Haemopathologia
Haemopoieticus
őssejt
Trilinearis
myeloid
őssejtLymphoid
őssejt
Bamyeloblast
Pre-B
B ly-blast
B ly
T ly-blast
T ly
Pre-T Eomyeloblast
Myelo(mono)blast
Mega-karyo-blast
Pro-normo-blast
Ba gr
Eo gr
Negr
Mega-karyo-cyta
Eryth-rocyta
Mo
Granulocyták, lymphocyták, NK sejtek, vvt-k vérlemezkék
Pre-NK
NK sejt
A vvt tömeg és a Hb tartalom csökkenése a vérben
Vérszegénység (anaemia)
•
Haemoglobin koncentráció(norm. érték: férfi, 2,2-2,8 mmol/L; nő, 1.9-2.5 mmol/L)
•
Haematocrit(norm. érték: férfi, 39-49 %; nő, 33-43 %)
•
Vvt-k átlagos térfogata (mean corpuscular volume [MCV]; haematocrit/vvt szám)
•
Reticulocyta szám
•
Perifériás vérkenet
Az anaemia kivizsgálása
•
Normocytás•
Microcytás -
kis vvt-k
•
Macrocytás -
nagyobb vvt-k
Anaemiák a vvt-t nagysága szerint
Normocytás anaemiaKenet: norm. vvt morfológia; MCV: 80 -
100 fL
1.
Heveny vérvesztés2.
⇓
képzés csontvelői infiltráció/elégtelenség miatt
cc
áttét (tüdő, emlő, prostata), aplasticus anaemia, leukaemia, myelofibrosis, lymphoma, myeloma
Normocytás anaemiaKenet: norm. vvt morfológia; MCV: 80 -
100 fL
1.
Heveny vérvesztés2.
⇓
képzés csontvelői infiltráció/elégtelenség miatt
cc
áttét (tüdő, emlő, prostata), aplasticus anaemia, leukaemia, myelofibrosis, lymphoma, myeloma
3.
⇑
pusztulás haemolysis miatt autoimmun haemolyticus anaemia, hibás transfusio, thalassaemia, sarlósejtes anaemia, mechanikus műbillentyű, Plasmodium falciparum malaria, stb.
Haemolysis bizonyítékai•
Sárgaság
•
Serum: a konjugálatlan bilirubin szint ⇑; a vvt-k rupturája miatt kiszabadul és emelkedetté
válik az LDH szint;
a haptoglobin szint ⇓
(a vvt-kből kijutó haemoglobin a haptoglobinhoz kötődik, a
complexet a máj kivonja a keringésből)
•
Vizelet: az urobilinogen ⇑
(a bilirubin lebomlás a bélben ⇑)
Normocytás anaemiaKenet: norm. vvt morfológia; MCV: 80 -
100 fL
1.
Heveny vérvesztés2.
⇓
képzés csontvelői infiltráció/elégtelenség miatt
cc
áttét (tüdő, emlő, prostata), aplasticus anaemia, leukaemia, myelofibrosis, lymphoma, myeloma, myelofibrosis
3.
⇑
pusztulás haemolysis miatt autoimmun haemolyticus anaemia, hibás transfusio, thalassaemia, sarlósejtes anaemia, mechanikus műbillentyű, Plasmodium falciparum malaria, stb.
4.
⇓
erythropoietin szintézis kétoldali idült vesebetegségben
5.
Anaemia idült betegségbencollagen betegség, fertőzés, malignus betegség, sarcoidosis
6.
Hypo/hypermetabolikus állapotok hypothyreosis, hypopituitarismus, mellékvese elégtelenség; hyperthyreosis
Microcytás anaemiaKenet: kisebb vvt-k; MCV <
80 fL
1.
Vashiány
- -
occult vérvesztés: tápcsatornai fekély/cc,
nőgyógyászati betegség, veserák -
fokozott felhasználás terhességben
-
csökkent felszívódás2.
