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INESTABILIDAD DE MICROSATELITES EN EL
CARCINOMA COLORRECTAL.
A. PayáHGU ALICANTE
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Vías Oncogénicas
• Supresora– 85%– APC, K-ras, p53
– Inestabilidad cromosómica (aneuploides)
– Poliposis Colónica Familiar
• Mutadora– 15%– MLH1, MSH2, MSH6, PMS2,
PMS1 – Inestabilidad microsatélites
(diploides)
– Carcinoma Colorrectal Hereditario no Polipósico (CCHNP ó Sdre.de Lynch)
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VIA MUTADORATerminología
- Alteracion del Sistema de Reparación de Errores de Replicación (RER) del ADN
RER+
- Inestabilidad de Microsatélites
IMS+
- Fenotipo Mutador
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INACTIVACION GENES REPARADORESMLH1, MSH2, MSH6
INESTABILIDAD MICROSATELITES
AUSENCIA DE PROTEINA
ACUMULACION DE ERRORES
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Utilidad de identificación de Fenotipo Mutador
• Identificación de CCHNP (Sdre. de Lynch)
• Pronóstico• Valor predictivo respuesta a tto?
– IMS+ Mejor respuesta a QT (5-FU)
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Metodos de Detección Fenotipo Mutador
• ANALISIS DE MICROSATÉLITES
• INMUNOHISTOQUÍMICA– MLH1– MSH2– MSH6
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Microsatélites
• Secuencias repetitivas cortas presentes en regiones codificantes y no codificantes– (A)n, (CA)n, (CAG)n, (CAGT)n ...
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Inestabilidad Microsatélites
• Mutaciones en microsatélites
• Debidos a apareamiento incorrecto por deslizamiento– Mononucleótidos
• Deleciones– Di-, tri-, tetras-
• Deleciones o Inserciones
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Mecanismo de correción errores por apareamiento incorrecto
•Complejo primario
•MSH2/MSH6 90%•MSH2/MSH3
•Complejo secundario
•MLH1/PMS2•MLH1/MLH3
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Análisis de microsatélites
• Microsatélites consenso– BAT25, BAT26, D2S123, D5S346, D17S250
• BAT26 – detecta 98% IMS– Cuasi-monomórfico (0.8% polimorfismos)
• Puede utilizarse sólo, sin necesidad de comparar con ADN no tumoral
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BAT26
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Inmunohistoquímica• Proteína no expresada = gen inactivado • MLH1, MSH2, MSH6 (optativo)
• Tinción nuclear • Controles internos positivos (linfocitos, estroma, base
criptas)
• Alta sensibilidad (80-100%) y especificidad (92-100 %)
• Opción válida para detección de fenotipo mutador
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MLH1
MLH1
MSH2
MSH2
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Inmunohistoquímica II
• La ausencia de MLH1 no implica mutación germinal (85% esporádicos)
• La ausencia de MSH2 siempre se asocia con mutación germinal
• La ausencia de MSH2 se asocia (86%) a ausencia de MSH6
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Carcinoma de Colon Hereditario no Polipósico (Sdre. de Lynch)
• Sdre. de cáncer hereditario– Mutaciones germinales
• MLH1(3p22-23), MSH2 (2p16), MSH6 (2p16), PMS1, PMS2
– Herencia autosómica dominante– alta penetrancia (85%) – Tumores IMS
• 2% CCR. Tumor hereditario más frecuente• Dx.clínico: Criterios de Amsterdam
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Criterios de Amsterdam
• 3 familiares de 1º grado con CCR o tumores asociados a CCHNP (endometrio, intestino delgado, estómago, ureter/pelvis renal)
• 2 o + generaciones sucesivas• Un afectado <50 años
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Criterios de AmsterdamFrecuencia mutaciones
• 98% IMS+• Mutaciones Germinales 70%
»MLH1 30-40%»MSH2 50-60%»MSH6 5-10%
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Criterios de Bethesda pacientes con criterios de Amsterdam individuos con 2 tumores de la esfera CCHNP individuos con CCR y un familiar de 1º grado con
CCR o tumor de la esfera CCHNP (<45 años) o adenoma colorrectal < 40 años
individuos con CCR o cáncer de endometrio <45 años.
individuos con CCR en hemicolon derecho con patrón indiferenciado <45 años.
individuos con CCR tipo células “en anillo de sello” <45 años.
individuos con adenoma colorrectal diagnosticado <40 años
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Criterios de BethesdaFrecuencia de mutaciones
• 30% IMS +• 15% Mutaciones Germinales
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CCR
Criterios de Bethesda/Amsterdam
IMS+NO expresión MLH1/MSH2
IMS-Expresión MLH1/MSH2
Análisis genético MLH1/MSH2
Análisis genético a familiares
No análisis genético
Screening a familiares y caso índice
PositivoNegativo
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CARACTERISTICAS PATOLOGICAS
• Esporádicos y familiares indistinguibles• Colon dcho• Tipo medular, mucinoso• Linfocitosis intraepitelial • Crecimiento expansivo• Infiltrado inflamatorio tipo Crohn
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MLH1
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![Page 27: INESTABILIDAD DE MICROSATELITES EN EL CARCINOMA COLORRECTAL](https://reader035.vdocument.in/reader035/viewer/2022062810/56815d66550346895dcb7035/html5/thumbnails/27.jpg)
MSH2
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• 1.106 CCR• 5.8% IMS+
– 96% no expresión MLH1/MSH2
• 1.260 CCR• 5.8% no expresión
– 58 MLH1 (78%)– 16 MSH2 (22%)
IMS INMUNOHISTOQUÍMICA