Maria Grazia ModenaMaria Grazia Modena
Milano, Milano,
9-10 Aprile 20109-10 Aprile 2010
Cattedra di Cardiologia, Dipartimento Emergenza-Urgenza,Cattedra di Cardiologia, Dipartimento Emergenza-Urgenza,
Direttore Prof.ssa MG. ModenaDirettore Prof.ssa MG. Modena
Ruolo dei sartani Ruolo dei sartani nella prevenzione del danno d'organo: nella prevenzione del danno d'organo:
il dosaggio fa la differenza?il dosaggio fa la differenza?
Ruolo dei sartani Ruolo dei sartani nella prevenzione del danno d'organo: nella prevenzione del danno d'organo:
il dosaggio fa la differenza?il dosaggio fa la differenza?
Heart Failure & Co. CardiologyScience Update Female Doctors Speaking on Female Diseases
Il SRA (Sistema Renina Angiotensina Aldosterone) ha un ruolo centrale nella fisiopatologia dell’ipertensione
Müller et al. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:221–8
Feedback compensatorio
Recettore AT1
ACE
ReninaAng I
Angiotensinogeno
Aldosterone
VasocostrizioneProliferazione cellulareAttivazione simpatica
Ritenzione di Sodio/Acqua
Bradichinina
Frammenti Inattivi
Vie Non-ACE
Ang II
Il SRA gioca un ruolo fondamentale nella costituzione e Il SRA gioca un ruolo fondamentale nella costituzione e progressione del danno d’organo progressione del danno d’organo
cardio-nefro-vascolarecardio-nefro-vascolare e negli outcomes cardiovascolari e negli outcomes cardiovascolari
GFRProteinuriaRilascio di AldosteroneSclerosi glomerulare
AterosclerosiVasocostrizioneIpertrofia VascolareDisfunzione Endoteliale
IVSFibrosiRimodellamento
Ictus
Morte
Ipertensione
Scompenso cardiaco
Infarto del Miocardio
InsufficienzaRenale
SRASRA
SRA = Sistema renina angiotensina; IVS = Ipertrofia ventricolare sinistra; GFR = velocità di filtrazione glomerulare
Willenheimer et al. Eur Heart J 1999;20:997–1008 Dahlöf et al. J Hum Hypertens 1995;9 (Suppl 5):S37–44
Fyhrquist et al. J Hum Hypertens 1995;9 (Suppl 5):S19 –24 Fogo. Am J Kidney Dis 2000;35:179–88
L’ipertensione è il 1°fattore di rischio per malattia CVS e la prima causa di morte nel
mondo:l’equazione
• La patologia CVS è la prima causa di mortalità nel mondo
• Circa il 30% delle morti nel mondo sono conseguenza di patologie CVS
• 1 miliardo di persone nel mondo è iperteso e l’ipertensione è il principale fattore di rischio per lo sviluppo di patologie CVS
Bonow et al. Circulation 2002;106:1602–5
I valori pressori sono strettamente correlati I valori pressori sono strettamente correlati al rischio di mortalità CVSal rischio di mortalità CVS
256
128
64
32
16
8
4
2
1
0
Mor
tali
tà p
er c
ard
iop
atia
isch
emic
a (f
loat
ing
abso
lute
ris
k a
nd
95%
CI)
120 140 160 180PAS, mmHg
256
128
64
32
16
8
4
2
1
0
Mor
tali
tà p
er c
ard
iop
atia
isch
emic
a (f
loat
ing
abso
lute
ris
k a
nd
95%
CI)
70 80 90 100 110PAD, mmHg
70–79 anni
60–69 anni
50–59 anni
Età a rischio
CI = confidence interval
80–89 anni
70–79 anni
60–69 anni
50–59 anni
Età a rischio80–89 anni
Lewington et al. Lancet 2002;360:1903–13
Eventi cardiaci Fatali/Non-fataliEventi cardiaci Fatali/Non-fatali
Ictus Fatale/Non-fataleIctus Fatale/Non-fatale
Mortalità totaleMortalità totale
Infarto miocardicoInfarto miocardico
Ospedalizzazione per scompensoOspedalizzazione per scompenso
0.40.4 0.60.6 0.80.8 1.01.0 1.21.2 1.41.4Pazienti controllati * Pazienti controllati *
entro 6 mesientro 6 mesi(n = 10755)(n = 10755)
Pazienti non controllati Pazienti non controllati entro 6 mesientro 6 mesi(n = 4490)(n = 4490)