Anaemia idült betegségbencollagen betegség, fertőzés, malignus betegség, sarcoidosis
3. Thalassaemiák (a globin lánc genetikai defectusai)
Macrocytás anaemiaKenet: nagy vvt-k; MCV: >100 fL
•
Megaloblastos csv: B12
, folsav hiány•
Normoblastos csv: alkoholisták,
májbeteg, stb.
ReticulocytaA vvs érés egyik stádiuma, a
csontvelőben (csv-ben) és a vérben egyaránt jelen lévő
sejtalak.
Reticulocytosis
( ⇑
reticulocyta szám): jelentős vérzés után, haemolyticus
anaemiákban A csv sms-t küld: „…
üzenem, hogy reagálok
a vvt vesztésre….”A csv 6x-8x-ra képes fokozni a vvt képzést
(erythroid hyperplasia) a vörös csv ⇒expandál
Anaemia aplastica
•
Nem szerencsés elnevezés
•
A trilinearis myeloid őssejt suppressiója miatt létrejövő
csv elégtelenség ⇒
pancytopenia
Haemopoieticus őssejt
Anaemia aplasticaAnaemia aplastica: a myeloid őssejtek supprimáltak
Lymphoid őssejt
Ba myeloblast
Pre-B sejt
B ly-blast
B ly
T ly-blast
T ly
Pre-T sejt Eo myeloblast
Myelo(mono)blast
Mega-karyo-blast
Pro-normo-blast
Ba gr
Eo gr
Negr
Mega-karyo-cyta
Eryth-rocyta
Mo
Granulopenia, thrombopenia, anaemia
Pathogenesis
•
Idiopathiás
-
65%-
őssejtek autoimmun T-sejtes suppressiója -
őssejtek intrinsic rendellenessége -
a haemopoiesist serkentő
mikrokörnyezet
károsodása
•
Másodlagos-
cytotoxikus szerek (fluorouracil,metotrexát, doxorubicin)
-
kémiai anyagok
(benzén, rovarölő
szerek)-
vírusfertőzés (hepatitis, HIV, EBV, CMV)-
egésztest besugárzás
Csv: sejtszegény; a velőűrökben alig vannak, v. hiányzanak a vérképző
sejtek,
jobbára
csak zsírsejtek és néhány ly
Klinikum•
Bármely életkorban előfordul
•
Fokozatosan anaemia
⇒ gyengeség, a bőr és a
kötőhártyák sápadtsága, nehézlégzés+thrombopenia
⇒ ha <20.000/mm3,
spontán vérzések: petechiák, ecchymosisok, fogínyvérzés+granulopenia
⇒ bacterialis fertőzések:
fekélyes gingivitis/pharyngitis, pneumonia, álhártyás colitis, cystitis
Pancytopenia: a halált heveny álhártyás colitis okozta
Klinikum
•
Nincs splenomegalia •
Nincs reticulocyta
Kórjóslat: változó; csv átültetés, ill. immunosuppressiv th eredményes lehet
Diff. dg.: pancytopenia egyéb okai:-
csv-i terekben áttétek
-
csv-i terekben lymphomás infiltratio-
acut aleukaemiás leukaemia
-
myelodysplasiás sy, stb.
