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Il Sistema Immunitario
La Corsa agli Armamenti Naturale
Il Sistema Immunitario
La Corsa agli Armamenti Naturale
Voi contro i virus, i batteri, i funghi ed i parassiti
Voi contro i virus, i batteri, i funghi ed i parassiti
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Le due componenti dell'immunità
Le due componenti dell'immunità
InnataInnata• Risposta
immediata e generalizzata
• MacrofagiMacrofagi• GranulocitiGranulociti
– Neutrofili– Basofili– Eosinofili
• Natural KillersNatural Killers
AdattativaAdattativa• Risposta tardiva e
specifica• LinfocitiLinfociti
– Linfociti BLinfociti B•Umorale
– Linfociti TLinfociti T•Cellula-Mediata
Macrofagi e Neutrofili sono le classiche “cellule infiammatorie”
Macrofagi e Neutrofili sono le classiche “cellule infiammatorie”
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• Antigeni (Ag)Antigeni (Ag)
– Il nome deriva dal fatto che sono antibody generating
– Normalmente grandi molecole estranee (…si spera!)
– Possono essere proteine e carboidrati
• EpitopiEpitopi
– Porzione specifica di un antigene, riconosciuta dall'anticorpo
• ApteniApteni
– Piccole molecole organiche legate dagli anticorpi, ma non attivano la risposta immunitaria
– Divengono antigenici se legati ad una molecola più grande
Cosa cerca il Sistema Immunitario
Cosa cerca il Sistema Immunitario
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Differenziamento cellule del SI
Differenziamento cellule del SIMidollo osseoMidollo osseo
Staminale Staminale ematopoieticaematopoietica
Progenitrice Progenitrice linfoidelinfoide
ProgenitriProgenitrice ce
mieloidemieloide
MacrofagiMacrofagigranulocitigranulociti
MegacariocitMegacariocitii
EritrocitiEritrociti
ProgenitriciProgenitrici
MegacariociMegacariocitata
EritroblastoEritroblasto
LinfocitiLinfociti
B TB T
Plasmacellula T Plasmacellula T attivatoattivato
GranuclocitiGranuclociti
Neut Eosi Baso Indiff Mono Dendri Piastrine Eritrocita Neut Eosi Baso Indiff Mono Dendri Piastrine Eritrocita
Mastocita Macrofago Dendri Dendritica Mastocita Macrofago Dendri Dendritica
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Immunità InnataImmunità Innata
…la prima a presentarsi…la prima a presentarsi
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• MacrofagiMacrofagi• NeutrofiliNeutrofili
– Fagocitosi dei detriti/patogeni
• EosinofiliEosinofili– Agiscono sui
parassiti
• BasofiliBasofili– Simili ai Mastociti
• Natural KillerNatural Killer– Colpiscono le
cellule infettate da virus
Cellule dell'immunità innata
Cellule dell'immunità innata
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Immunità AdattativaImmunità Adattativa
…spostando il bilancio…spostando il bilancio
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Origine & Sviluppo dei Linfociti
Origine & Sviluppo dei Linfociti
• Linfociti BLinfociti B– Originano e maturano nel midollo osseo
• Linfociti TLinfociti T– Originano nel midollo osseo, ma migrano e
maturano nel Timo• Attivazione dei TCR (espressione di CD3, CD4,
CD8)• Subiscono selezione sia positiva che negativa
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Linfocita a riposo
Linfoblasto
Linfocita B effettore Linfocita T effettore
LinfocitiLinfocitiCitoplasma ridotto, no RER, cromatina condensata
Nucleo ingrandito, cromatina diffusa, citoplasma “attivo”
Citoplasma abbondante, molto RER.
