Download - Floro Chino Lone
DERIVAŢI AI ACIZILOR CHINOLON-
CARBOXILICI
FLUOROCHINOLONE
CLASIFICARE. STRUCTURĂ CHIMICĂ
Gen. Reprezentant Spectru antimicrobian
I ACID NALIDIXIC
- Bacili G(-) (NU şi Pseudomonas species)
II
NORFLOXACINA
CIPROFLOXACINA
LOMEFLOXACINA
OFLOXACINA
- Bacterii G(-) (inclusiv Pseudomonas),
- Bacterii G (+) (slabă pe Streptococcus pneumoniae)
- unii germeni atipici (micoplasme, chlamidii)
III LEVOFLOXACINA
SPARFLOXACINA
- Generaţia a II-a +
- Germeni penicilino-rezistenţi
- Germeni patogeni atipici (micoplasme, chlamidii,
ureaplasme, legionella)
- Mycobacterii (tuberculosis, M.avium intracelulare)
IV
CLINAFLOXACINA*
GATIFLOXACINA*
MOXIFLOXACINA*
TROVAFLOXACINA
ALATROFLOXACINA
Generaţia a III-a + anaerobi
N
O
COOH
R1
X
R5
R6
R7
R8
STRUCTURA GENERALĂ
DERIVAT DE NAFTIRIDINĂ DERIVAŢI DE CHINOLINĂ
OFLOXACINA
LOMEFLOXACINA
CIPROFLOXACINA
NORFLOXACINA
ACID NALIDIXIC
NNH3C
F
O
N
O
COOH
CH3
NHN
CH3
N
O
COOH
C2H5
F
F
NHNN
O
COOHF
NHNN
O
COOH
C2H5
F
N
O
COOH
C2H5
NH3C
GEN. A III-A
GEN. A IV-A
F
F
N
H2NN
F
N
O
COOH
H
NN
F
OCH3
N
O
COOH
NH2N
F
OCH3
NHN
CH3
GATIFLOXACINA
N
O
COOH
F
Cl
CLINAFLOXACINA
N
O
COOH
N
O
COOH
SPARFLOXACINA
NNH3C
F
O
N
O
COOH
CH3
H
LEVOFLOXACINA
TROVAFLOXACINA
MOXIFLOXACINA
NHN
CH3
CH3
F
NH2
F
OBŢINEREA CIPROFLOXACINEI
Cl
F
Cl
COCl
CH2(COOC2H5)2
(H5C2O)2Mg+
Cl
F
Cl
COCH(COOC2H5)2
TsOH- CO2
-C2H5OH
Cl
F
Cl
COCH2COOC2H5
HC(OC2H5)3Cl
F
Cl
COC - COOC2H5
CH - OC2H5
H2N Cl
F
Cl
COC - COOC2H5
CH - HN
1 2
3 4
5
NaH Cl
F
N
O
COOH
6
HN NH
7
N
O
COOHF
HN N
MECANISM DE ACŢIUNE
Legare de
enzimă Legare de
enzimă
Legare de ADN
Autoasamblare
4 molecule
Acţiune chelatantă
N
C
O
CH2 - CH3
O
O
+Me
NH3C
NH3C
O
O
N
C
O
CH2 - CH3
O
CH2 - CH3
O
C
N
Me
O
NH3Ccomplex 1:1
complex 2:1
.
REZISTENŢA LA FLUOROCHINOLONE
POMPĂ DE EFLUX
REDUCEREA
PERMEABILITĂŢII
MUTAŢII
SPECTRU DE ACTIVITATE - bactericid + bacteriopauză (post-antibiotic)
Generaţia I-a - Acid nalidixic – exclusiv bacili G(-). Nu Pseudomonas aeruginosa
FLUOROCHINOLONELE (gen. II-IV)
Coci G(+) - + stafilococi rezistenţi la meticilină şi gentamicină, streptococi rezistenţi la
peniciline
-Trovafloxacina > Grepafloxacina > Sparfloxacina > Levofloxacina
-Pneumococii sunt mai puţin sensibili
Coci G(-) - Neisseria gonorrhoea
Bacili G(+) - Listeria monocytogenes – meningite (vârstnici sau imunodeficitari)
Bacili G(-) - Escherichia coli, Salmonella, Shigella, Klebsiella, Proteus, Providencia sp.,
Haemophylus influenzae, Acinetobacter
-Pseudomonas aeruginosa
Ciprofloxacina>levofloxacina>trovafloxacina>gatifloxacina>moxifloxacina
Bacterii atipice (dezvoltare intra-celulară)
- Legionella
- Chlamidia trachomatis (foarte active)
- Mycoplasma pneumoniae
- Ureaplasma urealyticum
Mycobacterii (tuberculosis, leprae) – gen. III, IV
Bacterii anaerobe (gen. IV)
- Trovafloxacina - Bacteroides fragilis,Peptostreptococcus sp.,
Prevotella sp.
