Greifswald, 08. 05. 2019
Mechanisms of hantavirus emergence
PD Dr. Rainer G. Ulrich
Friedrich-Loeffler-Institut
Institut für neue und neuartige Tierseuchenerreger
Greifswald - Insel Riems
1. Begriff „Emergence“: „emerging“ und „re-emerging“ Viren
2. Hantaviren: Struktur, Genomorganisation, Replikation und Erkrankungen
3. Hantavirus-Übertragung und -Wirtsassoziation
4. Hantaviren in Deutschland
5. Hantavirus-Emergence
6. Hantavirus-Epidemiologieforschung
7. Zusammenfassung und Ausblick
8. Danksagung: Arbeitsgruppe, Kooperationspartner und Finanzierung
Gliederung
1. NETWORK1. Begriff „Emergence“: „emerging“ und „re-
emerging“ Viren
Emerging und re-emerging Viren
Influenzapandemien
1918 H1N1
(20-40 Millionen Tote)
1957 H2N2
(4 Millionen Tote)
1968 H3N2
(2 Millionen Tote)
1977 H1N1
(?)
Emerging und re-emerging Viren
Charakteristika „neuer“ Erreger:
• neu in der menschlichen Population oder
• waren bereits vorher in der menschlichen Population vorhanden,
• aber sind bisher unentdeckt geblieben bzw.
• haben sich in ihrer Virulenz oder Verbreitung verändert.
Charakteristika „wiederkehrender“ Erreger:
• Erreger mit tierischem Reservoir und zum Teil Vektor-übertragene
Erreger (Zoonoseerreger)
• saisonale „Wiederkehr“ der Erreger durch Übertragung aus dem
Reservoir
• bei vielen Erregern keine direkte Mensch-zu-Mensch-Übertragung
• Orthomyxoviren (Influenzaviren)
• Retroviren (HIV)
• Erreger von viralen Hämorrhagischen Fiebern
– Arboviren: Flaviviridae (Dengue-, Gelbfieber-, Westnilvirus)
– non-Arboviren: Filoviridae (Marburg- und Ebolavirus), Arenaviridae(Lassavirus), Hantaviridae/Bunyavirales
• SARS- und MERS-Coronavirus
• Hendra- und Nipahvirus
• Zikavirus
• ………
Emerging und re-emerging Viren
Was sind die Gemeinsamkeiten dieser Erreger?
2. Hantaviren: Struktur, Genomorganisation,
Replikation und Erkrankungen
S-segment
HO- 3´ 5´N-ORF
M-segment
(Gc) (Gn)HO- 3´ 5´
A B
C L-segment
HO- 3´ 5´RdRp-ORF
GPC-ORF
Hantaviren: Struktur und Genomorganisation
- Weitere ORF?
- „Konservierter“ NSs-ORF?
- Translationsinitiation an N-mRNA?
Klassifizierung von Viren nach der Art der mRNA-
Synthese (Baltimore-Klassifizierung)
Gruppe I: dsDNA. Normale Genomform
allen Lebens (Papilloma-,
Adeno-, Herpes-, Poxviridae)
Gruppe II: ssDNA. Enthält DNA sowohl
positiver als auch negativer
Polarität (Parvoviridae)
Gruppe III: dsRNA (Reoviridae)
Gruppe IV: (+)ssRNA. Sie wirkt direkt als
mRNA (Picorna-, Toga-, Flavi-,
Calici-, Coronaviridae)
Gruppe V: (-)ssRNA. Sie wirkt als Matrize
zur mRNA-Synthese (Bunya-,
Arena-, Rhabdo-, Paramyxo-,
Orthomyxo-, Filoviridae)
Gruppe VI: (+)ssRNA, die in DNA
zurückgeschrieben und ins
Zellgenom eingebaut wird
(Retroviridae)
Hantaviren: Replikationszyklus
ER
Golgi
endosome
1) attachment
3) uncoating
nucleus
cRNA (+)
10) egress
9) assortment and envelopment
2) receptor-mediated endocytosis
+ cap+ cap+ cap
4) transcription
6) synthesis of Gn and Gc
5) synthesis ofN and RdRp
vRNA(-)
vRNA (-)
7) replication of vRNA
8) replication of cRNA
1. EINLEITUNG Krankheitsbilder
Hantavirales
Pulmonales
Syndrom
Hämorrhagisches
Fieber mit Renalem
Syndrom
Eigenschaft HFRS HPS
Primäres Zielorgan Niere Lunge
Akute Phase Fieber Fieber
Späte Phase Schock, Hämorrhagien Schock, Lungenödem
Krankheitsverlauf Hypotensive, oligurische, diuretische und
Rekonvaleszenzphase
Diuretische Phase, Rekonvaleszenzphase
Klinische und Laborparameter
Thrombocytopenie, Leukocytose, Proteinurie,
Hämaturie
Thrombocytopenie, Leukocytose, Kurzatmigkeit,
Lungeninfiltrationen
Letalität 0,1-15% bis zu 40%
aus „Infectious Diseases, Vol. Two“ (1999).CDC, Atlanta
• kein zugelassener Impfstoff und keine kausale Therapie
3. Hantavirus-Übertragung und -Wirtsassoziation
1. EINLEITUNG Hantavirusübertragung
Persistent infizierte Nagetiere
(Spitzmäuse, Maulwürfe, Fledermäuse)
Horizontale Übertragung
Mensch
Dead-end-hostHämorrhagisches Fieber mit renalem
Syndrom/ Nephropathia epidemica
Abbildung von M. Selle, Berlin.
Nagetierwirt-Virus-
Koevolution(?)
Weltweite Verbreitung Nagetier-assoziierter Hantaviren
Sin Nombre-Virus Hirschmaus
Andes-Virus Reisratte
Puumalavirus Rötelmaus
Dobravavirus Brand- und Gelbhalsmaus
Hantaanvirus Brandmaus
Seoulvirus Haus- und Wanderratte
SEOV kommt
weltweit vor (?)
Nagetiere als Reservoir Nagetiere als Indikator
Persistierende Infektion Spilloverinfektion
Ratten und Mäuse: Reservoir oder Indikator?
Lebenslanger Nachweis von
- Erreger-spezifischen Antikörpern
Lebenslanger Nachweis von
- Erreger-spezifischen Antikörpern
Lebenslanger Nachweis von
- vermehrungsfähigem Erreger
- genetischer Information des Erregers
Kurzzeitiger Nachweis von
- vermehrungsfähigem Erreger
- genetischer Information des Erregers
Virus species Reservoir host Natural spillover infections (nucleic acid detection)
species Species Reference
Dobrava-Belgrade
virus
Apodemus agrarius
Apodemus flavicollis
Apodemus flavicollis
Apodemus sylvaticus, Mus musculus
Sorex araneus, Microtus arvalis, Myodes glareolus,
Meriones tamariscinus
(Schlegel et al. 2009)
(WEIDMANN et al. 2005; ZHURAVLEV et al. 2008; GARANINA et al.