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• Due classi principali– TThelperhelper, T, Tcitotossicicitotossici
• Una terza classe, meno caratterizzata– TTsoppressorisoppressori
• Linfociti T contribuiscono all'eliminazione dell'antigene– Direttamente, attività citotossica nei confronti
delle cellule infettate da virus– Indirettamente, attivando Linfociti B o i macrofagi
Linfociti TLinfociti T
T citotossico riconosce complesso peptide virale-MHC I ed uccide la cellula infettata
T helper (Th1) riconosce complesso peptide batterico-MHC II ed attiva il macrofago
T helper riconosce complesso peptide antigenico-MHC II ed
attiva il linfocita B
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• Esprimono CD4•Riconoscono antigeni presentati
dal MHC II• Inducono differenziamento dei
linfociti B in plasmacellule•Produzione di anticorpi
•Regolano l'attività dei linfociti T citotossici
•Attivano i macrofagi•Secernono le citochine
(interleuchine)
Linfociti T HelperLinfociti T Helper
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• TThh11– Importanti nel controllo dei batteri
aptogeni intracellulari•Mycobacterium tuberculosis e M.
leprae
•Si trovano in vescicole che non si fondono con i lisosomi
• TThh22– Forniscono il segnale ultimo di
attivazione ai linfociti B che hanno riconosciuto un'antigene estraneo
Perchè esistono sottotipi di Th?
Perchè esistono sottotipi di Th?
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Linfociti T citotossiciLinfociti T citotossici• Esprimono CD8
• Riconoscono gli antigeni presentati dal MHC I
• Colpiscono selettivamente cellule infettate da virus e cancerogene
• Regolati dai T Helpers
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Cos'è l’MHC?Cos'è l’MHC?• Major Histcompatibility ComplexMajor Histcompatibility Complex
– Sono proteine di membrana– Sono codificate dai geni più polimorfici del nostro
genoma– Maggior problema nei trapianti
• MHC IMHC I– Espresso da cellule somatiche “normali”,
presenta antigeni originati nel citosol– Endogeni ed esogeni– Riconosciuto da linfociti T
• MHC IIMHC II– Espresso da Antigen Presenting Cells (APC’s)Antigen Presenting Cells (APC’s)
professionali– Presentano antigeni esogeni degradati dalle
vescicole intra-cellulari– Riconosciuto dai linfociti T
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• Macrofagi
• Linfociti B
– Non quelli fagocitanti!
• Cellule dendritiche
• Istiociti
Antigen Presenting Cells (APC)
Antigen Presenting Cells (APC)
Cervello Microglia
PolmoneMacrofagi alveolari
Fegato Kupffer
Milza MacrofagiRene Fagociti
Sangue Monociti
Linfonodi Macrofagi
Precursori nel midollo
Articolazioni Cellule sinoviali
Pelle Langerhans
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• Li mangianoLi mangiano– Tramite
fagocitosi
• Li digerisconoLi digeriscono– Enzimi
specializzati e recettori intra-cellulari
• Li sputanoLi sputano– MHC con
l'antigene vengono posizionate in membrana
• Aspettano i linfociti T
APC caricano gli antigeni sul MHC
APC caricano gli antigeni sul MHC
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Attivazione Richiede Costimolazione
Attivazione Richiede Costimolazione
Stimolazione del linfocita T “naive”
Proliferazione del linfocita T Linfocita T effettore attivato uccide la cellula infettata da
virus
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• Richiede i T helper
• L'attivazione induce Espansione Espansione ClonaleClonale
– Rapida divisione e proliferazione dei linfociti B
– Centri germinali (follicoli secondari)
• Sintesi di Ig con specificità “singola”
– Avviene il cambiamento di classe: da IgM a IgG
– Vanno incontro a iper-mutazioni somatiche
Attivazione dei Linfociti B
Attivazione dei Linfociti B
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• Prodotti dalle plasmacellulle
• Possono essere tagliati in 2 frammenti– FFabab
• Contiene la regione ipervariabile
– FFcc
• Interagisce con i recettori espressi dalle cellule fagocitiche
Anticorpi(Immunoglobuline)
Anticorpi(Immunoglobuline)
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•Originano da differenze nella Regione CostanteRegione Costante– IgEIgE
• Risposta allergica
– IgAIgA• Secreti dai tessuti linfoidi
della mucosa
– IgDIgD• Espressi dai linfociti B
maturi, naïve
– IgGIgG• Sono i più abbondanti• Maggior affinità