*PAS < 140 mmHg a 6 mesi*PAS < 140 mmHg a 6 mesi
Valutazione cumulativaValutazione cumulativa
****
****
****
****
****P P < 0.01.< 0.01.
0.75 (0.67–0.83)0.75 (0.67–0.83)
0.55 (0.46–0.64)0.55 (0.46–0.64)
0.79 (0.71–0.88)0.79 (0.71–0.88)
0.86 (0.73–1.01)0.86 (0.73–1.01)
0.64 (0.55–0.74)0.64 (0.55–0.74)
Odds Ratio (95 CI)Odds Ratio (95 CI)
Valsartan 320/Hctz - Quale paziente? Valsartan 320/Hctz - Quale paziente?
Valsartan 320 mg - maggiore rapidità nel raggiungimento dell’obiettivoValsartan 320 mg - maggiore rapidità nel raggiungimento dell’obiettivo
Ictus/TIA
JIKEI HEART: l’aggiunta di Valsartan alla terapia convenzionale JIKEI HEART: l’aggiunta di Valsartan alla terapia convenzionale migliora gli outcomes in pazienti ipertesi ad alto rischiomigliora gli outcomes in pazienti ipertesi ad alto rischio‡‡
Rid
uzi
one
del r
isch
io n
el b
racc
io
vals
arta
n (%
)
Ospedaliz. per anginaOspedaliz. per HFMorbi-mortalità
CVS†
0
20
40
60
80TIA = transient ischaemic attackTIA = transient ischaemic attack*With valsartan-based therapy compared with non-ARB therapy; *With valsartan-based therapy compared with non-ARB therapy; ††Primary endpoint – hospital admissions for: stroke, TIA, myocardial infarction, HF, angina, aortic Primary endpoint – hospital admissions for: stroke, TIA, myocardial infarction, HF, angina, aortic aneurysm, doubling of serum creatinine, transition to dialysis;aneurysm, doubling of serum creatinine, transition to dialysis;‡‡Mean BP reductions – 8·2/4·7 mmHg (valsartan arm), 7·2/3·7 mmHg (non-ARB arm).Mean BP reductions – 8·2/4·7 mmHg (valsartan arm), 7·2/3·7 mmHg (non-ARB arm).
40%* 65%*47%*39%*
p=0.0002 p=0.0280p=0.0293
p=0.0001
Mochizuki et al. Lancet 2007;369:1431–9
Lo studio KYOTO HEART
• Valutare l’effetto add-on di valsartan vs terapia antipertensiva convenzionale (non-ARB) sulla morbilità e mortalità CVS in pazienti con ipertensione non controllata e ad alto rischio di eventi CVS
Sawada et al. J Hum Hypertens 2009;23:188–95
Ictus/TIA
Riduzione di Ictus, Angina Diabete di Nuova Insorgenza in seguito all’aggiunta di valsartan
Rid
uzi
one
del r
isch
io c
on t
erap
ia a
ba
se d
i val
sart
an (
%)
Diabete dinuova insorgenza
Angina PectorisMorbilità CVS
0
20
40
60
80TIA = transient ischaemic attack*relative risk reduction vs non-ARB therapy;
45%* 33%*49%*45%*
p=0.00001 p=0.0149p=0.0106
p=0.0282
Sawada et al. Eur Heart J 2009;30:2461–69.
