite Superior Normal: 6.1 %Límite Superior Normal: 6.1 %
(Promedio + 2 D.E.)(Promedio + 2 D.E.) Meta de Hb A1c: 7.0 % Meta de Hb A1c: 7.0 %
(Promedio + 4 D.E.) (Promedio + 4 D.E.)
Nathan DM y cols. Diabetes Care Vol 29 N° 8 1963-1972 Agosto 2006
Descontrol Glucémico Progresivo en Descontrol Glucémico Progresivo en DM2DM2
UKPDS 33. Lancet 1998; 352: 837-853.
06
7
8
9
10
0 2 4 6 8 10
Años de Aleatorización
Convencional
Intensivo
Hb
A1c
(%
)
UKPDS=United Kingdom Prospective Diabetes Study; HOMA=homeostasis model assessment.Adapted from Holman RR. Diabetes Res Clin Pract. 1998;40(suppl):S21-S25.U.K. Prospective Diabetes Study Group. Diabetes. 1995;44:1249-1258.
Deterioro Progresivo de la FunciDeterioro Progresivo de la Funcióón n de la Cde la Céélula lula
Fu
nci
ón
Cél
. (
% n
orm
al p
or
HO
MA
)
Tiempo (Años)
0
20
40
60
80
100
–10 –9 –8 –7 –6 –5 –4 –3 –2 –1 0 1 2 3 4 5 6
Tiempo del Diagnóstico
?
Función Pancreática50% del normal
*Amputación de extremidades inferiores o enfermedad vascular periférica fatal†P < 0.0001 vs. línea basal; ‡P = 0.035
Red
ucc
ión
en
rie
sgo
rel
ativ
o(%
)co
rres
po
nd
ien
te a
1%
men
os
en H
bA
1c
–50
–45
–40
–35
–30
–25
–20
–15
–10
–5
0
21%
†
Cualquier punto final relacionado
con diabetes
21%
†
Muertesrelacion
con diabet.
14%
†
Todascausas
mortalid.
14%
†
InfartoMiocárdico
12%
‡
ACV
43%
†
Enferm.Vascular
Periférica*
37%
†
Enferm.Microvas.
19%
†
Extraccióncataratas
Adapted from Stratton IM, et al. UKPDS 35. BMJ 2000; 321:405–412.
UKPDS 35: Reducción de las Complicaciones UKPDS 35: Reducción de las Complicaciones Micro y Macrovasculares por 1% de Reducción en Micro y Macrovasculares por 1% de Reducción en
HbAHbA1c1c
HipertensiónHipertensión DislipidemiaDislipidemia DiabetesDiabetes
Source: NHANES IIISource: NHANES III
59%59%59%59%
41%41%41%41%
84%84%84%84%57%57%57%57%
43%43%43%43% 16%16%16%16%
No No controladoscontrolados
ControladosControlados ControladosControlados ControladosControlados
ENFERMEDADES CRONICAS:ENFERMEDADES CRONICAS:Tratamiento y ControlTratamiento y Control
No No controladoscontrolados
No No controladoscontrolados
Porcentaje de la población tratada Porcentaje de la población tratada
A1C< 6.5%
Po
rcen
taje
de
Pac
ien
tes
en M
etas
T. Intensivo: n = 67
Colesterol<175 mg/dL(4.5 mmol/L)
Trigliceridos<150 mg/dL(1.7 mmol/L)
SBP<130 mmHg
DBP <80 mmHg
T. Convencional: n = 63
p = 0.06
P < 0.001
P = 0.19
P = 0.001
P = 0.21
Gaede P, et al. N Engl J Med 2003; 348:383–393.