2009)
(ZHURAVLEV et al. 2008; GARANINA et al. 2009)
Puumala virus Myodes glareolus Apodemus flavicollis, Microtus agrestis Schlegel et al. unpublished data
Tula virus Microtus arvalis Microtus levis
Microtus agrestis
Microtus subterranus
Microtus gregalis
Lagurus lagurus,
Arvicola amphibius
Myodes glareolus
(PLYUSNIN et al. 1994)
(SCHARNINGHAUSEN et al. 2002; SCHMIDT-CHANASIT et al. 2010)
(SONG et al. 2002)
GenBank Acc. No. AF442620-1
GenBank Acc. No. AF 442618-9
(Schlegel et al., 2012b)
Schlegel et al. unpublished data
Isla Vista virus Microtus californicus Peromyscus maniculatus, Peromyscus californicus (SONG et al. 1995)
Seewis virus Sorex araneus Sorex daphaenodon, Sorex tundrensis
Sorex minutus
Neomys anomalus
(YASHINA et al. 2010)
(Schlegel et al., 2012c)
GenBank Acc. No. EU418604
Entnommen aus Schlegel, Dissertation 2013
Spilloverinfektionen in Nichtreservoirnagern?
Definition „Hantaviruswirt“? (Hjelle und Yates, 2001)...Wirtswechsel oder Spilloverinfektion?
Hantavirus-Wirt-Koevolution
aus Plyusnin and Morzunov (2001). CTMI 256, 47-75.
„Echte Mäuse“
„Wühlmäuse“
„Neuweltmäuse“
B. Klempa
Dogma: Koevolution von Nagetieren und Hantaviren (?)
Hantavirus-Wirt-Assoziation
ANDV ARAVLANVRIOMV
ChocloSNV
NYV
ELMCV
RIOSV
BCCV
BAYV
MULV
RKPV
PHV
ISLAV
TULV
PUUVHOKV
MUJVYUJVTOPVKHAV
SWSV
KKMV
QDLV
ASAV
CBNV
OXBV
SEOV
GOUV
THAIV
HTNV
ASV
DBSV
SANGV
DOBV
SAAVNVAV
TPMV
MJNV
0.5
Murinae
Arvicolinae
Sigmodontinae
Neotominae
Soricinae
Crocidurinae
Talpidae
4. Hantaviren in Deutschland
Humane Hantavirusinfektionen in Deutschland
Durchschnittliche Seroprävalenz: 1-2 %, aber…
Zöller et al., 1995; Koch, Meisel, Niedrig, Pauli, Krüger, Ulrich et al., unveröff. Daten.
Risikogruppen
• Waldarbeiter, Bauern, Soldaten, Bisamjäger
Endemieregionen:
• Baden-Württemberg, Bayern, Niedersachsen, Nordrhein-Westfalen
Antoniadis et al., 1985; Pilaski et al., 1991; Zöller et al., 1995; Clement et al., 1996;
Kimmig et al., 2001; Martens et al., 2002; Rieger et al., 2005; Mertens et al., 2009
Humanpathogene Hantavirusspezies in Deutschland:
Puumalavirus (PUUV), Dobrava-Belgrad-Virus (DOBV), Tulavirus
(TULV), Seoulvirus?, (Seewisvirus, Asikkalavirus, Novavirus,…)
Pilaski et al., 1991, 1994; Zöller et al., 1995; Meisel et al., 1996; Klempa et al., 2003;
Schlegel et al., 2012; Radosa et al., 2013; unveröff. Daten
Gefühltes Wissen: Endemiegebiet?
Gefühltes Wissen: Risikogruppen?
Informationsdienste: SurvStat
http://www3.rki.de/SurvStat
Gemeldete Hantavirusfälle, Deutschland 2001-2009Zahl der gemeldeten Hantavirusfälle in Deutschland seit Einführung des Infektionsschutzgesetzes am 1. Januar 2001
Bundesland 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009
Baden-Württemberg 59 164 65 120 110 22 1.090 74 83
Bayern 29 17 18 61 40 12 296 41 21
Berlin 0 1 0 1 2 0 1 3 0
Brandenburg 0 0 1 0 3 1 4 3 0
Bremen 1 0 0 1 0 0 0 0 0
Hamburg 1 0 0 0 1 0 3 1 2
Hessen 21 8 13 5 34 4 27 12 4
Mecklenburg-Vorpommern 4 8 4 4 4 1 11 11 12
Niedersachsen 11 5 3 11 75 6 93 18 16
Nordrhein-Westfalen 51 19 30 29 143 18 124 61 32
Rheinland-Pfalz 2 2 3 3 10 2 11 4 1
Saarland 1 0 0 0 0 0 2 0 0
Sachsen 0 1 0 2 2 1 5 1 0
Sachsen-Anhalt 2 1 3 2 2 0 3 1 1
Schleswig-Holstein 0 1 1 2 7 5 10 6 9
Thüringen 3 1 3 1 14 0 8 7 0
Gesamt 185 228 144 242 447 72 1.688 243 181
Quelle: Robert Koch-Institut: SurvStat, http://www.3.rki.de/SurvStat, Datenstand: 14. 10. 2009.
Quelle: Robert Koch-Institut: SurvStat, http://www.3.rki.de/SurvStat, Datenstand: 05.05. 2010.
BW
B
NW
NI
Gefühltes Wissen: Endemiegebiet?