Valutazione comparativa ACEi – ARBs nello scompenso cardiaco:
lo Studio Val-HeFT
Cohn, NEJM 2001Cohn, NEJM 2001
Ospedalizzazioni per scompensoOspedalizzazioni per scompenso
Pro
bab
ilit
à d
i non
ave
re e
ven
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rob
abil
ità
di n
on a
vere
eve
nti
0 3 6 9 12 15 18 21 270 3 6 9 12 15 18 21 27
Tempo dalla randomizzazione (Mesi)Tempo dalla randomizzazione (Mesi)
PlaceboPlacebo
Riduzione del rischio: 27.5%Riduzione del rischio: 27.5% P= 0.00001P= 0.00001
Valsartan 320 mgValsartan 320 mg
Valutazione comparativa ACEi – ARBs nello Valutazione comparativa ACEi – ARBs nello
scompenso cardiaco: lo Studio Val-HeFTscompenso cardiaco: lo Studio Val-HeFT
Mortalità totale nei pazienti non trattati con ACEi
Pro
babi
lità
di n
on a
vere
eve
nti
0 3 6 9 12 15 18 21 27Tempo dalla randomizzazione (Mesi)
Placebo
Riduzione del rischio: 33% p= 0.0002
Valsartan
1.000
0.914
0.829
0.743
0.657
0.571
0.486
0.400
Valsartan N=185Placebo N=181
Anand-IS et al., Circulation 2007; 116 (Suppl. II):767Anand-IS et al., Circulation 2007; 116 (Suppl. II):767
Studio DESTINY-HF: Confronto della monosomministrazione di Studio DESTINY-HF: Confronto della monosomministrazione di Valsartan vs somministrazione BID nello Scompenso Cardiaco Valsartan vs somministrazione BID nello Scompenso Cardiaco
Lo studio DESTINY ha dimostrato che la monosomministrazione giornaliera di valsartan 320 Lo studio DESTINY ha dimostrato che la monosomministrazione giornaliera di valsartan 320 mg presenta lo stesso profilo di efficacia e sicurezza della somministrazione di valsartan 160 mg presenta lo stesso profilo di efficacia e sicurezza della somministrazione di valsartan 160 mg/BID in pz con HF cronico stabile (NYHA Class II-III) mg/BID in pz con HF cronico stabile (NYHA Class II-III)
115 pz con HF cronico 115 pz con HF cronico stabile (NYHA II-III) stabile (NYHA II-III) trattati con tp standard trattati con tp standard comprendente diuretici, comprendente diuretici, ACE-I, beta-bloccanti, e ACE-I, beta-bloccanti, e antialdosteronici.antialdosteronici.
Valsartan 80 mg/dieValsartan 80 mg/die
Valsartan 40 mg BID Valsartan 40 mg BID
Valsartan 160 mg/dieValsartan 160 mg/die
Valsartan 320 mg/die Valsartan 320 mg/die
Valsartan 80 mg BID Valsartan 80 mg BID
Valsartan 160 mg BID Valsartan 160 mg BID
WeekWeekVisit Visit
-2-2
ScreeningScreening
1100
RandomizationRandomization
222233
4444
6655
1010
End of studyEnd of study
66
55 pazienti55 pazienti
60 pazienti60 pazienti
Valutazione dell’efficacia, sicurezza e tollerabilità di valsartan 320 mg in monosomministrazione giornaliera Valutazione dell’efficacia, sicurezza e tollerabilità di valsartan 320 mg in monosomministrazione giornaliera vs 160 mg/bid in pazienti con scompenso cardiaco cronico stabile (NYHA II-III).vs 160 mg/bid in pazienti con scompenso cardiaco cronico stabile (NYHA II-III).
…
Valutazione comparativa ACEi – ARBs Valutazione comparativa ACEi – ARBs
nel post-IMA: lo studio VALIANTnel post-IMA: lo studio VALIANT
Cap 6.25 mgVal 20 mg
Cap 12.5 mgVal 20 mg
Cap 25 mgVal 40 mg
Cap 50 mg (tid)Val 80 mg (bid)
ASSOCIAZIONE
Cap 6.25 mgCap 12.5 mg
Cap 25 mgCap 50 mg (tid)
CAPTOPRIL (tid)
Val 20 mgVal 40 mg
Val 80 mgVal 160 mg (bid)
VALSARTAN (bid)
Step I
GOAL in 3 mesi
Step IVStep IIIStep II
Schema posologico e di titolazione Schema posologico e di titolazione
Am Heart J. 2000;140:727–734.