STENO-2: Tratamiento Intensivo Vs STENO-2: Tratamiento Intensivo Vs Convencional Convencional
en Diabetes Mellitus Tipo 2en Diabetes Mellitus Tipo 2
15%
0
20
40
60
80
Principios para la escogencia Principios para la escogencia de un medicamento de un medicamento AntihiperglucemianteAntihiperglucemiante
Eficacia en la reducción de la glucemia.Eficacia en la reducción de la glucemia. Efectos No glucémicos con impacto en Efectos No glucémicos con impacto en
las complicaciones a largo plazo.las complicaciones a largo plazo. Perfil de seguridad.Perfil de seguridad. Tolerabilidad.Tolerabilidad. Costo.Costo.
Nathan DM y cols. Diabetes Care Vol 29 N° 8 1963-1972 Agosto 2006
Diabetes Mellitus Diabetes Mellitus Fármacos DisponiblesFármacos Disponibles
INSULINAS HUMANASINSULINAS HUMANAS SULFONILUREASSULFONILUREAS METFORMINAMETFORMINA METIGLINIDASMETIGLINIDAS TIAZOLIDINEDIONASTIAZOLIDINEDIONAS ANALOGOS DE ANALOGOS DE
INSULINAINSULINA
INSULINAS INHALADASINSULINAS INHALADAS INCRETINOMIMETICOSINCRETINOMIMETICOS ANALOGOS DE GLP-1ANALOGOS DE GLP-1 INHIBIDORES DE LA INHIBIDORES DE LA
DPP-IVDPP-IV ANALOGOS DE AMILINAANALOGOS DE AMILINA
Mecanismos de Acción de los Mecanismos de Acción de los AntidiabéticosAntidiabéticos
Enlentecimiento de la Enlentecimiento de la
Absorción de CHAbsorción de CH
AcarbosaAcarbosa
MiglitolMiglitol
Reducción de la Reducción de la HiperglucemiaHiperglucemia
Disminución de la Disminución de la Insulino ResistenciaInsulino Resistencia
GlitazonasGlitazonas MetforminaMetformina
Mejoría de la Secreción Mejoría de la Secreción InsulínicaInsulínica
SulfonilureasSulfonilureas
MetiglinidasMetiglinidas
Disminución de la Disminución de la Producción Hepática de Producción Hepática de
GlucosaGlucosa
MetforminaMetformina
GlitazonasGlitazonas
DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:283-303
DIETA Y EJERCICIO
SIBUTRAMINA?
ORLISTAT?
RIMONABANT?
INSULINA
Eficacia de los Tratamientos Disponibles en DM 2Eficacia de los Tratamientos Disponibles en DM 2
IntervenciónIntervención Hb A1c Hb A1c %%
VentajasVentajas DesventajasDesventajas
CTEVCTEV 1-21-2 Barato, benéficoBarato, benéfico Falla al año de ttoFalla al año de tto
MetforminaMetformina 1.51.5 Peso neutro, baratoPeso neutro, barato Ef. GI, LactoacidosisEf. GI, Lactoacidosis
+ Insulina+ Insulina 1.5-2.51.5-2.5 No límite de dosis, No límite de dosis, barato, mejora lípidosbarato, mejora lípidos
Inyecciones, Inyecciones, monitoreo,monitoreo,
hipogluc., aumento hipogluc., aumento peso peso
+ S.U.+ S.U. 1.51.5 BaratoBarato Aum. peso, Aum. peso, hipoglucemiahipoglucemia
+ TZD+ TZD 0.5-1.40.5-1.4 Mejora perfil lipídicoMejora perfil lipídico Retención hídrica, Retención hídrica, aum. peso, costosasaum. peso, costosas
Inh. Alfa Inh. Alfa Gluc.Gluc.