- Gatifloxacina - 4-16 > ciprofloxacina – Clostridii,
Bacteroides
SPECTRU DE ACTIVITATE (continuare)
RELAŢII STRUCTURĂ – SPECTRU DE ACTIVITATE
AnaerobiG(+)
MicobacteriiG(-)
F
F
C(CH3)3AnaerobiAnaerobi
Micobacterii
NOCH3
G(+)
G(-)
H2N
N
R
NHN
CH3: G(+)
NH2: G(-)
N
O
COOH
R1
X8
F
R5
R7
PROPRIETĂŢI FARMACOCINETICE - FQ
Absorbţie şi biodisponibilitate
-rapidă şi aproape completă (1 oră), nemodificată semnificativ de
către alimente
-legare 10-40% de proteinele plasmatice
Distribuţie - largă, practic în toate ţesuturile, Vd mari (exceptie
NORFLOXACINA – concentratii serice scazute)
-ţesut prostatic şi lichid seminal
-parenchim renal
-ţesut muscular, ţesut osos
-sfera ORL, glande salivare, secreţie bronşică
-tract genital
-T1/2 – 4-12 ore + efect post-antibiotic
-Metabolizare – hepatic, inhibitori Cyt P450
-Eliminare - renală, biliară, hepatică – ca atare sau metaboliţi
INDICAŢII TERAPEUTICE. MOD DE ADMINISTRARE
Acid nalidixic (NEGRAM, NEGRAM FORTE)
-cp. 500mg, 1g – 4 g/zi (4 prize), 1-2 săpt
-infecţiilor urinare acute, cronice şi recidivante necomplicate
-terapie postoperatorie pe căile urinare, după manevre endoscopice
sau la purtători de sonde urinare
Norfloxacina
-absorbtie 30-40%, T1/2=3-4 ore
-terapia infecţiilor urinare (preponderent)
-infectii digestive (salmonella, shigella, Vibrio spp., E.coli).
INDICATII - FLUOROCHINOLONE – gen II-IV
Infecţii ale tractului urinar şi genito-urinar
-cistită necomplicată – 3 zile
-pielonefrite - 7-10 zile
-prostatite bacteriene (norfloxacina, pefloxacina, ofloxacina, sparfloxacina) – 7 zile
-infecţii gonococice
-şancru moale - ciprofloxacină (3 zile)
Infecţii intestinale
-diaree– 3 -10 zile
-eradicarea purtătorilor cronici de Salmonella typhi
Infecţii ale pielii şi ţesuturilor moi
Utilizarea în osteomielite şi artrite septice – 4-6 săptămâni
Infecţii ale căilor respiratorii (medicamente de alternativă)
-Tuberculoză multirezistentă, infecţii cu Mycobacterium avium complex (bolnavi de SIDA)
-ciprofloxacina, ofloxacina, levofloxacina, moxifloxacina, sparfloxacina
-Meningite – germeni aerobi (Pseudomonas) sau anaerobi – Sparfloxacina
- Infecţii ORL - otite medii (acute şi cronice), amigdalite, sinuzite (acute şi cronice) – 7 zile
- Infecţii oftalmologice – (100-200 mg de 2-3ori/zi)
INDICATII - FLUOROCHINOLONE – gen II-IV (continuare)
DCI Forme farmaceutice Specialităţi
Norfloxacină cp. 400 mg, sol.oftalmică, 2x400 mg/zi NORFLOXACIN, NOLICIN- cp
CHIBROXIN – sol.oft.