Randomizzazione entro 12h-10 gg dall‘evento
Raggiungimento dello step III alla dimissione o entro 14 gg dalla randomizzazione
Trial di mortalità in pazienti post-infartuatiTrial di mortalità in pazienti post-infartuati
Rischio relativo di Mortalità
A favore del trattamento farmacologico
A favoredel placebo
Pfeffer, McMurray, Velazquez, et al. N Engl J Med 2003;349
0.5 1 2
Complessivo ACE-I
TRACE
SAVE
AIRE
VALIANT
Valsartan riduce
del 25% la
mortalità
al pari del
trattamento
standard con
ACE-I
Angiotensin IIAngiotensin II
ATAT11 ATAT22
ACEACE
ARBsARBs
Fibroblast growth and Fibroblast growth and collagen depositioncollagen deposition
Increased conductionIncreased conductionheterogeneityheterogeneity
Atrial RemodelingAtrial Remodeling
Atrial FibrillationAtrial FibrillationAtrial FibrillationAtrial Fibrillation
0
20
40
60msecmsec
P Wave DispersionP Wave DispersionRecurrence of Atrial FibrillationRecurrence of Atrial Fibrillation(12 months)(12 months)
%%
( n = 228 )( n = 228 )
p < 0,05 p < 0,05 p < 0,05 p < 0,05
p < 0,01 p < 0,01 p < 0,01 p < 0,01
•Amlodipina Ramipril ValsartanAmlodipina Ramipril Valsartan
R. Fogari, A.Mugellini et al, 2008 American Journal of HypertensionR. Fogari, A.Mugellini et al, 2008 American Journal of Hypertension
00
1010
2020
3030
4040
5050
AmlodipineAmlodipine RamiprilRamipril ValsartanValsartan
Efficacia antipertensiva e prevenzione della FA Efficacia antipertensiva e prevenzione della FA
nel pz iperteso ad alto rischio.nel pz iperteso ad alto rischio.
FA: -16%
FA persistente:-32%
Pz ipertesi ad alto rischio.Pz ipertesi ad alto rischio.In ritmo sinusale al basale.In ritmo sinusale al basale.
Valutazione dell’incidenza di Valutazione dell’incidenza di FA di nuova insorgenza.FA di nuova insorgenza.
Angiotensin IIAngiotensin II
Sodium retentionSodium retention VasoconstrictionVasoconstriction
HypertensionHypertension
Progressive CKD Progressive CKD and/CVDand/CVD
Hemodynamic FactorsHemodynamic Factors Non Hemodynamic FactorsNon Hemodynamic Factors
Intrarenal Effects of Angiotensin IIIntrarenal Effects of Angiotensin IIIntrarenal Effects of Angiotensin IIIntrarenal Effects of Angiotensin II
PretreatmentPretreatmentPretreatmentPretreatment Post-treatmentPost-treatmentPost-treatmentPost-treatment
Glomerular Glomerular pressurepressure
Proteinuria Proteinuria (eventual)(eventual)
Basement Basement membrane membrane thickeningthickening
Glomerular Glomerular pressurepressure
Proteinuria Proteinuria (eventual)(eventual)
Basement Basement membrane membrane thickeningthickening
Glomerular Glomerular pressurepressure
Alburmin Alburmin excretion ateexcretion ate
Glomerular Glomerular pressurepressure
Alburmin Alburmin excretion ateexcretion ate
Afferent Afferent arteriole arteriole dilationdilation
Afferent Afferent arteriole arteriole dilationdilation
GlomerulusGlomerulusGlomerulusGlomerulus Bowman’s Bowman’s
capsulecapsule
Bowman’s Bowman’s
capsulecapsule
Efferent Efferent arteriolearterioleEfferent Efferent arteriolearteriole
Afferent Afferent arteriolearterioleAfferent Afferent arteriolearteriole
GlomerulusGlomerulusGlomerulusGlomerulusBowman’sBowman’s
capsule capsuleBowman’sBowman’s
capsule capsule
Efferent Efferent arteriole arteriole dilationdilation
Efferent Efferent arteriole arteriole dilationdilation
Ang IIAng II ACEI/ARBsACEI/ARBs
PGPG PGPG
Il più ampio studio volto a valutare l’effetto di un ARB ad Il più ampio studio volto a valutare l’effetto di un ARB ad
alto dosaggio nella riduzione della proteinuria in pz ipertesi alto dosaggio nella riduzione della proteinuria in pz ipertesi
diabetici.diabetici.