0.5-0.80.5-0.8 Peso neutroPeso neutro Ef. GI, 3 dosis, costosaEf. GI, 3 dosis, costosa
ExenatideExenatide 0.5-10.5-1 Disminución de pesoDisminución de peso Inyecciones, efectos Inyecciones, efectos GI, costoso, poca GI, costoso, poca experienciaexperiencia
GlinidasGlinidas 1-1.51-1.5 Corta duraciónCorta duración 3 dosis, costosas3 dosis, costosas
PramlintidePramlintide 0.5-1.00.5-1.0 Pérdida de pesoPérdida de peso Inyecc., 3 dosis, Inyecc., 3 dosis, costoso, ef.GI, poca costoso, ef.GI, poca experienciaexperiencia
Nathan DM y cols. Diabetes Care Vol 29 N° 8 1963-1972 Agosto 2006
Esquema Terapéutico en Esquema Terapéutico en DM2DM2 Previo al cambio de Previo al cambio de
paradigmaparadigma
MEDIDAS NO FARMACOLOGICASMEDIDAS NO FARMACOLOGICAS
MONOTERAPIA ORALMONOTERAPIA ORAL
TERAPIA ORAL COMBINADATERAPIA ORAL COMBINADA
TERAPIA ORAL TERAPIA ORAL + INSULINA+ INSULINA
INSULINA PLENAINSULINA PLENA
7
6
9
8Hb
A1c
(%
)
10
ADO* monoterapia
Dieta yejercicio
ADO Combinación
ADO + insulina basal
ADO monoterapiatitulación alta
Duración de la diabetes
ADO + múltiplesInyecc.Insulina/día
HbA1c = 7%
*ADO = antidiabético oral
Manejo Conservador de la Glucemia: Manejo Conservador de la Glucemia: Abordaje Tradicional Paso a PasoAbordaje Tradicional Paso a Paso
Adapted from Campbell IW. Br J Cardiol 2000; 7:625–631.
HbA1c = 6.5%
ADO + insulina basal ADO + múltiples
inyecciones diarias
ADO monoterapia
ADOcombinación
Manejo Proactivo de la Manejo Proactivo de la Glucemia:Glucemia:
Abordaje con Terapia Combinada TempranaAbordaje con Terapia Combinada Temprana
ADOs Titulac. alta
7
6
9
8
10
Dieta yejercicio
Duración de la diabetes
HbA1c = 7%
*ADO = Antidiabéticos Orales
HbA1c = 6.5%
Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2000; 7:625–631.
Hb
A1c
(%
)
Hb A1c > 9% al Dx:Iniciar Terapia Combinada ó Insulina + Dieta y Ejercicio
Hb A1c < 9% al DxIniciar Monoterapia+ Dieta y Ejercicio
Hb A1c > 6.5% a los 3 meses:Inicie Terapia Combinada+ Dieta y Ejercicio
Trate para la Metade Hb A1c < 6.5%a los 6 meses
0 3 6 Meses desde el Diagnóstico
Del Prato S y cols. Consenso del Global Partnership for Effective Diabetes Management 2005
Enfoque Terapéutico de la DM2 según el nivel de Hb
A1c
Nathan DM y cols. Diabetes Care Vol 29 N° 8 1963-1972 Agosto 2006
Nathan DM y cols. Diabetes Care Vol 29 N° 8 1963-1972 Agosto 2006
MANEJO DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2Diagnóstico
No No NoSí Sí Sí
CTEV + Metformina
HbA1 > 7%No Si
HbA1c > 7% HbA1c > 7% HbA1c > 7%
Intensifique Insulina + Glitazona + Insulina Basal + S.U
HbA1c > 7% HbA1c > 7%
+ Glitazona (No Hipoglucemia)
+ S.U (Menos Costosa)
+ Insulina Basal (Más Efectiva)
No Sí No Sí
+ I. Basal o Int. Insulina
INSULINA INTENSIVA + METFORMINA +/- GLITAZONA
TITULACIÓN DE LA TITULACIÓN DE LA METFORMINAMETFORMINA Iniciar con dosis bajas (500 mg) 1 o 2 veces al día Iniciar con dosis bajas (500 mg) 1 o 2 veces al día
con las comidas (desayuno y/o comida).con las comidas (desayuno y/o comida). Después de 5-7 dias, si no han ocurrido efectos Después de 5-7 dias, si no han ocurrido efectos
GI, aumente a 850 o 1000 mg antes de desayuno GI, aumente a 850 o 1000 mg antes de desayuno y comida.y comida.