Mar1093 94 Gra
Mar1049 95 Gra
Mar1272 94 Gra
Mar936 94 Gra
Mar1335 94 Ben
Mag377 94 Ben
Mar1384 95 Nac
Mag46 02 Ebe
Mar137 04 Ebe
Mag520 05 Ebe
Mag57 02 Ebe
Mag41 02 Ebe
Mag30 02 Ebe
Mag133 02 Mrz
Mag215 04 Mrz
Mag137 02 Mrz
Mag235 03 Mrz
Mag551 05 Mrz
Mag1383 95 Nac
Mar139 05 Sen
Mar222 05 Sen
Mag175 05 Sen
Mar174 05 Sen
Mar205 05 Sen
Mar121 05 Sen
Mar204 05 Sen
Z30941 Tula 76Ma/87
Z30944 Tula 249Mr/87
Z30943 Tula 175Ma/87
Z30942 Tula 53Ma/87
Z30945 Tula 23Ma/87
AF442620 Omsk MG22
AF442621 Omsk MG23
AF442618 Omsk LL2
AF442619 Omsk LL58
AF017659 Cacak
AF164093 Grafenwoehr
AF164094 Velika Gorica
M34011 Prospect Hill Mpe
Z49098 Prospect Hill PH-1
U31535 Isla Vista PC-SB-77
U31530 Isla Vista PC-SB-46
U31534 Isla Vista Mca MC-SB-1
U19302 Isla Vista MC-SB-47
AF367071 PUUV CRF366 Omsk
AJ314600 PUUV Balkan-1
EU072484 Yakeshi-Mm-182
EU072482 Yakeshi-Mm-31
EU072483 Yakeshi-Mm-59
KHU35255 Khabarovsk Mfo
AM930974 VLA/Nesterikha/Mf500/2005
AM930973 VLA/Barguzin/Mo483/2005
AB011630 Vladivostok
EU072481 Fusong-Mf-731
EU072480 Fusong-Mf-682
0.05
Mar1093 94 Gra
Mar1049 95 Gra
Mar1272 94 Gra
Mar936 94 Gra
Mar1335 94 Ben
Mag377 94 Ben
Mar1384 95 Nac
Mag46 02 Ebe
Mar137 04 Ebe
Mag520 05 Ebe
Mag57 02 Ebe
Mag41 02 Ebe
Mag30 02 Ebe
Mag133 02 Mrz
Mag215 04 Mrz
Mag137 02 Mrz
Mag235 03 Mrz
Mag551 05 Mrz
Mag1383 95 Nac
Mar139 05 Sen
Mar222 05 Sen
Mag175 05 Sen
Mar174 05 Sen
Mar205 05 Sen
Mar121 05 Sen
Mar204 05 Sen
Z30941 Tula 76Ma/87
Z30944 Tula 249Mr/87
Z30943 Tula 175Ma/87
Z30942 Tula 53Ma/87
Z30945 Tula 23Ma/87
AF442620 Omsk MG22
AF442621 Omsk MG23
AF442618 Omsk LL2
AF442619 Omsk LL58
AF017659 Cacak
AF164093 Grafenwoehr
AF164094 Velika Gorica
M34011 Prospect Hill Mpe
Z49098 Prospect Hill PH-1
U31535 Isla Vista PC-SB-77
U31530 Isla Vista PC-SB-46
U31534 Isla Vista Mca MC-SB-1
U19302 Isla Vista MC-SB-47
AF367071 PUUV CRF366 Omsk
AJ314600 PUUV Balkan-1
EU072484 Yakeshi-Mm-182
EU072482 Yakeshi-Mm-31
EU072483 Yakeshi-Mm-59
KHU35255 Khabarovsk Mfo
AM930974 VLA/Nesterikha/Mf500/2005
AM930973 VLA/Barguzin/Mo483/2005
AB011630 Vladivostok
EU072481 Fusong-Mf-731
EU072480 Fusong-Mf-682
0.05
Tula
virus
94 / 56
83 / 51
96 / 52
100 / 75
100 / 87
100 / 83
100 / 88
100 / 90
100 / 81
96 / -
51 / -
98 / 51
100 / 86
99 / 62
100 / 95
91 / -
92 / -
91 / -
92 / 71
68 / -
98 / 56
78 / 84
97 / 84
- / -
100 / 71
72 / -
53 / -
96 / -
- / -
98 / 83
96 / 59
93 / 50
Slovakia III + Czech Republic
Slovakia II
Slovakia I
Austria I
Germany III
Germany I
Poland
Austria II
Germany II
Russia II
Russia I
Russia III
Serbia
Croatia
Germany IV
- / -
- / -
74 / -
99 / 84
99 / 90
94 / 52
57 / 78
71 / -
61 / -
- / -
Microtus arvalis
Microtus agrestis
Microtus subterraneus
Microtus rossiaemeridionalis
Host species:
Lagurus lagurus
Microtus gregalis
IA
IB
Schmidt-Chanasit, Essbauer, Splettstößer, Pfeffer, Heckel, Ulrich et al. (2010), Klempa et al. (2003)
Geografische Clusterung von
Tulavirus-Sequenzen,
unabhängig vom Nagetierwirt
(M. arvalis, M. agrestis)
S-Segment
Incidence
M. agrestis: Reservoir- oder Spillover-Infektion?
Incidence
Schlegel, Klempa, Zoller, Bemmann, Freise, Meier, Krüger, Ulrich, 2009 und unveröff. Daten.
DOBV-Infektionen in der Brandmaus (A. agrarius)
8/22 (36,3%)
4/17 (23,5%)4/32 (13%)
5/224 (2,2%)
4/33 (12%)
Brandmaus
(A. agrarius)
Gelbhalsmaus
(A. flavicollis)
Spillover-Infektion in Apodemus flavicollis?
Essbauer, Schmidt-Chanasit, Schlegel, Oehme, Hartelt, Pluta, Ulrich et al., unveröff. Daten;
Heiske et al., 1999; Essbauer et al., 2006, 2007; Schilling et al., 2007; Hofmann et al., 2008.
Heterogene Verbreitung von PUUV in der Rötelmaus
Incidence
Bayern (2004, 2007)
Niederbayern (2004):
10/29 RT-PCR-positiv (34,5%)
Unterfranken (2007):
10/38 RT-PCR-positiv (26,3%)
Baden-Württemberg (2007)
Böblingen: 23/30 RT-PCR-positiv (76,7%)
Schwäbisch-Hall: 4/18 seroreaktiv (22,2%)
Heidenheim: 8/20 seroreaktiv (40%)
Ravensburg: 8/52 seroreaktiv (15,4%)
Reutlingen: 6/32 RT-PCR-positiv (50%)
Gibt es PUUV-freie Gebiete in Deutschland?
5. Hantavirus emergence
Emerging und re-emerging Viren
Ein neues Krankheitsbild in den USA 1993
7. und 14. Mai 1993
2 Todesfälle infolge akuten
Atemnotsyndroms (ARDS)
26. Mai 1993
19 mögliche ARDS-Fälle
3. Juni 1993
erste Hinweise auf neues
Hantavirus („emerging virus“)
(Harper & Meyer, 1999)
Will ich in die Forschung?
Mitteleuropäer blieben von diesen Killerviren bislang verschont - was
mit den hier lebenden Nagerarten zu tun hat. Jeder Hantavirus-Typ ist an
bestimmte Mäusearten angepasst. Die "Neuweltmäuse", die in den USA die
Lungenkiller verbreiten, kommen bei uns nicht vor. "Im Moment haben wir noch
nicht das Gefühl, dass das Virus aggressiver geworden ist, wir zählen einfach
nur mehr Fälle", erklärt Prof. X, Virologe am XXX.