Myelophtisis
•
A csontvelői vérképzést kiszorítja -
áttét (emlő, tüdő, prostata, stb.)-
myelofibrosis
•
Pancytopenia
•
+
extramedullaris vérképzés a lépben, a májban
Myeloid daganatok
Myelodysplasiás sy-k
Malignus clonalis betegségek, a csv-ben keletkeznek; a másodlagos haemopoietikus
szervekre terjednek (lép, máj, nycs-k)
Idült myeloproliferatívbetegségek
Acut myeloidleukaemia
Járhatnak leukaemiás vérképpel: az fvs szám >
40000/ul
Acut myeloid leukaemia (AML)
Pathogenesis
Myeloid őssejt mutáció
⇒ a vérképző
sejtjekközött daganatos
myeloblastok
jelennek
meg,
melyeket transzlokációk, deléciók,monoszómiák érnek ⇒
kiérésre nem/alig képes daganatos myeloblas-tok foglalják el a csv-i tereket
A velőűrt a femur diaphysisében normálisan sárga csv tölti ki (alul); leukaemiában a sárga csv helyén tumoros vörös csv jelenik meg (fenn)
A
leukaemiás myeloblastok beszűrik a csontvelői tereket és elnyomják
a nem-mutálódott myeloid őssejteket
AML, csv: monoton, myeloperoxidáz-poz. blastos beszűrődés
AML
Haemopoietikus őssejt
Mutálódott myeloid őssejtLymphoid őssejt
Daganatos myeloblastok árasztják el a vért
Daganatos myeloblastok a infiltrálják a csontvelőt
Következmények
Perifériás vér: •
Több mint 100000 fvs/ul (quali: blastok)
•
Anaemia •
Thrombopenia
AML. Vérkenet: nagyszámú
blast
Következmények
Perifériás vér: •
Több mint 100000 fvs/ul (quali: blastok)
•
Anaemia •
Thrombopenia
Lehet pancytopenia (aleukaemiás leukaemia: ilyenkor nincsenek blastok a perifériás vérben)
Morfológia és klasszifikáció•
Csontvelő: blast 20% -
100%
•
8 altípus (M0-M7) a blast morfológia alapján
•
M0 -
M3: myeloid differenciálódás nincs vagy alig van
•
M4 és M5: monocytás diff. jelei •
M6: erythroid diff. jelei
•
M7: megakaryocytás diff. jelei
Morfológia és klasszifikáció•
Csontvelő: blast 20% -
100%
•
8 altípus (M0-M7) a blast morfológia alapján
•
M0 -
M3: myeloid differenciálódás nincs vagy alig van
•
M4 és M5: monocytás diff. jelei •
M6: erythroid diff. jelei
•
M7: megakaryocytás diff. jelei
•
A leggyakoribbakM1 -
AML
M2 -
AML M4 -
acut myelomonocytás leukaemia
Prognosztikai csoportok a cytogenetikai eltérések alapján
Kedvező
Fúziós gén
AML t(8;21) AML1/ETOAML inv(16) CBFβ/MYH 11
KöztesAML t(15;17)
RARα/PML
KedvezőtlenAML t(11q23) különféle MML gének
Epidemiológia•
Főként középkorú
felnőttekben alakul ki
•
Gyermekekben és idősekben is előfordul
Klinikum•
Fáradékonyság, láz, spontán vérzések (gingiva, húgyutak, serosai felszínek, a bőrön petechia, ecchymosis)
•
Fertőzések (fekélyes gingivitis, pneumonia, cystitis, colitis)
•
A máj, a lép és a nycs-k enyhe leukaemiás beszűrődése
Klinikum•
Kezelés nélkül gyorsan halálos
•
Az esetek egy része nehezen kezelhető (chemoth, csv Tx)
•
Halálok: thrombocytopeniás vérzés (KIR, tüdő, tápcsatorna) vagy bakteriális, ill. gombás fertőzés
Idült myeloproliferatív betegségek
•
Chronicus myeloid leukaemia (CML)•
Polycythaemia vera (PV)
•
Essentialis thrombocytosis (ET)•
Myelofibrosis (MF)
Pathogenesis: őssejt károsodás
CML: haemopoietikus őssejt ⇒ CML őssejtA 22. kromoszómán, a q11.2 régióban lévő
BCR
gén (Breakpoint ClusterRegion) a 9. kromoszómán,a q34.1 régióban lévő
ABL
gén (Abelson leukaemiavirus) mellé
transzlokálódik
t(9;22);
a BCR-ABL fúziós géntirozin kináz aktivitású210 kDa molsúlyú
fehérjét
állít elő, mely serkenti asejtproliferációt és gátoljaaz apoptosist
Kumar et al. Pathologic Basis of Disease, Elsevier, 2005
Pathogenesis: őssejt károsodás
•
CML: haemopoietikus őssejt
⇒ CML őssejt
A 22. kromoszómán, a q11.2-es régióban lévő BCR gén (Breakpoint Cluster Region) a 9.