– IgMIgM• Prima classe che appare nei
linfociti B
Classi di AnticorpiClassi di Anticorpi
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Immunologia Comparativa Immunologia Comparativa
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•Natural KillerNatural Killer
– Sviluppano nel midollo osseo indipendentemente dal Timo
– Linfociti non-T/B grandi e granulari
Natural Born KillersNatural Born Killers
• Non hanno recettori per antigeni specifici, per cui sono parte dell'immunità innata
• NK attivati contengono le infezioni virali mentre la risposta immunitaria adattativa genera linfociti T citotossici specifici
• Uccidono cellule tumorali linfoidi e cellule infettate da virus
![Page 23: Il Sistema Immunitario La Corsa agli Armamenti Naturale Voi contro i virus, i batteri, i funghi ed i parassiti](https://reader036.vdocument.in/reader036/viewer/2022070312/5542eb49497959361e8b5049/html5/thumbnails/23.jpg)
Evitiamo una strage
Evitiamo una strage
• Si pensa che i NK abbiano recettori “inibitori” che riconoscono MHC I “normale”
• Se l'espressione di MHC è attenuata o alterata, i NK uccidono selettivamente la cellula bersaglio
MHC I normale riconosciuta da recettori
inibitorii (KIRs) o da CD94:NKG2, che
inibiscono segnali di attivazione
NIK cells, Natural Inhibited Killer non uccide
la cellula normale
MHC alterato o assente non stimola inibizione. NK
attivato dai segnali che riceveUccide
NK attivato rilascia il contenuto dei suoi granuli
inducendo la morte per apoptosi della cellual
bersaglio
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• Famiglia di 20 proteine del siero
• Prodotte dal fegato
• Facilitano l'opsonizzazione (rivestimento
del bersaglio con proteine specifiche) e la citotossicità
• Vie del complemento– ClassicaClassica
• Innescata direttamente da un patogeno o indirettamente da anticorpi legati a patogeni
– AlternativaAlternativa• Indipendente dagli anticorpi, attivata dalla
superficie batterica, non dagli anticorpi
Complemento Complemento
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Tanto per complicare un po' le idee: la memoria
Tanto per complicare un po' le idee: la memoria
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• Autotrapianto– La condizione
ideale!
• Isotrapianto• Allotrapianto
– È la tecnica normale!
• Xenotrapianto
Implicazioni ClinicheTrapianti
Implicazioni ClinicheTrapianti
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• Tessuto cicatrizzato• Elevato numero di linfociti
T• Molti macrofagi
Rigetto Rigetto
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Implicazioni ClinicheGraft Versus Host
Implicazioni ClinicheGraft Versus Host
• Osservabile in pazienti leucemici dopo trapianto di midollo, anche in fratelli con HLA compatibile
• Linfociti T maturi nel tessuto del donatore (midollo) riconoscono il nuovo ospite come estraneo
![Page 29: Il Sistema Immunitario La Corsa agli Armamenti Naturale Voi contro i virus, i batteri, i funghi ed i parassiti](https://reader036.vdocument.in/reader036/viewer/2022070312/5542eb49497959361e8b5049/html5/thumbnails/29.jpg)
Implicazioni ClinicheVoi e vostra madre
Implicazioni ClinicheVoi e vostra madre
• Il feto è fondamentalmente analogo ad un allotrapianto
• Un tempo si pensava che la placenta fosse immunologicamente inerte– Cellule del trofoblasto esprimono MHC I
• Studi su modelli murini hanno dimostrato che la placenta sintetizza molecole degradanti che sopprimono l’attività dei linfociti T– Topi wild-type trattati con inibitori specifici
abortiscono
– Topi SCID trattati con inibitori specifici non abortiscono
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Implicazioni ClinicheAltre patologie
Implicazioni ClinicheAltre patologie
• Sindrome dei linfociti nudiSindrome dei linfociti nudi
– Autosomica recessiva
– Non esprimono MHC II
– Trapianto di midollo, staminali ematopoietiche
• Goodpasture’s SyndromeGoodpasture’s Syndrome
– Accumulo di anticorpi nella membrana basale del glomerulo renale e degli alveoli polmonari
– Glomerulonefrite e sanguinamenti polmonari
• Toxic Shock Syndrome (TSST-1 superantigen)Toxic Shock Syndrome (TSST-1 superantigen)
– Causata da legame diretto antigene a MHC II
– Attivazione massiccia dei CD4 e produzione di citochine,porta ad immunosoppressione