Das muss nicht so bleiben. "Dass sich hoch pathogene Hantatypen eines
Tages auch an unsere Mäusearten adaptieren, kann man nicht ausschließen",
warnt Rainer Ulrich, Biologe am Friedrich-Loeffler-Institut auf der Insel
Riems. Auch wenn fremdländische Nager illegal eingeführt würden, könne es
passieren, dass sie die gefährlicheren Viren mitbringen: "Es gibt genügend
Beispiele, dass sich solche Wirtsorganismen ausbreiten“.(entnommen aus Spiegel Online, 29. 08. 2008)
Gefährliches Hantavirus: Die Seuche kommt mit dem WindVon Günther Stockinger
Fieber, Gliederschmerzen, Übelkeit - was aussieht wie eine gewöhnliche Grippe,
entpuppt sich seit 2007 immer öfter als das gefährliche Hantavirus. Übertragen wird
es durch Mäuse-Kot. Experten sind besorgt: Was passiert, wenn noch weitaus
gefährlichere Hanta-Stämme in Deutschland heimisch werden?
1. EINLEITUNGHantavirusübertragung: Einfluss von Umweltfaktoren
Stabilität des
Erregers in der
Umwelt
Einatmen der
Erreger
Überlebensrate der Nagetiere
Baumsamen
(Nahrung für
Nagetiere)
Der Klimawandel ist an allem schuld!
Gemeldete Hantavirusfälle, 2001-2018
Starke Schwankungen der Zahl der jährlich gemeldeten Fälle
Quelle: Robert Koch-Institut: SurvStat, http://www.3.rki.de/SurvStat, Datenstand: 29.04. 2015
Quelle: Robert Koch-Institut: SurvStat@RKI 2.0, https://survstat.rki.de, Datenstand: 26.04.2018.
Bundesland 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018
Baden-Württemberg 58 164 65 120 110 22 1089 74 83 997 128 1694 44 224 474 67 804 7
Bayern 29 17 18 61 40 12 296 41 21 437 46 438 53 65 134 28 375 7
Berlin 0 1 0 1 2 1 1 3 0 3 0 0 1 0 1 1 4 1
Brandenburg 0 0 1 0 3 0 4 3 0 2 6 7 3 4 5 0 8 1
Bremen 1 0 0 1 0 0 0 0 0 1 0 2 0 0 0 0 0 0
Hamburg 1 0 0 0 1 0 3 1 2 0 1 6 2 0 2 0 5 1
Hessen 21 8 13 5 34 4 27 12 4 174 13 122 5 8 54 7 103 1
Mecklenburg-Vorpommern 4 8 4 4 4 1 11 11 12 11 5 15 7 15 10 12 9 10
Niedersachsen 10 5 3 11 75 6 93 18 16 123 23 143 14 67 35 54 120 5
Nordrhein-Westfalen 51 19 30 29 143 18 124 61 32 156 62 199 22 161 62 96 200 6
Rheinland-Pfalz 2 2 3 3 10 2 11 4 1 28 7 82 1 6 11 7 49 1
Saarland 1 0 0 0 0 0 2 0 0 1 0 9 0 0 0 1 0 0
Sachsen 0 1 0 2 2 1 5 1 0 3 3 11 2 9 4 3 5 1
Sachsen-Anhalt 1 1 3 2 2 0 3 1 1 6 1 8 0 5 7 3 2 0
Schleswig-Holstein 0 1 1 2 7 5 10 6 9 11 6 14 1 8 6 2 14 6
Thüringen 3 1 3 1 14 0 8 7 0 63 4 73 6 2 24 1 30 9
unbekannt 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0
total 182 228 144 242 447 72 1687 243 181 2016 305 2825 161 574 829 282 1728 56
Eine Mäuseplage ist der Grund dafür, dass in Deutschland die Infektionen mit
Hantaviren in die Höhe geschnellt sind. Bis Ende Juli gab es bereit 1148 gemeldete
Erkrankungen - im Vergleich zu nur 25 Fällen im ersten Halbjahr 2009, heißt es im
jüngsten Bulletin des XXX. Die Viren sind nicht harmlos. Sie können beim
Menschen hohes Fieber, Kopf-, Bauch- und Rückenschmerzen auslösen. Auch
akutes Nierenversagen ist möglich. Todesfälle durch Hantaviren sind dem XXX
bisher aber nicht bekannt.
Virusträger sind in Deutschland vor allem Rötelmäuse in Wald, Flur und so
manchem Hauskeller oder Dachboden. Dass die Ansteckungszahlen so rapide
steigen, habe wahrscheinlich mit der prächtigen Vermehrung der Mäuse in
diesem Jahr zu tun, sagte eine Sprecherin des XXX am Dienstag. Es gab reichlich
Bucheckern zum Fressen, eine feste Schneedecke im Winter hat viele Tiere
vor Frost und Feinden geschützt. Auch 2007 war ein gutes Rötelmaus-Jahr.
Damals stiegen die Infektionszahlen beim Menschen auf rund 1700 gemeldete Fälle
an. (entnommen von stern.de, 27. Juli 2010)
Grund für Hantavirusausbrüche: Gefühltes Wissen?
Hausmausplage, Australien, 1920
Nagetier-MASSENvermehrung
Assoziation von Buchenmast und Häufigkeit humaner
Hantavirusfälle in Baden-Württemberg?
Abb. von J. Jacob, JKI, Münster.
5. Hantavirus-Epidemiologieforschung
Nagetiermonitoringstudie in Deutschland 2010-2014
- Klimagradient
- Vorhandensein von Hantaviren in Nagetieren und Meldung
humaner Fälle
Niederschlagsprofil Temperaturprofil Gemeldete Fälle
PUUV
PUUV
TULV/DOBV
TULV
Reil, Schmidt, Rosenfeld, Imholt, Ulrich, Jacob, unveröffentlichte Daten
n.s., not sampled
Mecklenburg Western
Pomerania Thuringia Baden-Wuerttemberg North Rhine-Westphalia
2010 2011 2012 2013 2014 2010 2011 2012 2013 2014 2010 2011 2012 2013 2014 2010 2011 2012 2013 2014
spring 73 12 55 19 9 67 20 32 0 5 174 2 98 7 n.s. 138 7 50 1 n.s.
summer 128 48 117 24 10 222 86 154 0 93 161 121 114 37 55 107 35 65 5 n.s.
autumn 91 111 100 49 52 271 85 184 54 82 87 96 89 29 28 157 50 n.s. 7 n.s.
total 292 171 272 92 71 560 191 370 54 180 422 219 301 73 83 402 92 115 13 0
898 1355 1098 622 3973
Fischer, Reil, Schmidt, Rosenfeld, Imholt, Ulrich, Jacob et al., unpublished data
Nagetiermonitoringstudie in Deutschland, 2010-2014
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
spring summer autumn spring summer autumn spring summer autumn spring summer autumn spring summer autumn
2010 2011 2012 2013 2014
Mean a
bundance (
indiv
iduals
/hecta
re)
Baden-WuerttembergMyodes FOREST Microtus FIELD Apodemus FOREST
Reil, Schmidt, Rosenfeld, Imholt, Ulrich, Jacob, unveröff. Daten
Nagetier-Populationsdynamik 2010-2014 in BW
Multiple Infektionen in Kleinsäugern ?