Si aparecen efectos GI, puede disminuir a la dosis Si aparecen efectos GI, puede disminuir a la dosis previa y reintentar el aumento un tiempo previa y reintentar el aumento un tiempo después.después.
La dosis máxima efectiva es usualmente 850 mg La dosis máxima efectiva es usualmente 850 mg dos veces al dia, con aumento modesto de la dos veces al dia, con aumento modesto de la efectividad con dosis de hasta 3 gr/d. Los efectos efectividad con dosis de hasta 3 gr/d. Los efectos GI pueden limitar la dosis que puede usarse.GI pueden limitar la dosis que puede usarse.
Formulaciones de larga acción estan disponibles Formulaciones de larga acción estan disponibles en algunos paises y pueden darse una vez al dia.en algunos paises y pueden darse una vez al dia.
Nathan DM y cols. Diabetes Care Vol 29 N° 8 1963-1972 Agosto 2006
INSULINASINSULINAS
PRANDIALESPRANDIALES CRISTALINA (R)CRISTALINA (R) LIS-PROLIS-PRO ASPARTASPART GLULISINAGLULISINA
BASALESBASALES
NPH (N) NPH (N) GLARGINAGLARGINA
DETEMIRDETEMIR
Nathan DM y cols. Diabetes Care Vol 29 N° 8 1963-1972 Agosto 2006
INICIO Y AJUSTE DE LA TERAPIA INSULINICA
Inicie con Insulina de acción intermedia al acostarse o Insulina de acción larga al
acostarse o en la mañana.Dosis 10 U. ó 0.2 U./Kg
Si la glucemia basal está en metas (70-130), evalúe las glucemias pre-almuerzo, pre-comida y al acostarse. Añada una 2° inyección, iniciar 4 U. y ajustar 2 U. cada 3 dias hasta lograr la meta
Evalúe las glucometrías basales usualmente a diario, e incremente la dosis 2 U. cada 3 días hasta que las cifras estén en el rango de metas (70-130 mg/dL). Si las cifras
son mayores de 180 mg/dL se puede incrementar la dosis 4 U. cada 3 días.
Si ocurre hipoglucemia o la glucemia basal es < 70, reduzca la dosis al acostarse en > 4 U. o 10 % si la dosis es > 60 U.
Hb A1c > 7% después de 2-3 meses
No Sí
Continúe el regimen.Evalúe Hb A1c c/3 m.
*
*
INICIO Y AJUSTE DE LA TERAPIA INSULINICA
Nathan DM y cols. Diabetes Care Vol 29 N° 8 1963-1972 Agosto 2006
Glucemia antes de comida fuera de rango, añada NPH al desayuno o rápida al almuerzo
Glucemia antes de almuerzo fuera de rango, añada I. rápida al desayuno
Glucemia al acostarse fuera de rango, añada rápida a la comida
Hb A1c >7%Después de 3 m
Si
Reevalúe glucemias preprandiales, si están fuera de rango puede necesitarse añadir otra inyección. Si la A1c continúa fuera de rango, evalúe glucemias 2 h postprandial y ajuste la I. rápida preprandial
NoContinúe el regimen.Evalúe Hb A1c c/3 m.