Ciprofloxacina
-cp. film. 250-500-750 mg (1 cp la 12 ore)
-sol. perfuzabilă 50 mg/100ml
-Colir
CIPROBAY – cp., sol.perf.
EUCIPRIN, CIPROLEN (Ro) – cp.
CILOXAN (Belgia) – colir
Ofloxacina
- cp. 200 mg, 400 mg
- sol.perfuzabilă 200 mg/100ml
- 200 mg la 12 ore, 400 mg la 24 ore
OFLOXACIN, ZANOCIN
Levofloxacina
- cp. 250 mg, 500 mg
- sol.perf. (fl. 250, 500 mg)
-500 mg/zi
LEVAQUIN (Franţa)
Sparfloxacina - cp. film. 200 mg (200 mg/zi) ZAGAM (Rohne-Poulenc Rorer)
Gatifloxacina - cp. 400 mg, sol. perf. (fl. 400 mg)
-400 mg/zi TEQUIN (Bristol-Myers Squib)
Moxifloxacina - capsule 200 mg (200 mg/zi) AVELOX
Trovafloxacina -cp. 100 mg, 200 mg
-(100-200 mg/zi) TROVAN (Pfizer, SUA)
Lomefloxacina
-Colir 0,3%, 1 pic. la 12 ore
-Picături pentru urechi 0,3%
-Comprimate 400 mg (1 cp la 12 ore)
OKACIN, LOMADAY
EFECTE SECUNDARE. REACŢII ADVERSE
- Tulburări gastro-intestinale - anorexie, gastralgii, greaţă, vomismente, diaree
- Tulburări neurologice: cefalee, ameţeli, convulsii, etc
- Fototoxicitate, fotosensibilizare
- Efecte secundare la nivelul articulaţiilor şi cartilajelor (exceptie acidul nalidixic)
-Efecte secundare la nivel renal – cristalurie (norfloxacină, ciprofloxacină)
-Efecte secundare la nivel cardiac - sparfloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina)
- Leucopenie, trombocitopenie
CONTRAINDICAŢII
-gravide - anemie hemolitică, acidoză metabolică severă a nou-născutului, afectare
a cartilagiilor
-copii cu vârsta mai mică de 18 ani (levofloxacina, fluorochinolone gen. a IV-a)
-Pacienţi cu deficit de G-6PDH
-Pacienţi cu epilepsie
PRECAUŢII
-insuficienţă hepatică şi tratament asociat cu anticoagulante
-insuficienţă renală
-conducători auto
-evitarea expunerii la radiaţii UV
-Pacienţi cu aritmii cardiace
RELAŢII STRUCTURĂ- TOXICITATE
Inhibarea CytP450 Substituenti putin voluminosi
Potential convulsivant
Legare de receptori
GABA
Penetrare SNC
Fototoxicitate
>>>OCH3ClF
Inhibarea CytP450
C2H5
H2N
N
R
NHN
N
O
COOH
R1
X8
F
R5
R7
INTERACŢIUNI
NU SUNT BENEFICE SAU SE ADMINISTREAZĂ CU PRECAUŢIE
-Compuşi ce conţin metale bivalente şi/sau trivalente - SPAŢIERE 2-4 ore
-Medicamentele antiacide
-Medicamentele antianemice (săruri de fier)
-Produse lactate
-Ioni complexanţi în urină – cristalurie
-Medicamente anticoagulante – creşte efectul anticoagulant
-Medicamente cu structură xantinică - (cafeină, teofilină) - risc convulsiv
-Benzodiazepine (diazepam, alprazolam, etc) - risc convulsivant
-AINS (diclofenac, ibuprofen) – efect redus – risc convulsivant
-Antibiotice ce inhibă sinteza proteică (cloramfenicol), tetracicline – ef. antagonic
-Derivaţi de nitrofuran – interacţiune chimică + efect antagonic
ASOCIERI BENEFICE
-Antibiotice: beta-lactamine, aminoglicozide, polimixine, sulfamide – ef. sinergic