BAKTERIEN:
Leptospira spp.* (Mayer-Scholl et al., 2011, 2014;
Heuser et al., 2017; Fischer et al., in 2018a)
Rickettsia spp.* (Schex et al., 2010; Heuser et al., 2017;
Fischer et al., 2018b)
Borrelia spp. (Schmidt et al., 2014)
Bartonella spp. (Schmidt et al., 2014)
ESBL-Enterobacteriaceae* (Günther et al., 2010, 2012)
Staphylococcus spp.* (Semmler et al., 2016; Mrochen
et al., 2017)
*einschl. Tieren aus Monitoringstudie in NaÜPa-Net
VIREN:
Verschiedene Hantaviren in Nagetieren*,
Spitzmäusen* und Fledermäusen (siehe z.B.
Saxenhofer et al., 2019; Drewes et al., 2017a,b;
Strakova et al., 2017; Schmidt et al., 2016; Sheikh
Ali et al., 2015; Radosa et al., 2013; Schlegel et al.,
2012)
LCMV (Schmidt et al., 2014)
TBEV (Achazi et al., 2011)
Orthopoxvirus* (Kinnunen et al., 2011; Hoffmann
et al., 2015a; Prkno et al., 2017)
Hepatitis E virus (Johne et al., 2010, 2012; Ryll
et al., 2017)
Hepaciviren* (Drexler et al., 2013)
Hepatoviren (Drexler et al., 2015)
Herpesviren (Ehlers et al.,2007, 2008)
Papillomaviren (Schulz et al., 2012)
Paramyxoviren* (Drexler et al., 2012)
Noro-, Rota-, Astro-, Mastadeno-, Boca-,
Dependo- und Circoviren und andere (Sachsenröder et al., 2014)
Bornavirus (Hoffmann et al., 2015b, Schlottau et
al., 2017a,b)
Polyomaviren (Ehlers et al., 2015; Nainys et al.,
2015; Heuser et al., 2017)
Adenovirus (Abendroth et al., 2017)
ENDOPARASITEN:
Giardia spp.* (Helmy et al., 2018)
Darmparasiten (Riebold et al., eingereicht)
Ro Bo
Pub
Fragestellungen
- Welche Nagetier-/Kleinsäuger-Arten dienen den Zoonoseerregern (in
Deutschland) als Reservoirwirte?
- Wie ist die geografische Verbreitung und Häufigkeit von Infektionen
mit diesen Erregern in den Reservoirwirten?
- Gibt es Zusammenhänge zwischen der Dynamik von Kleinsäuger-
populationen, deren Pathogenprävalenz und der Häufigkeit humaner
Infektionen mit diesen Erregern?
- Welche Konsequenzen hat die Nagerbekämpfung auf die
Durchseuchung mit Zoonoseerregern?
- Was sind die Ursachen für Ausbrüche und lassen sich diese
vorhersagen? Welche Umweltfaktoren beeinflussen die Verbreitung
der Erreger innerhalb von Nagetier-Populationen und die Übertragung
auf den Menschen?
- Beeinflußt eine Intoxikations-vermittelte Immunsuppression in
Reservoirwirten die Epidemiologie der Infektion?
2. NETZWERK
Nagetierforschung- Populationsdynamik
- Populations-/Immungenetik
- Paläozoologie/Phylogeografie
- Ökologie (Klimaforschung)
- Verhaltensbiologie
- Toxikologie
- Nagetierbekämpfung
Molekularepidemiologische
Untersuchungen bei Nagern- bekannte Zoonoseerreger
- Ausbruchsuntersuchungen
- Monitoringstudien
- Suche nach neuen Erregern
Modelle für andere human-
und tierpathogene Erreger
ÖffentlichkeitsarbeitVeröffentlichungen, Konsultationen
Netzwerk „Nagetier-übertragene Pathogene:
Plattform für eine interdisziplinäre Zusammenarbeit
Ulrich et al., 2009.
Humanepidemiologie- Ermittlung von Risikofaktoren
- Molekularepidemiologische Studien
- Studien in Risikogruppen (Waldarbeiter)
Methodenentwicklung- Kleinsäugerzelllinien
- anti-Spitzmaus-IgG-Antikörper
- Molekulare Art- und Geschlechtsbest.
Zoonotic pathogens in small mammals from Afghanistan
Necropsy: Separated working areas
Zoonotic pathogens in small mammals from Afghanistan
Necropsy - Logistics
• preparation
• individually labelled
collection tubes
• extraction tubes (2 ml)
• storage tubes (1.5 ml)
• separation from the other
work area
Zoonotic pathogens in small mammals from Afghanistan
Necropsy – Ainmal identification
• animals stored at –20°C
• package: labelled
gloves (bioboxes)
• gross check
(ticks, sample quality)
• individual labels
Hofmann et al., 2008.
M50
M13M42
Berlin
München
Frankfurt
Hamburg
H99
H101
H232H85
H127
H231H233
H72
H81
H145
H290
H208
H68
H303
M4
M104
M837
Nieder-
lande
Belgien
Frankreich
Schweiz
Österreich
Tschechien
Polen
SJ
BF
SF
ML
Hantavirus-Sequenzen aus Rötelmäusen und Patienten
vom Ausbruch im Jahr 2007
Molekulare Epidemiologie
Baden-Württemberg
Niederbayern
Thüringen
LK Göttingen
Hessen
Unterfranken
Stadt Köln
LK Osnabrück
LK Coesfeld
Ausbrüche in Thüringen und Hessen
in 2010: neue PUUV-Linien?
Rosenfeld, Schlegel, Essbauer, Sheikh
Ali, Wanka, Kretzschmar, Wollny, Freise,
Wegener, Ulrich et al., unveröff. Daten.