kromoszómán, a q34.1-es régióban lévő
ABL gén (Abelson lekaemia virus) mellé
transzlokálódik
t(9;22)a BCR-ABL fúziós gén tirozin kináz aktivitású, 210 kDa molsúlyú
fehérjét állít elő, mely serkenti a
sejtproliferációt és gátolja az apoptosist
•
PV, ET és MF: myeloid őssejtJAK2 tirozin kináz mutáció:
serkenti a
sejtproliferációt
Az idült MPB-ek jellegzetességei•
A daganatos őssejtklón beszűri a csv-t, supprimálja a normális vérképzés őssejtjeit
•
A daganatsejtek képesek a kiérésre ⇑
haemopoiesis: a vérben a sejtszám ⇑
•
A daganatos őssejtek megtelepszenek a másodlagos haemopoieticus szervek-
ben, főként a lépben (splenomegalia)
•
Idővel vagy AML-ba transzformálódnak, vagy „kiégnek”
⇒ csv fibrosis,
pancytopenia
CML
•
Túlnyomórészt a felnőttek betegsége
•
Gyakoriság csúcsa: 45-55 év
•
Philadelphia kromoszóma pozitivitás [t(9:22)]
Morfológia•
Csv: igen sejtdús; főként a granulopoie-
sis sejtjei szaporodtak fel; zsírsejtek Ø
•
Vér: 300000 fvs/ul (quali: ng-k, metamyelocyták, myelocyták és <10% myeloblast), anaemia
•
Daganatos extramedullaris vérképzés jelentős splenomegalia (vérképzés a
vörös pulpában), hepatomegalia (vérképzés a sinusoidokban), +
lymphadenomegalia
Kórlefolyás•
Idült fázis (évekig tart): fogyás, fáradé-
konyság, rossz közérzet, láz, izzadás; splenomegalia (~ 3000 g is lehet; a bal hasfelet kitölti, a kismedencéig ér, benne infarctusok) ⇒ bal felső
kvadránsban
fájdalom
•
Akcelerálódás: súlyosbodó
anaemia és thrombopenia; a csv-ben és a vérben a myeloblastok ⇑
•
Blastos krízis: AML jellegzetességei
Kórlefolyás•
Halál: fertőzés vagy thrombopeniás vérzés miatt
•
Átlagos túlélés kezelés nélkül: 5 év
•
Jó
hír: a tirozin kinázt gátló
Glivec fordulatot hozott
a kezelésben
Polycythaemia vera
•
Csv-ben: a vvt-, a granulocyta-
és a megakaryocytaképzés elemei ⇑
•
A vérben: erythrocytosis (polycythaemia, haematocrit >
60%),
granulocytosis, thrombocytosis (> 0.5 M/mm3)
•
A klinikai tünetek többségéért a fokozott vvt-tömeg a felelős
Klinikum
•
60 év körül kezdődik•
Bőr: lividvörös (plethora); viszketés
•
⇑
vérviszkozitás: főfájás, szédülés•
Splenomegalia
•
Hypertensio (a betegek 70%-ában)•
Rögösödés veszélye az alsó
végtag
mélyvénáiban, az agyburki sinusokban, a koszorúerekben
•
Orr-
és ínyvérzés•
Gyakori a peptikus fekély
Kórjóslat
•
Átlagos túlélés 10 év
•
Myelofibrosisba vagy AML-ba megy át
•
Szívelégtelenség a hyperviscositas miatt
Essentialis thrombocytosis
•
⇑
megakaryopoiesis•
Csv: nagyszámú, kórosan nagy megakaryocyta
•
Vér: thrombocytosis (1-3 M/ul)•
Évekig tünetmentes
•
Paradox módon vérzéses szövődmények•
Myelofibrosis-ba torkollhat
Crista Bx: kóros megakaryocyták
Myelofibrosis
Két altípusa van: •
Idiopathiás: 50 évnél idősebbekben, lappangva kezdődő, idülten zajló
forma
•
Másodlagos: PV vagy ET „kiégő” fázisban
Jellegzetességek
•
Daganatos myeloid őssejt klón ⇒ a csv-i fibroblastokat aktiválja ⇒ csv fibrosis ⇒ a fibrotikus velőűrök csontosodnak (osteosclerosis)
•
Klinikai jel: a sternumból nem lehet csv-t aspirálni
•
Crista Bx: változó
sejtdússágú velőűrökben reticulinrost szaporulat ⇒
kollagénlerakódás követi