NUEVAS TERAPIAS EN NUEVAS TERAPIAS EN DM2DM2
INCRETINASINCRETINAS NUEVOS ANALOGOS DE NUEVOS ANALOGOS DE
INSULINAINSULINA INSULINAS INHALADAS INSULINAS INHALADAS
Y ORALESY ORALES
INCRETINAS PRIMARIASINCRETINAS PRIMARIAS GLUCAGON-LIKE PEPTIDE 1 GLUCAGON-LIKE PEPTIDE 1 (GLP-1)(GLP-1)
70-80% del Efecto Incretínico70-80% del Efecto Incretínico
GLUCOSE-DEPENDENT GLUCOSE-DEPENDENT INSULINOTROPIC POLYPEPTIDE INSULINOTROPIC POLYPEPTIDE
(GIP)(GIP)
Wei Y, et al. FEBSI Lett 1995, 358: 219-224. Drucker DJ. Diabetes Care 2003, 26: 2929-2940. Kieffer TJ, et al. Endoc Rev 1999, 20: 876-913. Thorens B. Diabet Metab 1995, 21: 311-318
Efecto IncretínicoEfecto Incretínico
60 120 180
Glu
cem
ia
60 120 180
Pép
tido
C
OralIV
OralIV
Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498
EL EFECTO INCRETÍNICO CONSTITUYE HASTA EL EL EFECTO INCRETÍNICO CONSTITUYE HASTA EL 60%60% DE LA INSULINA LIBERADA POST INGESTA. DE LA INSULINA LIBERADA POST INGESTA.
Acción Incretínica en los Diferentes TejidosAcción Incretínica en los Diferentes Tejidos
Secreción Insulínica Secreción de Glucagon
VaciamientoGástrico
Apetito
CardioprotecciónGasto Cardiaco
Síntesis InsulínicaProliferacíón C. BetaApoptosis C. Beta
Neuroprotección
Producción de Glucosa
Sensibilidad Insulínica
CEREBRO
CORAZON
TRACTO GI
HIGADO
MUSCULO
ESTOMAGO
GLP-1
Drucker D. J. Cell Metabolism 2006
PANCREAS
TERAPIA INCRETÍNICATERAPIA INCRETÍNICA Medicamentos Aprobados y en Desarrollo Clínico FinalMedicamentos Aprobados y en Desarrollo Clínico Final
MIMETICOS DE INCRETINAS-EXENATIDE
ANALOGOS GLP-1-LIRAGLUTIDE
INHIBIDORES DPP-IV-SITAGLIPTIN-VILDAGLIPTIN-SAXAGLIPTIN-DENAGLIPTIN
ANALOGOS DE AMILINA- PRAMLINTIDE
GLP-1 Y CONTROL GLP-1 Y CONTROL GLUCÉMICOGLUCÉMICO
GLP-1
Salehi M, D’Alessio DA. New therapies for type 2 diabetes based on glucagon-like peptide 1. Cleveland Clinic J Med 2006;73(4):382-389.
Ingesta Vaciamiento
Gástrico Glucagon Secreción Insulínica
Síntesis de insulina ?
Peso Corporal
Glucemia A.G.L
Sensibilidad Insulínica
EVOLUCION EN EL TRATAMIENTO DE LA DIABETES TIPO 2
EVITAR COMPLICACIONES
AGUDAS
EVITAR COMPLICACIONES CRONICAS
MANTENER BUEN CONTROL METABOLICO
EVITAR LA PROGRESION DE LA ENFERMEDAD
PREVENIR LA DIABETES TIPO 2
TERAPIA TERAPIA ANTIDIABETICAANTIDIABETICA ConclusionesConclusiones
OBTENCION Y MANTENIMIENTO DE OBTENCION Y MANTENIMIENTO DE METAS GLUCEMICAS NORMALESMETAS GLUCEMICAS NORMALES
INICIE CON CTEV + METFORMINAINICIE CON CTEV + METFORMINA RAPIDA ADICIÓN DE MEDICAMENTOS Y RAPIDA ADICIÓN DE MEDICAMENTOS Y
TRANSICIÓN A NUEVOS REGIMENES TRANSICIÓN A NUEVOS REGIMENES CUANDO NO SE OBTENGAN O SE CUANDO NO SE OBTENGAN O SE MANTENGAS LAS METAS GLUCÉMICASMANTENGAS LAS METAS GLUCÉMICAS
ADICIÓN TEMPRANA DE INSULINA EN ADICIÓN TEMPRANA DE INSULINA EN PACIENTES QUE NO CUMPLAN LAS PACIENTES QUE NO CUMPLAN LAS METASMETAS