Lo studio ha valutato Valsartan alle dosi di: 160, 320 e 640 Lo studio ha valutato Valsartan alle dosi di: 160, 320 e 640
mg in 370 pz.mg in 370 pz.
Valsartan ha ridotto significativamente l’albuminuria, in Valsartan ha ridotto significativamente l’albuminuria, in
maniera dose dipendente.maniera dose dipendente.
Valsartan 320: Aumenta la Protezione
Hollemberg, J Hypertens 2007
Valsartan 160 mgValsartan 320 mgValsartan 640 mg
Pazienti a goal pressorio (<130/80 mmHg) a 30 settimane
50
40
30
20
10
0*P<0.001 vs. Baseline*P<0.001 vs. Baseline
Pat
ient
s ac
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ing
BP
con
trol
(%
)(<
130/
80m
mH
g)
3030 3232
4747
Hollemberg, J Hypertens 2007
Est
imat
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han
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UA
ER
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wee
k 3
0 (%
)
Valsartan 160 mgValsartan 320 mgValsartan 640 mg
Variazione dell’albuminuriaVariazione dell’albuminuria
0
–10
–20
–30
–40
–50
–60
1Observed cases methodology (ITT1 population) was used*P<0.001 vs. Baseline†P=0.125 vs.160 mg
*
** †
Linear trend (slope): –0.0004 (P=0.141)
–25
– 51– 49
Hollemberg, J Hypertens 2007
VALVACE-2VALVACE-2VALVACE-2VALVACE-2
450 pz sottoposti ad intervento di angioplastica+stent450 pz sottoposti ad intervento di angioplastica+stent
Valsartan 320 vs Valsartan 160 per 6 mesiValsartan 320 vs Valsartan 160 per 6 mesi
VALSARTAN 320: -63% di RESTENOSI a 6 mesi.VALSARTAN 320: -63% di RESTENOSI a 6 mesi.
VALSARTAN 320: nessun MACE a 6 mesi.VALSARTAN 320: nessun MACE a 6 mesi.
Peters et al, Am J Card Drugs 2008
Valsartan nel Continuum Cardio – Nefro- VascolareValsartan nel Continuum Cardio – Nefro- Vascolare
*Not all patients in these *Not all patients in these studies received valsartanstudies received valsartan‡‡Independent, investigator-initiated studyIndependent, investigator-initiated study
11Julius et al. Lancet 2004;363:2022–31; Julius et al. Lancet 2004;363:2022–31; 22Califf et al; NAVIGATOR Study Group. Am Heart Califf et al; NAVIGATOR Study Group. Am Heart J 2008;156:623–32; J 2008;156:623–32; 33Pfeffer et al. N Engl J Med 2003;349:1893–906;Pfeffer et al. N Engl J Med 2003;349:1893–906;
44Cohn et al. N Engl J Med 2001;345:1667–75; Cohn et al. N Engl J Med 2001;345:1667–75; 55Mochizuki et al. Lancet 2007;369:1431–9Mochizuki et al. Lancet 2007;369:1431–9Figure adapted from Dzau and Braunwald. Am Heart J 1991;121:1244–63Figure adapted from Dzau and Braunwald. Am Heart J 1991;121:1244–63
ValsartanValsartan
PROTEZIONE CARDIACA
PROTEZIONE CEREBRALE E RENALE
Scompenso cardiaco
Post IMA
NefropatiaIctus cerebrale
Trial c
linici
favo
revo
li
Trial clinici favorevoli
Trial clinici favorevoli
Trial c
linici
favo
revoli
Indicazioneapprovata
Indicazioneapprovata
Indicazioneapprovata
Indicazioneapprovata
Val-HeFTVal-HeFTVal-HeFTVal-HeFT
Val-HeFTVal-HeFTVal-HeFTVal-HeFT
VALIANTVALIANTVALIANTVALIANT
VALIANTVALIANTVALIANTVALIANT
JIKEIJIKEIJIKEIJIKEI MARVALMARVALMARVALMARVAL
Indicazioneapprovata
Indicazioneapprovata
LosartanLosartan ValsartanValsartan CandesartanCandesartan
IrbesartanIrbesartan TelmisartanTelmisartan OlmesartanOlmesartan
Sartani: eterogeneità di classeSartani: eterogeneità di classe
Metabolic Syndrome may occur in 40% of Metabolic Syndrome may occur in 40% of
postmenopausal women and is largely determined by postmenopausal women and is largely determined by
overweight status and obesity. overweight status and obesity.