Myelofibrosis: a reticulinrostok ⇑
Jellegzetességek
•
A vérképzés a lépbe és a májba helyeződik (myeloid metaplasia) ⇒
splenomegalia és hepatomegalia
•
Vér: Anaemia, kóros vvt-alakok (dacrocyták); Normális vagy csökkent fvs szám
(quali: granulocyta és erythroid prekurzorok [leukoerythroblastosis]);Nagy vérlemezkék, később thrombocytopenia
KimenetelTransfusiókkal néhány éves túlélés
Myelodysplasiás syndromák (MDS)
Mutáns pluripotens őssejt klónból származósejtek részben vagy egészben elárasztják a csv-t
Bár a sejtek képesek vvt, granulocyta és megakaryocyta differenciálódásra, az érési folyamat funkcionálisan nem megfelelő
Formái
•
Idiopathiás: 50 év feletti egyéneknél, lappangva alakul ki
•
Therapia utáni
(t-MDS): myelosuppressiv kezelés vagy besugárzás után 2-8 évvel
Morfológia
•
Csv: hypercellularis vagy normocellularis, a sejtek dysplasiásak:- gyűrűs sideroblastok (erythroid sejtek,
mitochondriumaikban vas [Berlini-kékkel a sejtmag körül gyűrűszerűen szemcsék])
-
a megakaryocytákban egy kerek mag
-
gyéren szemcsézett, alig szegmentált magvú
neutrophilek
•
Vér: pancytopenia
Kórlefolyás
•
Pancytopeniás tünetek: gyengeség, fertőzések, vérzések
•
Átlagos túlélés idiopathiás MDS: 9 -
29 hónap
t-MDS: 4 -
8 hónap
•
A betegek 10-40%-ában AML alakul ki, halál: vérzés vagy fertőzés miatt
Lymphoid daganatok
LymphomaPlasmocytoma
HodgkinNem-Hodgkin
Szőrös sejtes leukaemia
Szőrös sejtes leukaemia•
Ritka; középkorú
fehér férfiakban alakul ki
•
Fáziskontraszt mikroszkóppal a daganatos ly-k felszínén szőrre emlékeztető
nyúlványok
•
Beszűri a lépet ⇒ nagy splenomegalia
•
Ráterjed a csv-re ⇒ pancytopenia
•
A nycs-kat, a májat nem szokta beszűrni
•
Lassú
lefolyású, kemoth-ra kiválóan reagál
Szőrössejtes leukaemia: nagy lép
Nem-Hodgkin lymphomák (nHL)
•
A nyirokszövet malignus daganatai
•
Létrejönneknyirokcsomókban (nodalis lymphomák)
lymphoid szövetet tartalmazó szervekben: csv, lép, mandula,
tápcsatorna, bőr, tüdő, KIR (extranodalis lymphomák)
Klinikai megjelenés
•
Nem-specifikus tünetek: láz, éjszakai izzadás, fogyás
•
Nodalis lymphomák -
fájdalmatlan nycsnagyobbodás, gyakran > 2 cm
•
A lymphadenomegalia lehet egy v. több anatomiai regiót érintő, ill. generalizált
Non-Hodgkin lymphoma: hatalmas paratrachealis és hilusi nycs-k (a betegnek generalizált lymphadenomegaliája volt)
A nHL-k eredete
•
A többségük (80-85%) B-sejt eredetű
•
A T-sejt eredetű
lymphomák nem gyakoriak
•
Az NK-sejt, ill. a histiocyta eredetű lymphomák igen ritkák
A lymphomás B-, ill. T-sejtek a nyirokcsomóbankezdetben a nem-daganatos B-, ill. a T-zónát
infiltrálják B-sejtek (CD20+)
folliculusok(c. germina-
tivum + köpenyzóna)és a marginalis zonaT-sejtek(CD3+)
paracorti- calisan
CD20 CD3
B-sejtes lymphomák
1. Lassú
lefolyás 1.1. Chronicus lymphoid leukaemia
(CLL)
1.2. Köpenyzóna lymphoma
1.3. Follicularis lymphoma
1.4. Marginális zóna lymphoma
2. Gyors, agresszívlefolyás
1.1. CLL
•
A leggyakoribb leukaemia
•
Kicsiny, kerek B-ly-k szűrik be a nycs-kat,a lépet, a májat, a csv-t és a vért
•
Kromoszóma-eltérések: 12-es trisomia, 13q14 deléció, stb.