Weissach26N
Weissach20N
Weissach30N
Weissach31N
Hemmingen13
101037Weissach
10978Weissach
101081Weissach
101054Weissach
101083Weissach
SJH231Remseck07N
SJM4Albstadt07N
SJH85Albstadt07N
SJH81Mossingen07N
SJH232Sigmaringen07N
SJH145Pfullingen07N
SJH99Steinheim07N
SJH101Westerstetten07N
SJH233Stuttgart07N
Renningen54
Leonberg46N
Leonberg42N
HeidelberghuNP
103508
103485
103486
103518
103534
103555
103551
103552
103482
103527
103542
103553
103520
103550
103521
103532
BavariaClgM3704N
BavariaClgM204N
BavariaCG3404N
BavariaCG4104N
BavariaCG3904N
BavariaH20104N
BavariaCB2004N
BavariaCG904N
BavariaH15104N
BavariaClgM2604N
BFH72Waldkirchen07N
BavariaH13904N
BavariaCG3304N
BavariaCG204N
H127Karlsruhe07N
Sen05108N
Sen05120N
Sen05173N
Sen05107N
Sen05232N
Sen05176N
11557HessenGilserberg
11522HessenSchluechtern
11427HessenDarmstadt
11563HessenSalmuenster
11442HessenSchluechtern
11424HessenBurghaun
11428HessenDarmstadt
SFH290Schluchtern07N
Rechtenbach85
Laufach104
Laufach133
Opina916N
D20804N
Belgium Kobl305N
Cologne 103078Varruschlacht
101301Bramsche
101302Bramsche
092232Bramsche
101295AltSchledehauserWeg
101381Uebersweg
101362Perkweg
07727Astrup
H68Essen07N
MLH303Vreden07N
BerkelN
102034Billerbeck A
MLM837Billerbeck07N
102092Billerbeck C
MLH208Billerbeck07N
102243Billerbeck B
102040Billerbeck A
102038Billerbeck A
Austria, Balkan, Hungary PuuEidsvollCg113887
Sweden I FynN
Fyn131n
Fyn131n2
Sweden II
HOKMuhorshibirMr7672005
Russia
Sweden III
Tobetsu60Cr93N
Kamiiso8Cr95N
isolateFusongCr247Fusong
isolateFusongCr275Fusong
Mvirus961N
Mvirus0018N
Mvirus9928N
Mvirus9927N
PHV
TULV
ISLAVPCSB77
ISLAVMCSB1
98
72
51
44
48
80
48
100
66
22
100
100
100
91
90
100
100
99
75
96
89
100
91
63
62
100
100
100
100
100
100
53
78
63
100
82
87
98
82
83
47
50
41
49
72
43
99
99
90
99
63
13
6
8
39
97
98
71
46
49
28
20
38
99
97
96
58
87
84
78
100
75
50
40
29
17
56
8
9
9
26
47
53
28
43
26
63
52
100
61
56
0,05
Heiske et al., 1999/ Essbauer et al., 2006, 2007/ Schilling et al., 2007/ Hofmann et al., 2008/ Ettinger et al., 2012/ Faber et al., 2013/ Castel et al., 2015/Drewes et al., 2017
Heterogeneous distribution of Puumala virus
PUUV positive bank voles
genetic PUUV lineages:
CE Central European
ALAD Alpe-Adrian
LAT Latvian
FIN Finnish
RUS Russian
DAN Danish
N-SCA North-Scandinavian
S-SCA South-Scandinavian
htt
ps:
//su
rvst
at.
rki.
de/ d
ata
sta
tus:
16.0
1.1
6
human PUUV
cases
2001-2015
0 (113)
>0 – 9 (205)
>9 – 19 (23)
>19 – 28 (19)
> 28 (54)
Distribution of Central European PUUV in Germany
PUUV negative trapping sites
PUUV positive trapping sites
human PUUV
cases
2001-2015
0 (113)
>0 – 9 (205)
>9 – 19 (23)
>19 – 28 (19)
> 28 (54)
htt
ps:
//su
rvst
at.
rki.
de/ d
ata
sta
tus:
16.0
1.1
6
Lack of detection of PUUV in bank
voles from Northern/Eastern Germany?
• SH: 0/22
• HH 0/4
• MV: 0/599
• NI 19/92
• BB: 0/40
• SA: 2/92
• S: 0/56
• TH: 22/463
In total: 1210 PUUV neg. bank voles in
Northern/Eastern Germany
The study
IgG-ELISA 1758
S RT-PCR 440
real time S RT-PCR 364
cytochrome b PCR 383
PUUV infections & evolutionary bank vole lineages in Germany
Western lineage
Carpathian lineage
Eastern lineage
FJ881413
FJ881417
FJ881395
FJ881411
FJ881410
FJ881405
FJ881401
BB_05_123_95
BB_05_143_95
FJ881391
DQ472339
MV_07_897_89
BB_09_240_109
BB_09_241_109
DQ472258
SH_08_35_96
DQ472243
DQ472319
ST_07_9_110
BW_10_74_47
BB_05_185_117
SN_09_877_8
BB_09_1440_95
BB_05_015_104
BB_05_110_142
SN_09_1019_1
SN_09_1014_115
ST_08_863_114
SN_H598_143
FJ881421
DQ472285
SN_X05_238_145
SN_X05_234_138
ST_07_33_105
ST_07_22_141
NI_10_1240_85
NI_08_645_80
DQ472293
DQ472341
DQ472292
DQ472336
MV_07_906_97
DQ472294
SN_09_1973_146
BW_08_1153_123
FJ881462
FJ881466
FJ881490
FJ881429
DQ472231
DQ472247
DQ472246
BB_08_703_107
MV_07_901_89
MV_07_903_89
MV_07_899_89
MV_07_898_89
MV_08_169_130
MV_08_600_101
MV_07_1109_139
MV_07_935_84
MV_07_888_111
MV_07_933_84
MV_07_207_87
MV_07_1110_139
MV_06_202_92
MV_06_212_90
MV_07_275_99
MV_07_870_139
MV_08_128_100
MV_08_160_88
BB_05_174_95
MV_08_170_88
MV_06_203_86
MV_07_863_83
BB_04_69_94
MV_12_1_161
MV_12_2_161
MV_12_4_161
MV_12_5_161
BB_05_155_95
BB_05_125_95
DQ845185 Myodes centralis79
77
88
69
52
27
34
60
21
46
60
47
20
31
41
13
20
58
42
64
31
61
63
46
61
55
0.005
Balkan lineage
Map:
Nic
ole
Neum
ann F
riedri
ch-L
oeff
ler-
Inst
itut
(FLI)
, data
ori
gin
: Bundesa
mt
für
Natu
rschutz
(BfN
)
Cytochrome b
phylogenetic tree
Bissendorf
Bramsche Walbeck
Billerbeck
Köln
Göttingen
Sennickerode
Koblenz
Gilserberg
Burghaun
Diedorf
Breunings Laufach Hammelburg
Darmstadt Karlstadt
Hemmingen
Leonberg
Michelbach
Schnelldorf
Steinheim