Weight gain, particularly an increase in central fat mass, Weight gain, particularly an increase in central fat mass,
increases in PM women, beginning a few years prior to increases in PM women, beginning a few years prior to
menopausemenopause
Menopause per se and MS per se, Menopause per se and MS per se, both induce RAS both induce RAS
stimulation and an up-regulation of AT1 receptorsstimulation and an up-regulation of AT1 receptors
Metabolic syndrome after menopauseMetabolic syndrome after menopause
and role of hormonesand role of hormones
Metabolic syndrome after menopauseMetabolic syndrome after menopause
and role of hormonesand role of hormones
R.A. Lobo. Maturitas. Vol 60 (1), 20 May 2008: 10-18R.A. Lobo. Maturitas. Vol 60 (1), 20 May 2008: 10-18
2 5 , 1 2 8 , 4
8 5 , 59 6 , 2
0
1 0
2 0
3 0
4 0
5 0
6 0
7 0
8 0
9 0
1 0 0
I n d e x e d L e f t A t r ia lV o lu m e ( m l/ m 2 )
I n d e x e d V s x M a s s( g / m 2 )
M e nW o m e n
P<0.005P<0.005
Echocardiographic ParametersEchocardiographic Parameters Echocardiographic ParametersEchocardiographic Parameters
2 1 , 8 %
3 0 , 1 %
2 2 , 9 %
3 1 , 5 %
0 %
5 %
1 0 %
1 5 %
2 0 %
2 5 %
3 0 %
3 5 %
A u g m e n t a t i o n i n d e x%
A u g m e n t a t i o n i n d e x@ 7 5 b p m
M e n
W o m e n
P<0.001P<0.001
Arterial stiffnessArterial stiffness Arterial stiffnessArterial stiffness
2 5 , 2 %
3 2 , 2 %
0 %
1 0 %
2 0 %
3 0 %
4 0 %
5 0 %
6 0 %
7 0 %
8 0 %
9 0 %
1 0 0 %
P e r c e n t a g e
M e nW o m e n
Percentage of hypertensive pts (890) with MS Percentage of hypertensive pts (890) with MS
treated with Valsartan (160 mg +/- Hctz)treated with Valsartan (160 mg +/- Hctz)
Percentage of hypertensive pts (890) with MS Percentage of hypertensive pts (890) with MS
treated with Valsartan (160 mg +/- Hctz)treated with Valsartan (160 mg +/- Hctz)
34%38%
75% 72%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
1a v isit F o llow u p
M en
W om en
Percentage of pts with target blood pressure at 6 monthsPercentage of pts with target blood pressure at 6 monthsPercentage of pts with target blood pressure at 6 monthsPercentage of pts with target blood pressure at 6 months
1 1 %9 %
2 0 %
1 3 %
0 %
5 %
1 0 %
1 5 %
2 0 %
2 5 %
3 0 %
3 5 %
4 0 %
4 5 %
5 0 %
C o r n e l l c r i t e r i a I n d i x e d v e n t r i c u l a r m a s s
M e n
W o m e n
P<0.005P<0.005
Percentage of LV hypertrophy reduction (12 months) Percentage of LV hypertrophy reduction (12 months)
Valsartan 160 mg/12,5Valsartan 160 mg/12,5
Percentage of LV hypertrophy reduction (12 months) Percentage of LV hypertrophy reduction (12 months)
Valsartan 160 mg/12,5Valsartan 160 mg/12,5
2 0 % 2 1 %
0 %
5 %
1 0 %
1 5 %
2 0 %
2 5 %
3 0 %
3 5 %
4 0 %
4 5 %
5 0 %
I n d i x e d v e n t r i c u l a r m a s s
M e n
W o m e n
Percentage of LV hypertrophy reduction (18 months) Percentage of LV hypertrophy reduction (18 months)
Valsartan 320 mg/12,5Valsartan 320 mg/12,5
Percentage of LV hypertrophy reduction (18 months) Percentage of LV hypertrophy reduction (18 months)
Valsartan 320 mg/12,5Valsartan 320 mg/12,5
Effetti sulla sensibilità all’insulinaEffetti sulla sensibilità all’insulina
Blocco del RAS e prevenzione del diabete di tipo 2: Blocco del RAS e prevenzione del diabete di tipo 2:
potenziali meccanismipotenziali meccanismi
Miglioramento dell’equilibrio ionicoMiglioramento dell’equilibrio ionico
Aumento del flusso ematico muscolareAumento del flusso ematico muscolare
Effetti sulla composizione delle fibre muscolari Effetti sulla composizione delle fibre muscolari
Riduzione attività simpaticaRiduzione attività simpatica
Effetti sul tessuto adiposoEffetti sul tessuto adiposo
Potenziamento del segnale insulinicoPotenziamento del segnale insulinico
Parziale attività PPARg degli ARB’sParziale attività PPARg degli ARB’s
Nateglinide and Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research
Rury R. Holman, MB, ChB, FRCP Professor of Diabetic Medicine
Director, Diabetes Trials Unit, Oxford
Robert M. Califf, MD, MACC Vice Chancellor for Clinical Research
Donald F. Fortin Professor of Cardiology, Duke University Director, Duke Translational Medicine Institute
For the NAVIGATOR Study Group
Primary Objective
To evaluate whether valsartan or nateglinide, in addition to lifestyle modification, can reduce the risk of diabetes and cardiovascular events in persons with impaired glucose tolerance (IGT) and either cardiovascular disease or risk factors for cardiovascular disease
Coprimary Endpoints
• Incidence of diabetesFPG ≥126 mg/dL (≥7.0 mmol/L) and/or 2 hr PG ≥200 mg/dL (≥11.1 mmol/L), confirmed on OGTT within 12 weeks
• Extended cardiovascular outcomeCV death, nonfatal MI, nonfatal stroke, hospitalization for heart failure, arterial revascularization, or unstable angina
• Core cardiovascular outcomeCV death, nonfatal MI, nonfatal stroke, or hospitalization for heart failure
Holman RR et al, N Engl J Med, 2010
Nateglinide Conclusions
In people with IGT and CV disease or risk factors, nateglinide in addition to lifestyle modification– Did not reduce the incidence of diabetes
(median follow-up 5 yrs) – Did not reduce the co-primary CV outcomes
Valsartan Data
McMurray JJ et al, N Engl J Med, 2010
Valsartan Significantly Reduced Mean Sitting BP
McMurray JJ et al, N Engl J Med, 2010
Incidence of Diabetes
Placebo 1722 events (36.8%)Valsartan 1532 events (33.1%)
McMurray JJ et al, N Engl J Med, 2010
Valsartan Conclusions
In people with IGT and CV disease or risk factors, valsartan in addition to lifestyle modification– 14% relative (3.8% absolute) reduction in
incident diabetes (median follow-up 5 yrs)– Did not reduce the co-primary CV outcomes
Selettività del blocco dei recettori AT1 vs. AT2 Selettività del blocco dei recettori AT1 vs. AT2
ValsartanValsartan LosartanLosartan IrbesartanIrbesartan CandesartanCandesartan TelmisartanTelmisartan
Sel
etti
vità
AT
Sel
etti
vità
AT
1 1 / A
T/ A
T22
30.00030.000
10.00010.0008.5008.500
10.00010.000 10.00010.000
30.00030.000
25.00025.000
20.00020.000
15.00015.000
10.00010.000
5.0005.000
00
OlmesartanOlmesartan
12.50012.500
Carnovali et al, Clin Ter 1997; benicar US SPCCarnovali et al, Clin Ter 1997; benicar US SPC
Effetto dose-risposta del blocco recettoriale AT1 con dosi Effetto dose-risposta del blocco recettoriale AT1 con dosi crescenti di valsartancrescenti di valsartan
Maillard et al, Clin Pharmacol Ther 2002; 71: 68-76Maillard et al, Clin Pharmacol Ther 2002; 71: 68-76
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