1.1. CLL
•
A betegek többsége 60 év feletti; férfi túlsúly
•
Morf.: az eredeti nycs szerkezet helyén diffúz beszűrődés [kis lymphocytás lymphoma], kis lymphocytás infiltratio a májban a portalis mezőkben, a lépben a fehér pulpában ill. a csv-ben
•
Vérben leukaemiás lymphocytosis (200000/ul)
Vérkenet: érett kis ly-k okozta leukaemiás kép
Klinikum I
•
Gyakran tünetmentes
•
Fáradékonyság, fogyás, étvágytalanság
•
Lymphocytosis és generalizált nycsnagyobbodás évekig
•
A betegség előrehaladtával gyakran jelentős splenomegalia és hepatomegalia, a csv-re terjedés következményeként anaemia, thrombocytopenia
Klinikum II
•
Bakteriális fertőzésekre fogékonyság
•
Hypogammaglobulinaemia, autoantitestek (autoimmun haemolyticus anaemia vagy thrombopenia)
•
Átlagos túlélés 7-10 év
CLL/SLL átmehet
•
Prolymphocytás leukaemiába
(nagyobb és kevésbé
érett ly-k);
Halál
a dg-t követő
2 éven belül
•
Diffúz nagy B-sejtes lymphomába (Richter sy): immunoblastos átalakulás, láz, hepatosplenomegalia, az összes nycs gyors növekedése Halál
a dg-t követő
3 hónapon belül
1.2. Köpenyzóna lymphoma
•
Cyclin D-poz. kis és kp. nagy
sejtek alkotják, a köpenyzóna lymphocytáira emlékeztetnek
•
A betegek többsége 60 év körüli; férfi túlsúly
•
Mo-on viszonylag gyakori
Klinikum
•
Generalizált lymphadenopathia, hepatosplenomegalia
•
A csv-re terjed 50%, leukaemiás vérképet okoz 25%
•
Átlagos túlélés 3-5 év
1.3. Follicularis lymphoma•
A centrum germinativum sejtjeiből indul ki, daganatos folliculusokat képez, melyeket nem övez köpenyzóna
•
t(14;18) transzlokáció
⇒
bcl-2 gén túlzott kifejeződése ⇒ apoptosis gátlás ⇒
hosszú
életű
lymphomás sejtek
•
Középkorúakban fordul elő; Európában aránylag ritka,
az USA-ban gyakori
Klinikum•
Generalizált lymphadenopathiát és splenomegaliát okoz
•
A csv-re terjed az esetek 40-80%-ban
•
Terminálisan nagy B-sejtes lymphomába mehet át
1.4. Marginalis zóna lymphoma•
Jobbára extranodalis (MALT-lymphoma)
•
A parafollicularis zóna (=marginális zóna) sejtjeiből indul ki
•
Felnőttekben jelentkezik; csúcs a 60. év körül
Morphologia•
Kiindulási hely: gyomor, nyálmirigy, pajzsmirigy
•
Megelőző
állapotok: -
Helicobacter pylori-idült gastritis
-
Sjögren sy -
Hashimoto thyreoiditis
•
A daganatsejtek a reaktív nyiroktüszők mellett, a köpenyzónát megkímélve terjednek, beszűrik a hámot (lymphoepithelialis laesio)
Marginalis
zóna lymphoma
részeként lympho- epithelialis
laesio
Sjögren
sy-s
parotisban
Klinikai jellegzetességek•
Lassú
lefolyás, sokáig lokalizált
•
Nagy B-sejtes
lymphomába
alakulhat
•
Sugárérzékeny