Reutlingen
Albstadt
Zußdorf
Freyung-Grafenau
Regen
Neuschönau
PUUV positive trapping sites
Carpathian
Eastern
Western
Evolutionary lineages
Wolfenbüttel
Lonsee
Wald-Michelbach
Drewes et al., 2017
Puumalavirus-Evolution: Pilotstudie in Niedersachsen
Locality Year Voles Virus strains S/M/L S,M,L Prevalence (%)
Schledehausen
2005 15 2 1/2/2 1 13.3
2006 4 0 0 0 0*
2007 37 5 4/4/4 4 13.5
2008 7 4 3/3/3 3 57.1*
2009 20 5 4/3/4 3 25
2010 20 17 17/17/17 17 85
2011 29 4 4/4/3 3 13.7
2012 29 25 23/22/24 22 86.2
Astrup
2006 3 0 0 0 0*
2007 29 10 9/10/10 9 35.7
2008 12 6 5/5/6 5 50
2009 3 1 1/1/1 1 33.3*
2010 17 17 17/16/17 16 100
2011 5 2 2/2/2 2 40*
2012 15 13 12/12/11 10 86.66
Ellerbeck
2005 6 0 0 0 0*
2007 17 5 5/5/5 5 27.7
2008 1 1 1/1/1 1 100*
2009 2 0 0 0 0*
2010 6 5 5/5/5 5 83.3*
2011 0 - - - -
2012 2 2 2/2/2 2 100*
Bramsche
Varus
2007 22 0 0 0 0
2008 1 0 0 0 0*
2009 2 1 1/1/1 1 50*
2010 4 3 3/3/3 3 75*
2011 1 0 0 0 0*
2012 2 2 2/1/2 1 100*
Bramsche
Tower2007 8 1 1/1/1 1 12.5*
Total 319 131122/120/12
4115 41
Weber de Melo et al., 2015
Persistence of Puumala virus types in the Schledehausen vole population for each genome
segment and the three segments concatenated. The colors indicate different virus sequence
types, and the lines connect the same virus type in different years. Asterisks indicate virus
types with non-synonymous substitutions.
PUUV-Evolution: Persistenz, Emergence, Extinction?
Weber de Melo et al., 2015
Hantavirus-NSs-Protein
• NSs (11kDa) kodiert von +1 overlapping ORF (bei bestimmten Hantaviren)
• leaky scanning, alternatives Start-Kodon zum N-ORF
• inhibiert Interferon-Produktion
• Hantaviren mit ∆NSs / verkürztem NSs zeigen leicht verminderte Replikation
Florian Binder, Christine Luttermann
Funktionelle Analyse von Virus-Sequenzvariationen / NSs-
Funktion
• Funktionelle Aktivität
verschiedener NSs-
Proteinvarianten
• Luziferase-Assays
• Aktivität antiviraler
Proteine?
Welche Rolle spielt NSs?
Luciferase Assay
Florian Binder, Christine Luttermann
Luciferase Assay - Analyse von einzelnen viralen Proteinen
Simultane Transfektion von verschiedenen Plasmiden:
1. “Readout”: spezifischer (Interferon beta) Promoter upstream von Firefly-Luciferase-Gen (Messungder Induktion der Signalkaskade)
2. Standardisierung: CMV-Promoter-Renilla-Luciferase-Gen (Messung der Transfektionseffizienz)
3. Trigger: Expression eines Faktors der Signalkaskade(Aktivierung)
4. Block: Expression von viralem Protein (inkl. Varianten)
↓ 20h
Zellernte und Messung der Luciferase-Aktivität
Florian Binder, Christine Luttermann
7. Zusammenfassung und Ausblick
Zusammenfassung I: Hantaviren
Hantaviren:
Ordnung Bunyavirales, Familie Hantaviridae; früher Familie Bunyaviridae, Gattung
Orthohantavirus,
behüllte Viren mit einem segmentierten RNA-Genom negativer Polarität
persistent infizierte Nagetiere als Reservoir humanpathogener Hantaviren
Entdeckung von hochvirulenten Nagetier-assoziierten Hantaviren in Amerika und
weiterer Hantaviren unbekannter Humanpathogenität in Spitzmäusen, Maulwürfen und
Fledermäusen (emergence)
Zirkulation von mindestens fünf verschiedenen Hantaviren in Deutschland:
Nagetier-assoziierte Puumalavirus (PUUV), Tulavirus (TULV) und Dobrava-Belgrad-
Virus, und Spitzmaus-assoziierte Seewisvirus und Asikkalavirus.
weite geographische Verbreitung und genetische Diversität des TULV in Feld-, Erd-
und Schermäusen, heterogene Verbreitung des PUUV in Rötelmäusen (Süd- und
Westdeutschland) und des Apodemus agrarius-assoziierten Dobrava-Belgrad-Virus
(DOBV, Genotyp Kurkino) im östlichen Teil Deutschlands.
Spilloverinfektionen von DOBV-Kurkino und PUUV in A. flavicollis, Seewisvirus in
Zwergspitzmaus, TULV in Schermaus und Erdmaus (?).
Zusammenfassung II: Emergence
Mechanismen der emergence (?):
ökologische Veränderungen: Habitatzerstörung oder Rekultivierung
(Landnutzung), Klimaveränderungen, Änderung der Biodiversität,
Einschleppung/Einwanderung nichtheimischer Arten (Neozoa)
Genetische Variabilität und Veränderungen der Erreger: Mutation
(Antigendrift?), Reassortment (Antigenshift?), Rekombination,
Quasispeciesentstehung, Selektion und Wirtspopulations-bedingte
Veränderungen (Drift)
Änderungen menschlichen Verhaltens
Massenvermehrungen der Rötelmaus als eine Ursache der Häufung
humaner Infektionen?, Buchenmast ein ursächlicher Faktor für
Rötelmaus-Massenvermehrung?
Entwicklung eines Frühwarnsystems auf der Basis des
Nagetiermonitorings?
Feldstudien
(Nagetiermonitoring)
Molekular-epidemiologische Studien
(Patienten, Nagetiere)
Erarbeitung von Hypothesen
- Wirtsassoziation/-spezifität?
- Wirtswechsel
- Pathogenität Reservoir/Mensch
in vitro-Studien
(Reservoirzelllinien, humane
Zelllinien)
in vivo -Studien
(Reservoirtiermodelle, Primaten-
modell, humanisierte Maus)
Ausblick: Kombination von Feld- und Laborstudien
Microtus arvalis,
Niere
Myodes glareolus,
Lunge
Rötelmausmodell
für PUUV, OPV,
Hepacivirus
Eckerle et al., 2014a,b
8. Danksagung
Arbeitsgruppe Rainer Ulrich am FLI, INNT, Riems
Juni 2012 Januar 2015
April 2018April 2018
• 2004/2005: Kirsten Tackmann, Roswitha Matthis, Martina Steffen, Jonas Schmidt-Chanasit, Robert
Friedrich, Marc Mertens, Mathias Schlegel
• 2006: Christina Maresch, Jana Blumhardt, Marc Mertens, Rainer Ulrich, Rita Vorobjovienė, Robert
Klopfleisch
• 2007: Christina Maresch, Daniel Masur, Dörte Kaufmann, Herr Meyer, Jens-P. Teifke, Kati Sevke, Lena
Buschke, Marc Mertens, Mathias Schlegel, Rainer Ulrich, Ramona Spließ, Robert Klopfleisch, Thomas
Büchner, Ulrike Duve
• 2008: Jens Lewitzki, Daniel Windolph, Dörte Kaufmann, Jens-P. Teifke, Josephin Schröter, Kati Sevke,
Laura Zoch, Mathias Schlegel, Rainer Ulrich, Thomas Büchner
• 2009: Annalena Schäfer, Bärbel Hammerschmidt, Christian Kretzschmar, Denny Maaz, Dörte Kaufmann,
Eva Rume, Fabian Deutskens, Franziska Thomas, Henrike Gregersen, Christian Kiffner, Konrad Wanka,
Mathias Schlegel, Nicole Stieger, Paul Dremsek, Toni Pritschkat, Rainer Ulrich, Sabrina Schmidt
• 2010: Bärbel Hammerschmidt, Christian Korthase (Sektion am IVD), Christian Kretzschmar, Daniel
Windolph, Dörte Kaufmann, Franziska Thomas, Hanan Sheikh Ali, Henrike Gregerson, Julie Elkins, Katja
Plifke, Konrad Wanka, Marc Mertens, Mathias Schlegel, Paul Dremsek, Rainer Ulrich, Sabrina Schmidt,
Theres Wollny, Ulrike Rosenfeld, Ute Wessels
• 2011: Andre Schütte, Angele Breithaupt, Daniela Reil, Dörte Kaufmann, Franziska Thomas, Grit Möwert,
Hanan Sheikh Ali, Jens Lewitzki, Jens-P. Teifke, Kathrin Baumann, Kerstin Tauscher, Konrad Wanka,
Matthias Lenk (Sektion in der Zellbank), Mathias Schlegel, Nadja Lorenz, Nastasja Kratzmann, Nicole
Schmidt, Stephan Drewes, Theres Wollny, Ulrike Rosenfeld, Ute Wessels
• 2012: Angele Breithaupt, Annemarie Steiner, Dörte Kaufmann, Franziska Thomas, Hanan Sheikh Ali,
Josephine Schlosser, Kathrin Baumann, Kerstin Tauscher, Maxi Zumpe, Nastasja Kratzmann, Paul Drem-
sek, Rainer Ulrich, Sabrina Schmidt, Samuel Petri, Stephan Drewes, Tobias Winterfeld, Ulrike Rosenfeld
Teilnehmer an der Sektion von ca. 20.000 Kleinsäugern
gefördert durch Bundesministerium für Ernährung, Landwirtschaft und Verbraucherschutz, Umweltbundesamt
(UFOPlan), Robert Koch-Institut, Grimmingerstiftung, Bundesministerium für Verteidigung, Bundesministerium für
Bildung und Forschung über die Nationale Forschungsplattform für Zoonosen, Bundesministerium für Bildung und
Forschung (RoBoPub, ZooBoCo), Deutsches Zentrum für Infektionsforschung und Förderverein des Friedrich-
Loeffler-Institutes.
• Friedrich-Loeffler-Institut, Wusterhausen/Riems: C. Dettmer, K. Tackmann, R. Mattis, H. Kubitza, D. Klöß, P. Kranz, Ch. Staubach, M. Steffen, M. Mertens, K. Wanka, Ch. Kretzschmar, S. Schmidt, U. Rosenfeld, M. Schlegel, F. Thomas, G. Möwert, M. Mertens, T. Büchner, U. Duve, T. Ziehe, F.J. Conraths, M.H. Groschup, S. Drewes, F. Binder, K. Jeske, R. Ryll, E. Bendl
• Julius Kühn-Institut, Münster (J. Jacob, D. Reil, C. Imholt, H.-J. Pelz)
• Institut für Mikrobiologie, München (S. Essbauer)
• Bernhard-Nocht-Institut für Tropenmedizin, Hamburg (J. Schmidt-Chanasit, P. Emmerich)
• Arbeitskreis „Mäuse“ (M. Wenk, R. Wolf, M. Bemmann, L. Ohlmeyer, T. Heidecke, C. Triebenbacher, J. Thiel, F. Krüger, Otto/Tschoppe, A. Gehrke, R. Allgöwer, J. Lang, P.W. Löhr, H. Ansorge, D. Maaz, M. Stubbe, D. Heidecke, M. Schmitt, A. Balkema-Buschmann, S. Blome, A. Globig, H. Schirrmeier, M. Heising, K. Tackmann, C. Pötzsch, R.-U. Mühle, L. Minke, P. Borkenhagen, T. Schröder, S. Endepols, I. Stodian, O. Hueppop, M. Hornung, W. Fiedler, F. Rühe, Ch. Kiffner,……)
• Universität Bern, Institut für Ökologie und Evolution (G. Heckel)
• Institut für Virologie, Charité, Berlin (J. Hofmann, J. Ettinger, A. Rang, D.H. Krüger)
• GA Köln, LAVES, LGA Stuttgart (W. Wegener, J. Freise, B. Oltmann, R. Oehme, M. Runge et al.)
• Robert Koch-Institut, Berlin (M. Faber, K. Stark, M. Niedrig, J. Koch)
• Bundesinstitut für Risikobewertung, Berlin (R. Johne, Anne Mayer-Scholl, K. Nöckler, B. Appel)
• Universität Rostock (H. Zoller), Universität Greifswald (K. Sevke, D. Masur)
• Institut für Hygiene und Umwelt, Hamburg (A. Plenge-Bönig)
• FU Berlin, Institut für Mikrobiologie und Tierseuchen (S. Günther, L. Wieler)
• Universität Bonn, Institut für Virologie (J.F. Drexler, V. Corman, I. Eckerle, C. Drosten)
Kooperationspartner und Drittmittelprojektfinanzierung